| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-metastatic, unilateral, newly diagnosed, operable early breast cancer (EBC) of clinical stage II and III including inflammatory breast cancer. |
| Tumore mammario precoce non metastatico, unilaterale, di nuova diagnosi, operabile di fase clinica II e III incluso tumore mammario infiammatorio. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2+ early breast cancer. HER2+ signals the cells to grow and multiply, and thus promote growth and spread of more cancer cells. |
Tumore mammario precoce HER2 positivo.
HER2 segnala alle cellule di crescere e moltiplicarsi, promuovendo cos¿ la crescita e la diffusione di pi¿ cellule tumorali. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to show equivalence of the total pathological complete response rate (tpCR) in patients treated with HD201 plus chemotherapy to that in patients treated with Herceptin¿ plus chemotherapy. tpCR will be assessed at the time of surgery after neoadjuvant treatment completion after 24 weeks. |
| L'obiettivo primario di questo studio ¿ dimostrare l'equivalenza del tasso di risposta patologica completa totale (tpCR) in pazienti trattate con HD201 pi¿ chemioterapia rispetto a pazienti trattate con Herceptin¿ pi¿ chemioterapia. La tpCR sar¿ valutata al momento dell'intervento chirurgico, una volta completato il trattamento neoadiuvante dopo 24 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To compare total breast pathological complete response rate (bpCR) between the two arms at the time of surgery.
¿ To compare overall response rate (ORR) between the two treatment arms at the time of surgery.
¿ To compare event-free survival (EFS) between the two treatment arms two years after end of treatment.
¿ To compare overall survival (OS) between the two treatment arms two years after end of treatment.
¿ To compare immunogenicity of HD201 and Herceptin¿.
¿ To compare safety and tolerability between the two treatment arms.
¿ To compare the PK trough values of HD201 and Herceptin¿.
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¿Confrontare il tasso di risposta patologica completa mammaria (bpCR) totale tra i due bracci al momento dell¿intervento chirurgico.
¿Confrontare il tasso di risposta complessiva (ORR) tra i due bracci di trattamento al momento dell¿intervento chirurgico.
¿Confrontare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) tra i due bracci di trattamento due anni dopo la fine del trattamento.
¿Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) tra i due bracci di trattamento due anni dopo la fine del trattamento.
¿Confrontare l¿immunogenicit¿ di HD201 ed Herceptin¿.
¿Confrontare la sicurezza e la tollerabilit¿ tra i due bracci di trattamento.
¿Confrontare i valori PK minimi di HD201 ed Herceptin¿. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacokinetics (and Ctrough):
Sampling will be performed in all patients. At Cycle 5 (Week 12) and
Cycle 8 (Week 21), samples will be taken before administration of
treatment (Ctrough).
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Farmacocinetica (e Ctrough):
Il campionamento sar¿ eseguito in tutti i pazienti. Al ciclo 5 (settimana 12) e
Ciclo 8 (Settimana 21), i campioni saranno presi prima della somministrazione di
trattamento (Ctrough).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able and willing to give written informed consent .
2. Females = 18 years of age.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) < 2.
4. Known hormone receptor (oestrogen receptor and progesterone receptor) status.
5. HER2 overexpressed as assessed by
o Immunhistochemistry (IHC) or
o Fluorescent in site hybridisation (FISH); FISH positive is defined as FISH amplification ratio = 2.0 / number of HER2 gene copies per cell > 2
o Chromogenic in situ hybridisation (CISH positive)
o Patients with IHC score 3+ or positive FISH/CISH test
o Patients with IHC score 2+ must also have a positive FISH/CISH test.
6. LVEF = 50% or within the normal level of the institution, as assessed by echocardiography or MUGA scan.
7. Life expectancy > 12 weeks.
8. Adequate bone marrow function as evidenced by the following:
o Absolute neutrophils count = 1,500/µL
o Haemoglobin = 9 g/dL
o Platelet count = 100,000/µL
Up to 5% deviation is acceptable.
