E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-metastatic, unilateral, newly diagnosed, operable early breast cancer (EBC) of clinical stage II and III including inflammatory breast cancer. |
Nem metasztatikus, egyoldali, újonnan diagnosztizált, operábilis, II. vagy III. stádiumú emlőrák (EBC), beleértve a gyulladásos emlőrákot |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
HER2+ early breast cancer. HER2+ signals the cells to grow and multiply, and thus promote growth and spread of more cancer cells. |
HER2+ korai emlőrák. A HER2+ a sejtek növekedését és sokszorozódását indukálja, továbbá elősegíti a további rákos sejtek terjedését. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to show equivalence of the total pathological complete response rate (tpCR) in patients treated with HD201 plus chemotherapy to that in patients treated with Herceptin® plus chemotherapy. tpCR will be assessed at the time of surgery after neoadjuvant treatment completion after 24 weeks. |
A vizsgálat elsődleges célkitűzése a teljes patológiás válaszarány (tpCR) összehasonlítása a kemoterápiával kombinált HD201 készítménnyel és a kemoterápiával kombinált Herceptin® készítménnyel kezelt betegek körében. A tpCR-t a műtét idejekor értékelik a neoadjuváns kezelés befejezése után, 24 hét után. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare total breast pathological complete response rate (bpCR) between the two arms at the time of surgery. •To compare overall response rate (ORR) between the two treatment arms at the time of surgery. •To compare event-free survival (EFS) between the two treatment arms two years after end of treatment. •To compare overall survival (OS) between the two treatment arms two years after end of treatment. •To compare immunogenicity of HD201 and Herceptin®. •To compare safety and tolerability between the two treatment arms. •To compare the PK trough values of HD201 and Herceptin®.
|
• Az emlőrákra vonatkozó teljes patológiás válaszarány (bpCR) összehasonlítása a két karban résztvevő betegek körében a műtét idejében. • A teljes válaszarány (ORR) összehasonlítása a két kezelési karban résztvevő betegek körében a műtét idejében. • Az eseménymentes túlélés (EFS) összehasonlítása a két kezelési karban résztvevő betegek körében két évvel a kezelés vége után. • A teljes túlélés (OS) összehasonlítása a két kezelési karban résztvevő betegek körében két évvel a kezelés vége után. • A HD201 és a Herceptin® készítmény immungenicitásának összehasonlítása. • A biztonságosság és a tolerálhatóság összehasonlítása a két kezelési karban résztvevő betegek körében. • A PK mélyponti értékek összehasonlítása a HD201 és a Herceptin® esetében.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetics (and Ctrough): Sampling will be performed in all patients. At Cycle 5 (Week 12) and Cycle 8 (Week 21), samples will be taken before administration of treatment (Ctrough). |
Farmakokinetika (és Cmélyponti): A mintavételre minden beteg esetében sor kerül. Az 5. ciklusban (12. hét) és a 8. ciklusban (21. hét) mintavételre kerül sor a kezelés adagolása előtt (Cmélyponti).
|
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able and willing to give written informed consent . 2. Females ≥ 18 years of age. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) < 2. 4. Known hormone receptor (oestrogen receptor and progesterone receptor) status. 5. HER2 overexpressed as assessed by o Immunhistochemistry (IHC) or o Fluorescent in site hybridisation (FISH); FISH positive is defined as FISH amplification ratio ≥ 2.0 / number of HER2 gene copies per cell > 2 o Chromogenic in situ hybridisation (CISH positive) o Patients with IHC score 3+ or positive FISH/CISH test o Patients with IHC score 2+ must also have a positive FISH/CISH test. 6. LVEF ≥ 50% or within the normal level of the institution, as assessed by echocardiography or MUGA scan. 7. Life expectancy > 12 weeks. 8. Adequate bone marrow function as evidenced by the following: o Absolute neutrophils count ≥ 1,500/µL o Haemoglobin ≥ 9 g/dL o Platelet count ≥ 100,000/µL Up to 5% deviation is acceptable. 9. Adequate hepatic and renal function as evidenced by the following: o Creatinine clearance ≥ 60 mL/min o Total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) o AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN Up to 10% deviation is acceptable. 10. Ability to comply with the study protocol. 11. Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to first dose of study treatment and agree to use effective contraception (intrauterine device, diaphragm, diaphragm with spermicide or a reliable barrier method, e.g. condom, or condom with spermicide) throughout the study period and 7 months after discontinuation of study drug. 12. Non-metastatic, unilateral, newly diagnosed, operable early breast cancer (EBC) of clinical stage II and III including inflammatory breast cancer. o Histologically confirmed primary invasive carcinoma of the breast
