| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) |
| esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inflammation of the liver |
| Inflamación del hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is: To evaluate whether SEL can cause fibrosis regression and reduce associated complications in subjects with cirrhosis due to NASH. |
| Objetivo principal: Evaluar si SEL puede causar regresión de la fibrosis y reducir las complicaciones asociadas en pacientes con cirrosis debida a EHNA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective of this study is: To assess the safety and tolerability of SEL in subjects with NASH and cirrhosis |
| Objetivo secundario: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de SEL en pacientes con EHNA y cirrosis. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional PK Substudy
Subjects may choose to participate in an optional PK substudy. Approximately 45 subjects will participate in the PK optional substudy in the Randomized Phase only. For subjects who agree to participate and provide their consent, one set of PK sampling will be performed between Week 4 and Week 48 (inclusive).
Optional Genomic Testing
Subjects may choose to participate in genomic testing. From subjects who agree to participate and provide consent, blood samples will be collected at the Day 1 visit and at Weeks 48, 96, 144, 192 and 240 for genomic testing, including DNA methylation. |
Opcional Subestudio de FC
Los pacientes pueden elegir participar en un subestudio de FC opcional.
Participarán aproximadamente 45 pacientes en el subestudio de FC opcional solo en la fase de aleatorización. Para los pacientes que acepten participar y otorguen su consentimiento, se llevará a cabo la toma de un conjunto de muestras para FC entre las semanas 4 y 48 (inclusive).
Opcional Análisis genómicos
Los pacientes pueden elegir participar en los análisis genómicos. Para los pacientes que acepten participar y otorguen su consentimiento, se recogerán muestras de sangre en la visita del día 1 y en las semanas 48, 96, 144, 192 y 240 para realizar análisis genómicos, incluida la determinación de la metilación del ADN. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for participation in this
study.
1) Willing and able to give informed consent prior to any study specific procedures being performed.
2) Liver biopsy consistent with NASH (defined as the presence of at least grade 1 steatosis, hepatocellular ballooning, and lobular inflammation according to the NAFLD Activity Score [NAS]) and cirrhosis (F4 fibrosis) according to the NASH CRN classification, in the opinion of the central reader.
3) Subject has the laboratory parameters at the Screening visit, as determined by the central laboratory.
4) Body Mass Index (BMI) ≥ 18 kg/m2 at Screening.
5) Males and non-pregnant, non-lactating females between 18-70 years of age; inclusive based on the date of the Screening visit.
6) Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at Screening and Day 1.
7) Male subjects and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse must agree to use protocol specified method(s) of contraception. |
Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes a fin de ser aptos para participar en este estudio.
1) Voluntad y capacidad para dar el consentimiento informado antes de realizar los procedimientos específicos del estudio.
2) Biopsia hepática compatible con EHNA (definida por la presencia de esteatosis de grado 1 como mínimo, balonización hepatocelular e inflamación lobulillar conforme a la puntuación de la actividad del HGNA [NAS]) y cirrosis (fibrosis en estadio F4) de acuerdo con la clasificación de la CRN sobre EHNA, a criterio del evaluador central.
3) El paciente presenta los siguientes parámetros analíticos en la visita de selección, según lo determinado por el laboratorio central.
4) Índice de masa corporal (IMC) ≥18 kg/m2 en la selección.
5) Varones y mujeres no embarazadas ni en período de lactancia, de entre 18 y 70 años, ambos inclusive, en la fecha de la visita de selección.
6) Las pacientes con capacidad de concebir deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en la visita de selección y del día 1.
7) Los pacientes varones y las mujeres con capacidad de concebir que mantengan relaciones sexuales heterosexuales deben aceptar el uso de los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in this study.
1) Prior history of decompensated liver disease, including ascites, HE, or variceal bleeding
2) CP score > 7, as determined at Screening.
3) MELD score > 12, as determined at Screening.
4) Chronic HBV infection (HBsAg positive).
5) Chronic HCV infection (HCV Ab and HCV RNA positive). Subjects cured of HCV infection less than 5 years prior to the Screening visit are not eligible.
6) Other causes of liver disease including, but not limited to, alcoholic liver disease, hepatitis B, hepatitis C, autoimmune disorders (e.g., primary biliary cholangitis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis), drug-induced hepatotoxicity, Wilson disease, iron overload, and alpha-1-antitryspin deficiency, based on medical history and centralized review of liver histology.
7) History of liver transplantation.
8) Current or history of HCC.
9) Any weight reduction surgery in the 2 years prior to Screening or planned during the study (weight reduction surgery is disallowed during the study), and malabsorptive weight loss surgery (e.g., Roux-en-Y or distal gastric bypass) at any time prior to Screening.
10) Weight loss > 10% within 6 months of Screening.
11) HIV infection (HIV Ab and HIV ribonucleic acid [HIV RNA] positive).
12) Current alcohol consumption greater than 21 oz/week for males or 14 oz/week for females (1oz/30mL of alcohol is present in 1 12oz/360mL beer, 1 4oz/120mL glass of wine, and a 1 oz/30 mL measure of 40 proof alcohol).
13) Positive urine drug screen for amphetamines, cocaine or opiates (i.e. heroin, morphine) at
Screening. Subjects on stable methadone or buprenorphine maintenance treatment for at least 6 months prior to Screening may be included in the study. Subjects with a positive urine drug screen due to prescription opioid-based medication are eligible if the prescription and diagnosis are reviewed and approved by the investigator.
14) Unstable cardiovascular disease.
15) Use of any prohibited concomitant medication as described in Section 5.4. Subjects on Vitamin E must be on a stable dose for at least 6 months prior to the diagnostic liver biopsy and subjects on antidiabetic medications must be on a stable dose for at least 3 months prior to diagnostic liver biopsy.
16) History of a malignancy within 5 years of Screening.
17) Unable to safely undergo a liver biopsy.
18) Participation in another investigational study of a drug or device within 30 days or within 5 half-lives of the prior investigational agent (whichever is longer) prior to Screening.
19) Concurrent participation in another therapeutic clinical study.
20) Known hypersensitivity to SEL, the metabolites, or formulation excipient.
21) Any laboratory abnormality or condition that, in the investigator’s opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results.
22) Presence of any condition that could, in the opinion of the investigator, compromise the subject’s ability to participate in the study, including a history of substance abuse or a psychiatric condition requiring hospitalization or emergency room visit within 2 years of Screening.
23) Unavailable for follow-up assessment or concern for subject’s compliance with the protocol procedures. |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión siguientes no se incluirán en este estudio.
1) Antecedentes de hepatopatía descompensada tales como ascitis, EH o hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas.
2) Puntuación de Child Pugh (CP) >7, determinada en la selección.
3) Puntuación MELD >12, determinada en la selección.
4) Infección crónica por el VHB (HbsAg positivo).
5) Infección crónica por el VHC (Ac contra el VHC y ARN del VHC positivos). Los pacientes que se hayan curado de la infección por VHC menos de 5 años antes de la visita de selección serán considerados no aptos.
6) Otras causas de hepatopatía incluidas, entre otras, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis B, hepatitis C, trastornos autoinmunitarios (p. ej., colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y hepatitis autoinmunitaria), hepatotoxicidad farmacógena, enfermedad de Wilson, sobrecarga de hierro y deficiencia de alfa-1 antitripsina, de acuerdo con los antecedentes médicos y la revisión centralizada de la histología hepática.
7) Antecedentes de trasplante hepático.
8) CHC actual o antecedentes.
9) Cualquier cirugía para reducción de peso practicada en los 2 años previos a la selección o prevista durante el estudio (durante el estudio no está permitida ninguna cirugía para reducir el peso), y las técnicas quirúrgicas de malabsoción para la pérdida de peso (p. ej., derivación gástrica distal o en Y de Roux) en cualquier momento antes de la selección.
10) Pérdida de peso >10 % en los 6 meses previos a la selección.
11) Infección por VIH (Ac contra el VIH y ácido ribonucleico del VIH [ARN del VIH] positivos).
12) Consumo actual de alcohol superior a 630 ml/semana en varones o 420 ml/semana en mujeres (hay 30 ml de alcohol en 1 cerveza de 360 ml, 1 vaso de vino de 120 ml y una medida de 30 ml de alcohol de 20°).
13) Prueba de detección de drogas en orina positiva para anfetaminas, cocaína u opiáceos (es decir, heroína, morfina) en la selección. Los pacientes en tratamiento de mantenimiento estable con metadona o buprenorfina durante al menos los 6 meses anteriores a la selección pueden ser incluidos en el estudio. Los pacientes que obtengan un resultado positivo en una prueba de detección de drogas en orina a causa de la prescripción de medicamentos opiáceos, son aptos si dicha prescripción y el diagnóstico son revisados y aprobados por el investigador.
14) Enfermedad cardiovascular inestable.
15) Uso de algún medicamento concomitante prohibido según lo descrito en la Sección 5.4. Los pacientes que reciban vitamina E deben hacerlo a una dosis estable durante al menos los 6 meses previos a la biopsia diagnóstica del hígado y los pacientes que reciban medicamentos antidiabéticos deben hacerlo a una dosis estable durante al menos los 3 meses previos a la biopsia diagnóstica del hígado.
16) Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años previos a la selección.
17) Imposibilidad de someterse a una biopsia hepática sin riesgo.
18) Participación en otro estudio de investigación con un fármaco o producto sanitario durante los 30 días o 5 semividas del anterior fármaco en investigación (el periodo que sea más largo) previos a la selección.
19) Participación simultánea en otro estudio clínico terapéutico.
20) Hipersensibilidad conocida a SEL, a sus metabolitos o a los excipientes de la formulación.
21) Cualquier anomalía en el análisis o afección que, en opinión del investigador, pudiese afectar negativamente a la seguridad del paciente o desvirtuar la evaluación de los resultados del estudio.
22) Presencia de cualquier afección que pudiese, a criterio del investigador, menoscabar la capacidad del paciente para participar en el estudio, incluidos antecedentes de toxicomanía o enfermedad psiquiátrica que precisase ingreso hospitalario o visita al servicio de urgencias en los 2 años anteriores a la selección.
23) Falta de disponibilidad para la evaluación de seguimiento o dudas sobre el cumplimiento de los procedimientos establecidos en el protocolo por parte del paciente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint
The primary efficacy endpoint at Week 48 includes the proportion of subjects who achieve a ≥ 1-stage improvement in fibrosis (according to the NASH CRN classification) without worsening of NASH (defined as a ≥ 1-point increase in hepatocellular ballooning or lobular inflammation).
Clinical Efficacy Endpoint
The clinical efficacy endpoint at Week 240 is EFS. EFS will be assessed by time to the first clinical event including liver decompensation events, HCC, liver transplantation, or death. |
Criterio de valoración principal de la eficacia
El criterio de valoración principal de la eficacia en la semana 48 es la proporción de pacientes que presentan una mejoría de ≥1 estadio de fibrosis (conforme a la clasificación de la CRN sobre EHNA) sin empeoramiento de la EHNA (definido por el aumento ≥1 punto en la balonización hepatocelular o inflamación lobulillar).
Criterio de valoración de la eficacia clínica
El criterio de valoración de la eficacia clínica en la semana 240 es la SSA. La SSA se evaluará a través del tiempo hasta el primer acontecimiento clínico, incluyendo los acontecimientos de descompensación hepática, CHC, trasplante hepático o la muerte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the Screening period and a randomization visit at Day 1, study visits will occur on Weeks 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 and 48 and every 12 weeks thereafter with a Follow-Up visit 4 weeks after date of last dose of study drugs. At minimum, review of AEs and concomitant medications and safety laboratory tests will be performed at every visit. |
| Después de la fase de selección y de la visita de aleatorización del día 1, las visitas del estudio tendrán lugar en las semanas 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 y 48, y a partir de entonces cada 12 semanas, más una visita de seguimiento 4 semanas después de la fecha de la última dosis de los fármacos del estudio. En cada visita, como mínimo, se revisarán los AA y la medicación concomitante y se realizarán pruebas analíticas de seguridad. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of this study are as follows:
a) Proportion of subjects who have a ≥ 1-stage improvement in fibrosis without worsening of NASH at Week 240;
b) Proportion of subjects who have a ≥ 1-stage improvement in fibrosis at Week 48 and Week 240;
c) Proportion of subjects who have NASH resolution at Week 48 and Week 240. |
Los criterios de valoración secundarios de este estudio son los siguientes:
a) Proporción de pacientes que presentan una mejoría de ≥1 estadio de fibrosis sin empeoramiento de la EHNA en la semana 240.
b) Proporción de pacientes que presentan una mejoría de ≥1 estadio de fibrosis en las semanas 48 y 240.
c) Proporción de pacientes que presentan resolución de la EHNA en las semanas 48 y 240. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the Screening period and a randomization visit at Day 1, study visits will occur on Weeks 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 and 48 and every 12 weeks thereafter with a Follow-Up visit 4 weeks after date of last dose of study drugs. At minimum, review of AEs and concomitant medications and safety laboratory tests will be performed at every visit. |
| Después de la fase de selección y de la visita de aleatorización del día 1, las visitas del estudio tendrán lugar en las semanas 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 y 48, y a partir de entonces cada 12 semanas, más una visita de seguimiento 4 semanas después de la fecha de la última dosis de los fármacos del estudio. Como mínimo, se revisarán los AA y la medicación concomitante |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Singapore |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last subject's last observation (or visit). |
| Última observación (o última visita) del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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