9. Adequate hepatic and renal function as evidenced by the following:
o Creatinine clearance = 60 mL/min
o Total bilirubin = 1.5 x upper limit of normal (ULN)
o AST (SGOT) and ALT (SGPT) = 2.5 x ULN
Up to 10% deviation is acceptable.
10. Ability to comply with the study protocol.
11. Female patients of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to first dose of study treatment and agree to use effective contraception (intrauterine device, diaphragm, diaphragm with spermicide or a reliable barrier method, e.g. condom, or condom with spermicide) throughout the study period and 7 months after discontinuation of study drug.
12. Non-metastatic, unilateral, newly diagnosed, operable early breast cancer (EBC) of clinical stage II and III including inflammatory breast cancer.
o Histologically confirmed primary invasive carcinoma of the breast
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1.Pazienti in grado di e disponibili a fornire consenso informato scritto .
2.Donne di età = 18 anni.
3.Stato di validità (Performance Status, PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
4.Stato dei recettori ormonali (recettore degli estrogeni e recettore del progesterone) noto.
5. Iperespressione di HER2 valutata mediante
o Immunoistochimica (Immunhistochemistry, IHC)
o Ibridazione fluorescente in situ (Fluorescent In Site Hybridisation, FISH); la positività FISH è definita come rapporto di amplificazione FISH = 2,0/numero di copie del gene HER2 per cellula > 2 o Ibridazione cromogenica in situ (Chromogenic In Situ Hybridisation, CISH) (positività CISH) o Pazienti con punteggio IHC maggiore di 3 o test FISH/CISH positivo o Le pazienti con punteggio IHC maggiore di 2 devono presentare anche un test FISH/CISH positivo.
6.Frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) = 50% o entro il livello normale dell’istituto, valutata mediante ecocardiografia o scansione con acquisizione a gate multipli (Multiple-Gated Acquisition, MUGA).
7. Aspettativa di vita > 12 settimane.
8. Funzione del midollo osseo adeguata, dimostrata dai seguenti parametri:
o Conta assoluta dei neutrofili = 1.500/µl
o Emoglobina = 9 g/dl
o Conta delle piastrine = 100.000/µl
È considerata accettabile una deviazione fino al 5%.
9. Funzione epatica e renale adeguata, dimostrata dai seguenti parametri:
o Clearance della creatinina = 60 ml/min
o Bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN)
o AST (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase, SGOT]) e ALT (transaminasi sierica glutammico-piruvica [Serum Glutamic-Pyruvic Transaminase, SGPT]) = 2,5 volte l’ULN
È considerata accettabile una deviazione fino al 10%.
10. Capacità di attenersi al protocollo dello studio.
11. Le pazienti in età fertile devono presentare un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio e acconsentire all’uso di metodi contraccettivi efficaci (dispositivo intrauterino, diaframma, diaframma con spermicida o metodo barriera affidabile, ad es., preservativo o preservativo con spermicida) durante tutto il periodo dello studio e per 7 mesi dopo l’interruzione del farmaco dello studio.
12. Tumore mammario precoce (EBC), non metastatico, unilaterale, di nuova diagnosi, operabile, in stadio clinico II e III, incluso il tumore mammario infiammatorio.
o Conferma istologica di carcinoma mammario invasivo primario
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Metastatic (stage IV) with exception of supraclavicular nodes.
2. Bilateral Breast Cancer
3. Multicentric breast cancer
4. History of any prior invasive breast carcinoma, except for subjects with a history of ductal carcinoma in situ (DCIS) treated with surgery.
5. History of malignant neoplasms within 5 years prior to randomisation, except for curatively treated carcinoma in situ of uterine cervix, basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin (malignant neoplasms occurring more than 5 years prior to randomisation are permitted if curatively treated with surgery only).
6. Previous history of radiation therapy, anti-neoplastic immunotherapy, chemotherapy or anti-neoplastic biotherapy (including prior HER2 directed therapy).