|
1. Hajlandóak rá és módjukban áll írásos tájékoztatás utáni beleegyezésüket adni.
2. 18 évet betöltött vagy idősebb nők.
3. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz értéke < 2.
4. Ismert hormonreceptor (ösztrogén- és progeszteronreceptor) státusz.
5. A HER2 fokozott mértékű kifejeződése, amely o Immunhisztokémiai úton (IHC) vagy o Fluoreszcens in situ hibridizáció útján került megállapításra (FISH); pozitív FISH akkor kerül megállapításra, ha az amplifikációs arány ≥ 2,0 vagy ha a HER2 gének száma sejtenként > 2 o Kromogén in situ hibridizáció (CISH pozitív) o A betegek 3+ IHC pontszámmal rendelkeznek, vagy FISH/CISH-pozitívak o A 2+ IHC pontszámmal rendelkező betegek esetében szintén követelmény a FISH/CISH-pozitivitás.
6. LVEF ≥ 50% vagy a normál tartományon belüli érték az intézet előírása alapján, vagy echokardiográfia vagy MUGA-felvétel eredménye alapján.
7. Várható élettartam > 12 hét.
8. Megfelelő csontvelőfunkció, amely az alábbiak által kerül megerősítésre: o Abszolút neutrofilszám: ≥ 1 500/µl o Hemoglogin: ≥ 9 g/dl o Vérlemezkeszám: ≥ 100 000/µl Maximum 5%-os eltérés megengedett.
9. Megfelelő máj- és vesefunkció, amely az alábbiak által kerül megerősítésre: o Kreatinin-clearance: ≥ 60 ml/perc o Teljes bilirubin: ≤ a felső határérték (ULN) x 1,5 o AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN Maximum 10%-os eltérés megengedett.
10. A vizsgálati protokollnak történő megfelelésre való képesség.
11. A fogamzóképes korú nők esetében szükséges egy szérumból végzett negatív terhességi teszt a vizsgálati kezelés első dózisa előtti 7 napon belül, és a betegnek bele kell egyeznie egy hatékony fogamzásgátló módszer (intrauterin eszköz, pesszárium, spermiciddel ellátott pesszárium vagy megbízható barrier-eszköz, pl. óvszer vagy spermiciddel ellátott óvszer) alkalmazásához a vizsgálati időszakban és 7 hónapon keresztül a vizsgálati készítmény adagolásának megszakítását követően.
12. Nem metasztatikus, egyoldali, újonnan diagnosztizált, operábilis, II. vagy III. stádiumú emlőrák (EBC), beleértve a gyulladásos emlőrákot is. o Szövettani úton megerősített, elsődleges invazív karcinóma az emlőben
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Metastatic (stage IV) with exception of supraclavicular nodes. 2. Bilateral Breast Cancer 3. Multicentric breast cancer 4. History of any prior invasive breast carcinoma, except for subjects with a history of ductal carcinoma in situ (DCIS) treated with surgery. 5. History of malignant neoplasms within 5 years prior to randomisation, except for curatively treated carcinoma in situ of uterine cervix, basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin (malignant neoplasms occurring more than 5 years prior to randomisation are permitted if curatively treated with surgery only). 6. Previous history of radiation therapy, anti-neoplastic immunotherapy, chemotherapy or anti-neoplastic biotherapy (including prior HER2 directed therapy). 7. Major surgery within 2 weeks prior to randomisation 8. Serious cardiac illness that would preclude the use of trastuzumab such as: o history of documented congestive heart failure(CHF) (New York Heart Association, NYHA, class III or greater heart disease) o LVEF < 50% by echocardiography or MUGA scan o angina pectoris requiring anti-anginal medication o evidence of transmural infarction on electrocardiogram (ECG) o uncontrolled hypertension (systolic > 180 mmHg and/or diastolic > 100 mmHg) o clinically significant valvular heart disease o high-risk uncontrolled arrhythmias. 