7. Major surgery within 2 weeks prior to randomisation
8. Serious cardiac illness that would preclude the use of trastuzumab such as:
o history of documented congestive heart failure(CHF) (New York Heart Association, NYHA, class III or greater heart disease)
o LVEF < 50% by echocardiography or MUGA scan
o angina pectoris requiring anti-anginal medication
o evidence of transmural infarction on electrocardiogram (ECG)
o uncontrolled hypertension (systolic > 180 mmHg and/or diastolic > 100 mmHg)
o clinically significant valvular heart disease
o high-risk uncontrolled arrhythmias.
9. Serious pulmonary illness enough to cause dyspnoea at rest or requiring supplementary oxygen therapy.
10. Known history of active hepatitis B virus (HBV) and active hepatitis C virus (HCV) infection.
11. Known HIV infection by patient declaration.
12. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study.
13. Known hypersensitivity to the IMPs, non-IMPs or any of the ingredients or excipients of the IMPs or non-IMPs.
14. Known hypersensitivity to murine proteins.
15. Pre-existing peripheral sensory or motor neuropathy = grade 2 (as defined by NCI-CTCAE v4.03).
16. Lactating or pregnant woman. A pregnancy test is required for all women of childbearing potential including women who had menopause onset within 2 years prior to randomisation. Women of childbearing potential must agree to use contraceptive methods during the study and for 7 months after the last dose of IMP.
17. Participation in any clinical study or having taken any investigational therapy during the 1-month period immediately preceding administration of the first dose.
18. Patients unwilling to follow the study requirements. |
1.Tumore mammario metastatico (stadio IV), eccetto i linfonodi sopraclavicolari.
2.Tumore mammario bilaterale
3.Tumore mammario multicentrico
4.Anamnesi pregressa di qualsiasi carcinoma mammario invasivo, eccetto per i soggetti con anamnesi di carcinoma duttale in situ (Ductal Carcinoma In Situ, DCIS) trattato con intervento chirurgico.
5. Anamnesi di neoplasie maligne nei 5 anni precedenti la randomizzazione, eccetto per il carcinoma in situ della cervice uterina, il carcinoma cutaneo basocellulare o il carcinoma cutaneo squamocellulare sottoposto a trattamento curativo (le neoplasie maligne risalenti a più di 5 anni prima della randomizzazione sono ammesse se trattate in modo curativo con solo intervento chirurgico).
6.Anamnesi pregressa di radioterapia, immunoterapia antineoplastica, chemioterapia o terapia biologica antineoplastica (inclusa la precedente terapia diretta contro HER2).
7.Intervento chirurgico maggiore nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione.
8.Cardiopatia grave che potrebbe precludere l’uso di trastuzumab, ad esempio:
o Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (Congestive Heart Failure, CHF) documentata (cardiopatia di classe III o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA])
o LVEF < 50% in base all’ecocardiografia o alla scansione MUGA
o Angina pectoris con necessità di terapia farmacologica antianginosa
o Evidenza di infarto transmurale all’elettrocardiogramma (ECG)
o Ipertensione non controllata (sistolica > 180 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg)
o Valvulopatia cardiaca clinicamente significativa
o Aritmie ad alto rischio non controllate.
9. Patologia polmonare sufficientemente grave da causare dispnea a riposo o da richiedere un’ossigenoterapia supplementare.
10. Anamnesi nota di infezione attiva da virus dell’epatite B (Hepatitis B Virus, HBV) e infezione attiva da virus dell’epatite C (Hepatitis C Virus, HCV).
11. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) in base alla dichiarazione della paziente.
12. Altra condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica o anomalia di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco dello studio oppure interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe la paziente non idonea all’ingresso in questo studio.
13. Ipersensibilità nota ai medicinali sperimentali (Investigational Medicinal Product, IMP), ai non IMP o a qualsiasi degli ingredienti o degli eccipienti degli IMP o dei non IMP.
14. Ipersensibilità nota alle proteine murine.
15. Preesistente neuropatia periferica, sensitiva o motoria di grado = 2 (come definita in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE] v4.03).
16. Stato di allattamento o gravidanza. Tutte le donne in età fertile, comprese le donne con esordio della menopausa nei 2 anni precedenti la randomizzazione, devono effettuare un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono acconsentire all’uso di metodi contraccettivi durante lo studio e per 7 mesi dopo l’ultima dose dell’IMP.
17. Partecipazione a qualsiasi studio clinico o assunzione di qualsiasi terapia sperimentale durante il periodo di 1 mese immediatamente precedente la somministrazione della prima dose.
18. Pazienti non disponibili ad attenersi ai requisiti dello studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| tpCR defined as complete absence of cancer cells in the breast and in the axillary lymph nodes (ypT0/is, ypN0) assessed in specimen obtained during surgery. |
| tpCR, definita come assenza completa di cellule tumorali nella mammella e nei linfonodi ascellari (ypT0/is, ypN0) valutata in un campione ottenuto durante l’intervento chirurgico. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at the time of surgery after neoadjuvant treatment completion after 24 weeks
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| al momento dell'intervento dopo il completamento del trattamento neoadiuvante dopo 24 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| bpCR defined as complete disappearance of cancer cells in the breast (ypT0/is) at the time of surgery; Overall response rate (ORR) defined as proportion of patients whose best overall response is either complete response (CR) or partial response (PR) as assessed by ultrasound and mammography and clinical examination prior to surgery.; Overall survival (OS) defined as the time from randomisation until death from any cause.; Event-free survival (EFS) defined as the time from randomisation until progression of disease or death from any cause.; Safety and tolerability will be assessed using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events and CTC v4.03; Cardiac dysfunction will be monitored by 12-lead ECG and measurement of the LVEF by echocardiography or MUGA scan; Vital signs; Clinical laboratory parameters; al basale, prima dell¿intervento chirurgico, alla fine del trattamento e un anno dopo il completamento delle terapia con trastuzumab; al Ciclo 5 (Settimana 12) e al Ciclo 8 (Settimana 21), prima della somministrazione del trattamento (Cmin). |
bpCR, definita come scomparsa completa di cellule tumorali nella mammella (ypT0/is) al momento dell¿intervento chirurgico; Tasso di risposta complessiva (ORR), definito come percentuale di pazienti la cui miglior risposta complessiva consiste in una risposta completa (Complete Response, CR) o una risposta parziale (Partial Response, PR) valutata mediante ecografia e mammografia ed esame clinico prima dell¿intervento chirurgico.; Sopravvivenza complessiva (OS), definita come l¿intervallo di tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.; Sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come l¿intervallo di tempo dalla randomizzazione alla progressione di malattia o al decesso per qualsiasi causa.; Sicurezza e tollerabilit¿ saranno valutate utilizzando i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute e i CTC v4.03; La disfunzione cardiaca sar¿ monitorata mediante ECG a 12 derivazioni e misurazione della LVEF con ecocardiografia o scansione MUGA.; Segni vitali; Parametri clinici di laboratorio; Immunogenicit¿:
Incidenza di anticorpi umani anti-trastuzumab al basale, prima dell¿intervento chirurgico, alla fine del trattamento e un anno dopo il completamento delle terapia con trastuzumab; Farmacocinetica (e Cmin):
Il prelievo dei campioni sar¿ eseguito in tutte le pazienti. I campioni saranno prelevati al Ciclo 5 (Settimana 12) e al Ciclo 8 (Settimana 21), prima della somministrazione del trattamento (Cmin). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the time of surgery; prior to surgery; -; -; -; -; -; -; at baseline, before surgery, at end of treatment and one year after completion of trastuzumab therapy; At Cycle 5 (Week 12) and Cycle 8 (Week 21), before administration of treatment (Ctrough). |
al momento dell¿intervento chirurgico; prima dell¿intervento chirurgico; -; -; -; -; -; -; Immunogenicity:
Incidence of human trastuzumab antibodies at baseline, before surgery, at end of treatment and one year after completion of trastuzumab therapy; Pharmacokinetics (and Ctrough):
Sampling will be performed in all patients. At Cycle 5 (Week 12) and Cycle 8 (Week 21), samples will be taken before administration of treatment (Ctrough). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 88 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Malaysia |
| Netherlands |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Thailand |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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