9. Serious pulmonary illness enough to cause dyspnoea at rest or requiring supplementary oxygen therapy. 10. Known history of active hepatitis B virus (HBV) and active hepatitis C virus (HCV) infection. 11. Known HIV infection by patient declaration. 12. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study. 13. Known hypersensitivity to the IMPs, non-IMPs or any of the ingredients or excipients of the IMPs or non-IMPs. 14. Known hypersensitivity to murine proteins. 15. Pre-existing peripheral sensory or motor neuropathy ≥ grade 2 (as defined by NCI-CTCAE v4.03). 16. Lactating or pregnant woman. A pregnancy test is required for all women of childbearing potential including women who had menopause onset within 2 years prior to randomisation. Women of childbearing potential must agree to use contraceptive methods during the study and for 7 months after the last dose of IMP. 17. Participation in any clinical study or having taken any investigational therapy during the 1-month period immediately preceding administration of the first dose. 18. Patients unwilling to follow the study requirements. |
1. Metasztatikus emlőrák (IV. stádium) a szupraklavikuláris csomók kivételével. 2. Bilaterális emlőrák. 3. Multicentrikus emlőrák.
4. Korábbi invazív emlőrák, kivéve azok a betegek, akik in situ duktális karcinómában szenvedtek (DCIS), amelyet műtéti úton kezeltek.
5. Korábbi rosszindulatú neoplazma a randomizálást megelőző 5 éven belül, kivéve azok a betegek, akik in situ méhnyakrákban, bazálsejtes karcinómában vagy laphámsejtes bőrrákban szenvedtek (a randomizálást megelőző 5 évnél korábban előfordult rosszindulatú neoplazma nem kizáró ok, amennyiben azt csak sebészeti úton kezelték).
6. Korábbi sugárterápiában való részvétel, neoplazma-elleni immunterápia, kemoterápia vagy neoplazma-elleni bioterápia (beleértve a korábbi HER2-ellen irányuló kezeléseket).
7. Jelentős műtét a randomizálást megelőző 2 hét során.
8. Súlyos szívbetegség, amely nem teszi lehetővé a trastuzumab alkalmazását: o Dokumentált pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association, NYHA, III. vagy magasabb osztályba sorolt szívbetegség) o LVEF < 50%, amely echokardiográfiai vagy MUGA-vizsgálattal került megállapításra o Szívgyógyszer alkalmazását igénylő angina pectoris o Transzmurális infarktusra utaló bizonyíték az elektrokardiogramon (EKG) o Kezeletlen magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 180 mmHg és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm) o Klinikailag jelentős szívbillentyű-betegség o Magas kockázatú aritmiák
9. Súlyos légzőrendszeri betegség, amely nyugalomban légzési zavarokat okoz vagy kiegészítő oxigénterápiát igényel.
10. Ismert aktív hepatitisz B vírus (HBV) és aktív hepatitisz C vírus (HCV) fertőzés.
11. Ismert HIV fertőzés a beteg nyilatkozata alapján.
12. Egyéb súlyos akut vagy krónikus betegség vagy pszichiátriai kórkép, vagy laboratóriumi rendellenesség, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati készítmény adagolásával járó kockázatot, vagy hatással lehet a vizsgálati eredmények értelmezésére, és a vizsgáló megítélése alapján kizáró tényezőnek minősül.
13. Ismert túlérzékenység a vizsgálati készítményekkel, a nem vizsgálati készítményekkel vagy azok összetevőivel vagy segédanyagaival szemben.
14. Ismert túlérzékenység a murin fehérjékre vonatkozóan.
15. Korábban fennálló perifériás szenzoros vagy motoros neuropátia, amely legalább 2-es fokú (az NCI-CTCAE v4.03 szerint meghatározva).
16. Szoptató vagy várandós nő. A fogamzóképes korban lévő nők esetében terhességi teszt elvégzése szükséges, beleértve azokat a nőket is, akiknek a randomizálást megelőző 2 éven belül menpauzájuk volt. A fogamzóképes korban lévő nőknek hozzá kell járulniuk a fogamzásgátló módszerek alkalmazásához a vizsgálati időszak alatt és 7 hónapig az utolsó dózis vizsgálati készítmény után.
17. Bármilyen klinikai vizsgálatban való részvétel vagy vizsgálati terápia alkalmazása a vizsgálati készítmény első dózisának adagolását közvetlenül megelőző 1 hónapos időszak során.
18. A vizsgálati követelményeket nem betartani szándékozó betegek.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
tpCR defined as complete absence of cancer cells in the breast and in the axillary lymph nodes (ypT0/is, ypN0) assessed in specimen obtained during surgery. |
A tpCR a meghatározás szerint a rákos sejtek teljes hiányát jelenti az emlőben és a hónaljnyirokcsomókban (ypT0/is, ypN0), amely a műtét során vett minta alapján kerül meghatározásra. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at the time of surgery after neoadjuvant treatment completion after 24 weeks |
A műtét időpontjában a 24 héttel a neoadjuváns kezelés befejezését követően |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy: • bpCR defined as complete disappearance of cancer cells in the breast (ypT0/is) at the time of surgery. • Overall response rate (ORR) defined as proportion of patients whose best overall response is either complete response (CR) or partial response (PR) as assessed by ultrasound and mammography and clinical examination prior to surgery. • Overall survival (OS) defined as the time from randomisation until death from any cause. • Event-free survival (EFS) defined as the time from randomisation until progression of disease or death from any cause.
Safety and tolerability: • Safety and tolerability will be assessed using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events and CTC v4.03 • Cardiac dysfunction will be monitored by 12-lead ECG and measurement of the LVEF by echocardiography or MUGA scan • Vital signs • Clinical laboratory parameters
Immunogenicity: Incidence of human trastuzumab antibodies at baseline, before surgery, at end of treatment and one year after completion of trastuzumab therapy.
Pharmacokinetics (and Ctrough): Sampling will be performed in all patients. At Cycle 5 (Week 12) and Cycle 8 (Week 21), samples will be taken before administration of treatment (Ctrough). |
Hatásosság: • A bpCR a meghatározás szerint a rákos sejtek teljes eltűnését jelenti az emlőben (ypT0/is) a műtét idejében. • A teljes válaszarány (ORR) a meghatározás szerint azoknak a betegeknek az arányát jelenti, akik által mutatott legjobb teljes válasz vagy teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR), amely ultrahanggal és mammográfiával és klinikai vizsgálattal kerül meghatározásra a műtét előtt. • A teljes túlélés (OS) a randomizálás és a beteg bármilyen okból bekövetkező halála közötti időtartamot jelenti. • Az eseménymentes túlélés (EFS) a meghatározás szerint az az időtartam, amely a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig tart.
Biztonságosság és tolerálhatóság: • A biztonságosság és a tolerálhatóság a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (Nemzeti Rákellenes Intézet Nemkívánatos hatásokra vonatkozó Közös Terminológiai Kritériumai) és a CTC v4.03 alapján kerül meghatározásra. • A szívműködés 12-elvezetéses EKG segítségével és az LVEF elektrokardiográffal vagy MUGA-vizsgálattal történő mérése által kerül monitorozásra. • Vitális paraméterek. • Klinikai laboratóriumi paraméterek.
Immungenicitás: A humán trastuzumabelleni antitestek jelenléte a kiinduláskor, a műtét előtt, a kezelés végén és egy évvel a trastuzumabkezelés befejezését követően.
Farmakokinetika (és Cmélyponti): A mintavételre minden beteg esetében sor kerül. Az 5. ciklusban (12. hét) és a 8. ciklusban (21. hét) mintavételre kerül sor a kezelés adagolása előtt (Cmélyponti).
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at the time of surgery |
a műtét időpontjában |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belarus |
Belgium |
Croatia |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Georgia |
Germany |
Hungary |
Malaysia |
Netherlands |
Philippines |
Russian Federation |
Spain |
Taiwan |
Thailand |
Ukraine |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
utolsó beteg utolsó vizitje |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |