| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| mRNA FGF receptor 1 and 3 positive locally advanced or metastatic urothelial carcinoma progressed after prior platinum-containing chemotherapy |
| carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado que hay progresado tras haber recibido previamente quimioterapia con platino que sea positivo al receptor FGF 1 y 3 mediante mRNA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced or metastatic bladder cancer with a high amount of specific cell growth factor receptors 1 and 3 (FGFR1 and 3) in the tumor cells |
| cáncer de vejiga metástasico o localmente avanzado con una elevada cantidad de receptores específicos de crecimiento celular 1 y 3 (FGFR 1 y 3) en células tumorales |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective of this trial is to demonstrate the superiority of rogaratinib over chemotherapy in terms of prolonging overall survival of urothelial carcinoma patients with FGFR positive tumors.
The objective for the Phase 2 part of the study is to demonstrate the efficacy of rogaratinib over chemotherapy in terms of objective response rate of urothelial carcinoma patients with FGFR positive tumors. |
El objetivo principal de este estudio es demostrar la superioridad del rogaratinib frente a quimioterapia en términos de prolongación de la supervivencia global de los pacientes con carcinoma urotelial con tumores con factor de crecimiento fibroblástico (FGFR) positivo.
El objetivo de la parte de fase 2 del estudio es demostrar la eficacia del rogaratinib frente a quimioterapia en términos de tasa de respuesta objetiva de los pacientes con carcinoma urotelial con tumores con FGFR positivo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objective of this trial is to evaluate additional efficacy including the following variables:
Progression-free survival (PFS)
Objective response rate (ORR)
Disease control rate (DCR)
Duration of response (DOR)
and to evaluate the safety of rogaratinib (adverse events)
Tertiary objectives are:
Patient-reported outcome (PRO)
Evaluate biomarkers to investigate the drug (i.e. mode-of-action-related)
Pharmacokinetics
effect and/or safety) and/or the pathomechanism of the disease.
Pharmacokinetics |
Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar la eficacia adicional, incluidas las siguientes variables:
- supervivencia libre de progresión (SLP)
- tasa de respuesta objetiva (TRO)
- tasa de control de la enfermedad (TCE)
- duración de la respuesta (DR)
y Evaluar la seguridad del rogaratinib (acontecimientos adversos)
Los objetivos terciarios son:
- Resultado notificado por el paciente (RNP)
- Evaluar los biomarcadores para estudiar el fármaco (esto es, el efecto relacionado con el mecanismo de acción y/o la seguridad) y/o el mecanismo patológico de la enfermedad
- Farmacocinética |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Existence of archival or fresh biopsy for FGFR testing.
FGFR testing of patients will be performed at the investigators’ discretion up to a max. of 90 days prior to start of screening (signing of informed consent for study treatment eligibility). Investigators should ensure all patients will be eligible in terms of disease status and lines of treatment within this timeframe. If the patient is positive for FGFR 1 and/or 3 and is unable start screening by 90 days after FGFR testing, the patient may still be considered for screening after discussion with the sponsor’s designated medical representative and approval by the sponsor
Male or female patients >= 18 years of age (at least age of legal maturity).
Documented urothelial carcinoma (transitional cell carcinoma) including urinary bladder, renal pelvis, ureters, urethra, meeting all of the following criteria:
Histologically or cytologically confirmed. Patients with mixed histologies are required to have a dominant transitional cell pattern.
Locally advanced (T4b, any N; or any T, N 2−3) or metastatic disease (any T, any N and M1).
Locally advanced bladder cancer must be unresectable i.e. invading the pelvic or abdominal wall (stage T4b) or presenting with bulky nodal disease (N2-3).
ECOG Performance Status of 0 or 1.
Disease progression during or following treatment with at least one platinum-containing regimen (patients should have been treated for at least 2 cycles). In patients who received prior adjuvant/neoadjuvant platinum-containing chemotherapy, progression had to occur within 12 months of treatment.
High FGFR1 or 3 mRNA expression levels (RNAscope score of 3+ or 4+; measurement is part of this protocol) in archival or fresh tumor biopsy specimen.
At least 1 measurable lesion according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v.1.1) in contrast enhanced (unless contraindicated) CT or MRI.
Adequate laboratory and organ function:
Absolute neutrophil count (ANC) >= 1,500/mm3
Platelet count >= 100,000/mm3
Hemoglobin >= 9.0 g/dL (without transfusion or erythropoietin within 4 weeks before randomization).
Total bilirubin <= 1.5 times the upper limit of normal (ULN). Known Gilbert syndrome is allowed if total bilirubin is <= 3 x ULN.
Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) <= 2.5 x ULN (<= 5 x ULN for patients with liver involvement of their cancer).
Alkaline phosphatase limit ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN for patients with liver and bone involvement of their cancer).
Lipase < 2 x ULN
Glomerular filtration rate (GFR) >= 30 mL/min/1.73 m2 according to Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) abbreviated formula.
International normalized ratio (INR) <= 1.5 x ULN, and partial thromboplastin time (PTT) or activated PTT (aPTT) <= 1.5 x ULN. Patients being treated with anticoagulant, e.g. warfarin or heparin, will be allowed to participate provided no prior evidence of an underlying abnormality in these parameters exists. Close monitoring of at least weekly evaluations will be performed until INR is stable based on a pre-dose measurement as defined by the local standard of care.
Women of childbearing potential (WOCBP) and fertile men must agree to use adequate contraception when sexually active from signing of the ICF for study treatment eligibility until at least 12 weeks after the last study drug administration. The investigator or a designated associate is requested to advise the patient how to achieve highly effective birth control. Highly effective (failure rate of less than 1% per year) contraception methods include:
Combined (estrogen and progesterone containing: oral, intravaginal, transdermal) and progesterone-only (oral, injectable, implantable) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation.
Intrauterine device (IUD) or intrauterine hormone-releasing system (IUS).
Bilateral tubal occlusion or vasectomized partner (provided that partner is the sole sexual partner and has received medical assessment of the surgical success).
Sexual abstinence (reliability to be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the patient).
Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.
Male patients with a female partner of childbearing potential must use a condom and ensure that an additional form of contraception is also used during treatment and until 12 weeks after last study drug administration.
Negative serum pregnancy test in women of childbearing potential (performed within 7 days before randomization). Negative results must be available prior to study drug administration. |
Existencia de biopsias almacenadas o biopsias nuevas para el análisis del FGFR.
El análisis del FGFR se realizará a criterio del investigador hasta un máximo de 90 días antes del inicio de la selección. Los investigadores deben asegurarse de que cada paciente reúne las condiciones para participar en cuanto al estado de la enfermedad y las líneas de tratamiento en este periodo de tiempo.
Pacientes de ambos sexos >= 18 años.
Carcinoma urotelial documentado (carcinoma de células transicionales), incluyendo vejiga urinaria, pelvis renal, uréteres y uretra, que cumpla todos los criterios siguientes:
o Confirmado desde el punto de vista histológico o citológico. Es necesario que los pacientes con histologías mixtas tengan un patrón dominante de células transicionales.
o Localmente avanzado (T4b, cualquier N; o cualquier T, N2-3) o metastásico (cualquier T, cualquier N y M1). El cáncer de vejiga localmente avanzado debe ser irresecable, es decir, debe invadir la pared pélvica o abdominal (estadio T4b) o presentar neoplasia maligna ganglionar con gran masa tumoral (N2-3).
Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
Progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con al menos un tratamiento con platino (los pacientes deben haber recibido tratamiento durante al menos 2 ciclos). En pacientes que hayan recibido quimioterapia previa con platino neoadyuvante/adyuvante, la progresión debe producirse en un plazo de 12 meses tras el tratamiento.
Niveles de expresión de ARNm 3 o FGFR1 elevados (puntuación de RNAscope de 3+ o 4+; la medición forma parte de este protocolo) en muestras de biopsia almacenadas o nuevas.
Al menos una lesión mensurable según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST v. 1.1) en RM o TC potenciadas con contraste (a no ser que esté contraindicado).
Función orgánica y de laboratorio adecuada:
Recuento Absoluto Neutrófilos (RAN) >= 1,500/mm3
Recuento plaquetas >= 100,000/mm3
Hemoglobina >= 9.0 g/dL (sin transfusión ni eritropoyetina dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización).
Bilirrubina total <= 1.5 veces que el límite superior normal (LSN). Síndrome de Gilbert conocido se permite si la bilirrubina total es <= 3 x LSN.
Alanin-Aminotransferasa (ALT) y Aspartato-aminotransferasa (AST) <= 2.5 x LSN (<= 5 x LSN en pacientes con implicación del hígado en su cáncer).
Límite de la Fosfatasa alcalina <= 2.5 x LSN (<= 5 x LSN en pacientes con implicación del hígado y hueso en su cáncer).
Lipasa < 2 x LSN
Tasa de Filtrado Glomerular (GFR) >= 30 mL/min/1.73 m2 según la formula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
Ratio Normalizada Internacional (INR) <= 1.5 LSN, y el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) o activado PTT (aPTT) <= 1.5 LSN. Pacientes tratados con anticoagulante, p. e. warfarina o heparina, se les permitirá participar si proporcionan no tener evidencia previa de una anormalidad subyacente en estos parámetros. Una monitorización cercana de manera semanas será realizada hasta que el INR sea estable basado en una medida pre-dosis según sea definido por los estándares locales para la enfermedad.
Mujeres en edad fértil y hombre fértiles deben estar de acuerdo en el uso de anticoncepción cuando sean sexualmente activos desde la Firma de la HIP-CI para la elegibilidad del tratamiento del estudio hasta como mínimo 12 semana tras la última administración del fármaco del estudio. El investigador o un asociado designado deberá informar al paciente como alcanzar un control del embarazo de manera altamente efectiva. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen (tasas de fallo inferiores al 1% por año):
• Anticonceptivos hormonales Combinados asociados con inhibidores de la ovulación que contienen estrógenos y progesterona (oral, intravaginal, transdérmico) y solo progesterona (oral, inyectable, implantes)
• Dispositivo intrauterino (DIU) o Sistema intrauterino de liberación hormonal (SILH)
• Oclusión Bilateral tubal/pareja vasectomizada
• Abstinencia Sexual
o Abstinencia periódica o marcha atrás no son un métodos anticonceptivos aceptables.
Pacientes masculinos con pareja femenina que esté en edad fértil deben usar preservativo y asegurar que un método anticonceptivo adicional es usado durante el tratamiento y hasta 12 semanas después de la última administración del fármaco del estudio.
• Test embarazo negativo en suero en mujeres en edad fértil (realizado dentro de los 7 días antes de la aleatorización). Resultados negativos deben estar disponibles antes de la primera administración del fármaco en estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Previous or concurrent cancer except:
cervical carcinoma in situ
treated basal-cell or squamous cell skin carcinoma
any cancer curatively treated > 3 years before randomization
ocuratively treated incidental prostate cancer (T1/T2a)
Symptomatic metastatic brain or meningeal tumors unless the patient is > 6 months from definitive therapy, has no radiological evidence of tumor growth and is clinically stable with respect to the tumor at randomization. Also the patient must not be undergoing acute steroid therapy or taper (chronic steroid therapy is acceptable provided that the dose is stable for one month prior to and following screening radiographic studies).
Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
Renal dialysis.
Any malabsorption condition.
Breast-feeding.
Ongoing or previous treatment with anti-FGFR directed therapies (e.g. receptor tyrosine kinase inhibitors including rogaratinib or FGFR-specific antibodies) or with taxanes or vinflunine.
More than two prior lines of systemic anti-cancer therapy for urothelial carcinoma.
Ongoing or previous anti-cancer treatment within 4 weeks before randomization:
Patients who have received prior treatment with anti-CTLA-4 may be enrolled provided at least 5 half-lives (approximately 75 days) have elapsed before randomization.
Prior cancer vaccines and cellular immunotherapy are permitted.
Previous radiotherapy is acceptable under the following conditions:
Therapeutic radiotherapy >= 3 weeks before the baseline tumor scan.
Palliative radiotherapy for bone metastases or soft tissue lesions is allowed and should be completed >7 days prior to baseline tumor scan.
Lesions at the site of previous radiotherapy should have evidence of progressive disease if this is the only site of disease.
Anti-cancer therapy is defined as any agent or combination of agents with clinically proven anti-tumor activity administered by any route with the purpose of affecting the malignancy, either directly or indirectly, including palliative and therapeutic endpoints.
Use of strong inhibitors and inducers of CYP3A4 (see Appendix 16.1) should have been stopped 2 weeks before randomization.
Concomitant therapies that are known to increase serum calcium or phosphate levels and cannot be discontinued or switched to a different medication before randomization.
Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results.
Major surgery, or significant trauma within 4 weeks before randomization (central line surgery is not considered major surgery).
Unresolved toxicity higher than National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 (CTCAE v.4.03) Grade 1 attributed to any prior therapy/procedure excluding alopecia, anemia and/or hypothyroidism.
History or current condition of an uncontrolled cardiovascular disease including any of the following conditions:
Congestive heart failure (CHF) NYHA > Class 2.
Unstable angina (symptoms of angina at rest) or new-onset angina (within last 3 months before randomization).
Myocardial infarction (MI) within past 6 months before randomization.
Unstable cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy. Patients with arrhythmia under control with anti-arrhythmic therapy such as beta-blockers or digoxin are eligible.
Arterial or venous thrombotic events or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months before randomization.
Current evidence of endocrine alteration of calcium phosphate homeostasis (e.g. parathyroid disorder, history of parathyroidectomy, tumor lysis, tumoral calcinosis, paraneoplastic hypercalcemia).
Current diagnosis of any retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment (RPED), serous retinopathy or retinal vein occlusion.
Active infection with hepatitis B or C, requiring treatment
Active infections (>= CTCAE v.4.03 Grade 3)
Evidence or history of bleeding diathesis or coagulopathy
Any hemorrhage / bleeding event >= CTCAE v.4.03 Grade 3 within 4 weeks before randomization.
Seizure disorder requiring therapy
Serious, non-healing wound, ulcer or bone fracture
Any condition that is unstable or could jeopardize the safety of the patient and his/her compliance in the study.
Inability to swallow oral medications.
Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or excipients in the formulation.
Previous assignment to study treatment during this study.
Investigational drug treatment outside of this study during or within 4 weeks before randomization.
Close affiliation with the investigational site; e.g. a close relative of the investigator, dependent person (e.g. employee or student of the investigational site). |
Cáncer previo o simultáneo, excepto
o carcinoma de cuello uterino in situ
o carcinoma de piel de células escamosas o de células basales tratado
o cualquier cáncer tratado con tratamiento curativo > 3 años antes de la aleatorización
o cáncer de próstata incidental (T1/T2a) tratado con tratamiento curativo
Tratamiento antineoplásico previo o en curso en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
Más de dos líneas de tratamiento previo antineoplásico sistémico para el carcinoma urotelial.
Tratamiento previo o en curso con terapias dirigidas contra el FGFR (p. ej. inhibidores del receptor de la tirosina cinasa, incluido el rogaratinib o anticuerpos específicos para FGFR) o con taxanos o vinflunina.
Toxicidad no resulta de grado mayor a 1 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03 (CTCAE v. 4.03) atribuida a cualquier tratamiento /procedimiento previo, a excepción de alopecia, anemia y/o hipotiroidismo.
Antecedentes o estado actual de enfermedad cardiovascular no controlada incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes trastornos:
o Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase > II según la NYHA.
o Angina inestable (síntomas de angina en reposo) o primer episodio de angina (en los 3 meses anteriores a la aleatorización).
o Infarto de miocardio (IM) en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
o Arritmias cardíacas no estables que requieran tratamiento antiarrítmico. Los pacientes con arritmia controlada con tratamiento antiarrítmico como betabloqueantes o digoxina son aptos.
Acontecimientos embólicos o acontecimientos trombóticos venosos o arteriales como accidente cerebrovascular (incluidos accidentes isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores a la aleatorización.
Indicios actuales de alteración endocrina de la homeostasis del calcio-fósforo (p. ej. trastorno paratiroideo, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, hipercalcemia paraneoplásica).
Cualquier hemorragia o episodio hemorrágico de grado >= 3 según los CTCAE v. 4.03 en las 4 semanas previas a la aleatorización.
Diagnóstico actual de cualquier desprendimiento de retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR), retinopatía serosa u oclusión venosa retiniana.
Cáncer previo o simultáneo, excepto: carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de piel de células escamosas o de células basales tratado, cualquier cáncer tratado con tratamiento curativo > 3 años antes de la aleatorización o cáncer de próstata incidental (T1/T2a) tratado con tratamiento curativo
Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Dialisis reanal.
Cualquier condición de malabsorción.
Lactancia maternal.
Tratamiento previo o en curso con terapias dirigidas contra el FGFR (p. ej. inhibidores del receptor de la tirosina cinasa, incluido el rogaratinib o anticuerpos específicos para FGFR) o con taxanos o vinflunina.Más de dos líneas de tratamiento previo antineoplásico sistémico para el carcinoma urotelial.
Tratamiento antineoplásico previo o en curso en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4 pueden ser incluidos siempre que hayan pasado como mínimo 5 vidas medias (aproximadamente 75 días) antes de la aleatorización.
Vacunas para el cáncer o inmunoterapia previas son permitidas.
Radioterapia previa es aceptable bajo las siguientes condiciones:
Radioterapia terapéutica >= 3 semanas antes del TAC basal del tumor.
Radioterapia paliativa para metástasis óseas o en lesiones de tejido blando está permitida y debe completarse >7 días antes del TAC basal del tumor.
El uso de potentes inhibidores o inductores del CYP3A4 deben ser finalizados 2 semanas antes de la aleatorización.
Terapias concomitantes que se conoce que aumentan los niveles de calcio o fosfato y no pueden ser discontinuadas o cambiadas por medicación diferente antes de la aleatorización.
Substancias de abuso o condiciones médicas, psicológicas o sociales
Cirugía mayor, o trauma significativo dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización.
Toxicidad no resuelta superior a Grado 1 (CTCAE v.4.03) atribuida a una terapia/procedimiento previo excluyendo alopecia, anemia y/o hipotiroidismo.
Antecedentes o estado actual de enfermedad cardiovascular no controlada
Indicios actuales de alteración endocrina de la homeostasis del calcio-fósforo (p. ej. trastorno paratiroideo, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, hipercalcemia paraneoplásica).
Diagnóstico actual de cualquier desprendimiento de retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR), retinopatía serosa u oclusión venosa retiniana.
Infección activa con Hepatitis B o C, con tratamiento
Infecciones activas (>= CTCAE v.4.03 Grado 3) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival is the primary efficacy variable.
The primary efficacy variable is overall survival (OS). OS data will be considered mature and the final OS analysis (i.e. primary completion) will be performed when approximately a total of 232 PIK3CA and RAS WT patients have died, in accordance with the power calculations specified for the full analysis set (FAS). For the primary efficacy variable of overall survival, a hierarchical fixed-sequence procedure based on stratified log-rank test controlling type I error at a level of 0.025 (one-sided) will be conducted for the WT population first (step 1). A full alpha of 0.025 (one-sided) will be passed on to OS in all study population and some selected secondary endpoints (step 2), if and only if the null hypothesis of OS for WT population is rejected.in the following sequence: step 1) WT population; step 2) all study population. Step 2 will be tested if and only if the null hypothesis of step 1) is rejected. Details on controlling family-wise type I error within step 2 for OS in all study population and selected secondary endpoints will be specified in the Statistical Analysis Plan (SAP).
In addition, the hazard ratio (rogaratinib / chemotherapy) for OS and its 95% confidence interval will be calculated using the Cox model, stratified by the same factors used for randomization, for both PIK3CA and/or RAS WT and all study population (referred as “both populations” below). Kaplan-Meier (KM) estimates for OS and KM survival curves will also be presented for each treatment arm and both populations. The KM estimates at time points such as 3 months, 6 months etc. together with corresponding 95% confidence intervals as well as the differences of these estimates will also be calculated between the rogaratinib arm and the chemotherapy arm for both populations.
This study follows a Phase 2/3 design with interim analysis, meaning the patients recruited to the Phase 2 part of the study will automatically continue to the Phase 3 part without interruption if futility is not demonstrated at the 1st interim ORR analysis. The Phase 2 part will end at the time of the cut-off for the 1st interim ORR analysis. To help structure the protocol flow, we present this Phase 2/3 study as one study protocol with two interim analyses, while the first interim indicates the end of the Phase 2 part, and the second and final analyses are considered as the Phase 3 part including Phase 2 patients in the analyses. |
La variable principal de eficacia es la supervivencia global (SG). Los datos de SG se considerarán maduros y se realizará el análisis final (p.e. finalización definitiva) cuando hayan fallecido aproximadamente un total de 232 pacientes PIK3CA y RAS WT, de acuerdo con los cálculos de la potencia especificados para el conjunto completo de análisis (FAS). Para la variable principal de eficacia SG, un procedimiento jerárquico de secuencia fija basado en una prueba de rango logarítmico estratificada, que controle el error de tipo I a un nivel de 0.025 (unilateral), se llevará a cabo en primer lugar para la población de WT (paso 1). Un alfa completo de 0.025 (unilateral) se transferirá a la supervivencia global en toda la población de estudio y algunas variables secundarias seleccionadas (paso 2), si y solo si se rechaza la hipótesis nula de Supervivencia global para la población de WT, en la siguiente secuencia: paso 1) población WT; paso 2) toda la población de estudio. El paso 2 se probará si y solo si se rechaza la hipótesis nula del paso 1). Los detalles sobre el control del error familiar de tipo I en el paso 2 para la supervivencia global en toda la población de estudio y variables secundarias seleccionadas se especificarán en el Plan de Análisis Estadístico (SAP).
Además, el cociente de riesgo (rogaratinib / quimioterapia) para la SG y su intervalo de confianza del 95% se calculará utilizando el modelo de Cox, estratificado por los mismos factores utilizados para la aleatorización, para ambas poblaciones PIK3CA y / o RAS WT y toda la población de estudio (referidas como "ambas poblaciones" a continuación). Las estimaciones de Kaplan-Meier (KM) para la supervivencia global y las curvas de supervivencia de KM se presentarán también para cada brazo de tratamiento y ambas poblaciones. Las estimaciones de KM en distintos momentos temporales como 3 meses, 6 meses, etc. junto con los correspondientes intervalos de confianza del 95%, así como las diferencias de estas estimaciones también se calcularán entre el brazo de rogaratinib y el brazo de quimioterapia para ambas poblaciones.
Este estudio presenta un diseño de fase 2/3 con análisis intermedios, lo que significa que los pacientes reclutados para la parte de Fase 2 del estudio continuarán automáticamente en parte de Fase 3 sin interrupción, si la futilidad no se demuestra en el primer análisis intermedio sobre Tasa de respuesta objetiva. La parte de Fase 2 finalizará en el momento del corte para la realización del primer análisis intermedio sobre Tasa de respuesta objetiva. Para ayudar a estructurar el flujo del protocolo, presentamos este estudio de Fase 2/3 como un único protocolo de estudio con dos análisis intermedios; mientras el primer análisis intermedio indica el final de la parte de Fase 2, el segundo y último análisis indica el final para la parte de Fase 3 e incluye los pacientes de la parte de Fase 2 en los análisis. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Final OS analysis: at approx. 232 deaths in WT population (approx. 44.9 months after the start of randomization).
In addition, two interim analyses are planned:
1st interim ORR analysis (Phase 2 part):
At approx. the first 116 PIK3CA and RAS WT patients complete 4.5 months of Treatment.
2nd interim OS analysis (Phase 3 part):
At approx. 116 deaths in PIK3CA and RAS WT patients (50% of 232 total death events in WT population, approx. 28.7 months after start of randomization). |
Análisis final de supervivencia global: cuando se alcance aproximadamente un total de 232 muertes en la población WT (aproximadamente 44,9 meses tras el inicio de la aleatorización).
Además, están planeados 2 análisis intermedios:
- 1º análisis intermedio de tasa de respuesta objetiva (parte Fase 2): aproximadamente cuando los primeros 116 pacientes PIK3CA y RAS WT completen 4,5 meses de tratamiento.
- 2º análisis intermedio de supervivencia global (parte Fase 3): aproximadamente a las 116 muertes en pacientes PIK3CA y RAS WT (50% del total de 232 eventos de muerte en la población WT, aproximadamente 28,7 meses tras el inicio de la aleatorización). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy variables include PFS, ORR, DCR and DOR based on independent central review assessments.
Secondary efficacy variables including progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR) and duration of response (DOR) (see Section 9.4 for definitions) will be analyzed based on final database when approximately a total of 232 PIK3CA and RAS WT patients have died.
The formal testing procedure controlling family-wise type I error of 0.025 as one-sided for PFS and ORR in WT and all study population will be specified in a separate Statistical Analysis Plan (SAP) document. Further analysis details with respect to PFS, ORR, DCR and DOR are summarized below.
For analyses of PFS, in both populations, the two treatment arms will be compared using a log-rank test stratified by the same stratification factors as used in the analyses of the primary variable, based on independent central review assessments. The hazard ratio (rogaratinib / chemotherapy) and 95% confidence interval will be provided. KM estimates and KM curves will also be presented for each treatment arm. The KM estimates at time points such as 2 months, 4 months etc. together with corresponding 95% confidence intervals as well as the differences of these estimates between the rogaratinib arm and the chemotherapy arm will also be calculated.
ORR as well as DCR will be compared between treatment arms using the Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test adjusting for the same stratification factors as used in the analyses of the primary variable, based on independent central review assessments for both populations. Estimates and 95% confidence intervals will be computed for each treatment arm. The differences in ORR and DCR between the rogaratinib and chemotherapy arms and the corresponding 95% confidence intervals will also be calculated.
For both populations, summary statistics will be displayed for all best response categories: CR, PR, SD, Non CR/Non PD, PD by central radiographic imaging, and PD by clinical judgment. Frequency counts and percentages with exact 95% confidence intervals will be displayed.
Since the responders are not a randomized group, no statistical testing will be performed for DOR. Analysis of DOR will be descriptive in nature for both populations based on central review assessments. KM estimates and KM curves will be displayed for each treatment arm.
Analyses based on investigator’s review assessments will also be performed for PFS, ORR, DCR and DOR as sensitivity analyses.
Summary of adverse events (AEs) is considered as a secondary variable objective for the study. Descriptive tables will be presented by treatment arm for both populations. AEs will be summarized by the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) terms (v.20.0 or later) and worst grade based on the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE), version 4.03. For all events, the relationship to treatment and the severity of the event will be determined by the investigator and summarized by treatment for both populations.
PRO data as measured by the EORTC QLQ-C30 and EQ-5D will be analyzed to assess differences in health-related Quality of Life (HRQoL) and health utility values between treatment arms based on time-adjusted Area Under the Curve (AUC) using all available data.
Patients’ biomarker status at baseline will be correlated with treatment effect in OS, PFS and response to explore which biological targets may be particularly important in defining the appropriate therapeutic population for the agent. Biomarker analyses and results will be provided in a separate report.
Pharmacokinetic variables
The samples collected on Day 1 of Cycles 1 through 5 at pre-dose and between 0.5 and 1.5 hours post-dose will document a longitudinal exposure under steady state condition. The longitudinal exposure data will be used in exposure-response modelling of adverse events and clinical responses. Evaluation of the data described above will be presented in a separate report. In the clinical study report, only plasma concentration data for all analytes will be listed. |
Las variables secundarias de eficacia incluyen supervivencia libre de progresión (PFS), tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de control de la enfermedad (DCR) y duración de la respuesta (DOR) basadas en evaluaciones de revisión central independientes.
Las variables secundarias de eficacia incluyendo PFS, ORR, DCR y DOR serán analizadas utilizando la base de datos final cuando hayan fallecido aproximadamente 232 pacientes PIK3CA y RAS WT.
El procedimiento de análisis convencional que controla el error tipo I familiar de 0.025 unilateral para PFS y ORR en la población WT y en toda la población de estudio se especificará en el documento de Plan de Análisis Estadístico (SAP).
Más detalles de los análisis con respecto a PFS, ORR, DCR y DOR se resumen a continuación:
Para los análisis de PFS, en ambas poblaciones, los dos brazos de tratamiento se compararán mediante una prueba de rango logarítmico estratificada por los mismos factores de estratificación que se utilizaron en los análisis de la variable principal, basadas en evaluaciones de revisión central independientes.
Se proporcionará el cociente de riesgo (rogaratinib / quimioterapia) y el intervalo de confianza del 95%. Las estimaciones y curvas de Kaplan-Meier (KM) se presentarán también para cada brazo de tratamiento. Las estimaciones de KM en distintos momentos temporales como 2 meses, 4 meses, etc. junto con los correspondientes intervalos de confianza del 95%, así como las diferencias de estas estimaciones también se calcularán entre el brazo de rogaratinib y el brazo de quimioterapia.
Se comparará la ORR y la DCR entre brazos de tratamiento utilizando la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustando los mismos factores de estratificación que se utilizaron en los análisis de la variable primaria, según evaluaciones de revisión central independientes para ambas poblaciones.
Se calcularán las estimaciones y los intervalos de confianza del 95% para cada brazo de tratamiento. Las diferencias de ORR y la DCR entre los brazos de rogaratinib y quimioterapia así como los intervalos de confianza correspondientes del 95% también se calcularán.
Para ambas poblaciones, se mostrarán los resúmenes estadísticos para todas las categorías de mejor respuesta: CR, PR, SD, No CR / No PD, PD evaluadas centralmente por imágenes radiográficas y PD por juicio clínico. Se mostrarán los recuentos de frecuencia y porcentajes con intervalos de confianza exactos del 95%.
Como los respondedores no son un grupo aleatorizado, no se realizarán pruebas estadísticas para la tasa de control de la enfermedad (DOR). El análisis de DOR será de naturaleza descriptiva para ambas poblaciones en base a evaluaciones de revisión central. Las estimaciones y las curvas de KM se mostrarán para cada brazo de tratamiento.
Los análisis basados en las evaluaciones del investigador también se realizarán para PFS, ORR, DCR y DOR como análisis de sensibilidad.
El resumen de eventos adversos (AE) se considera una variable secundaria para el objetivo del estudio. Se presentarán tablas descriptivas por brazo de tratamiento para ambas poblaciones. Los AEs se resumirán en los términos del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (v.20.0 o posterior) y en el de peor grado según los Criterios Comunes de Terminología de Eventos Adversos (CTCAE), versión 4.03 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Para todos los eventos, la relación de causalidad con el tratamiento y la gravedad del evento serán determinadas por el investigador y serán resumida según el tratamiento para ambas poblaciones.
Los datos PRO (resultados referidos por el paciente) medidos por los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y EQ-5D se analizarán para evaluar las diferencias, en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) y en los valores de utilidad de salud, entre los brazos de tratamiento, en función del área bajo la curva (AUC) ajustada en función del tiempo. Se usarán todos los datos disponibles.
El estado de los biomarcadores de los pacientes al inicio del estudio se correlacionará con el efecto del tratamiento en la supervivencia global, en la supervivencia libre de progresión y en la respuesta para explorar qué objetivos biológicos pueden ser particularmente importantes para definir la población terapéutica apropiada para el agente en estudio. Los análisis y resultados de biomarcadores se proporcionarán en un informe separado.
Variables farmacocinéticas
Las muestras recogidas pre-dosis en el Día 1 de los Ciclos 1 a 5 y las muestras recogidas entre 0,5 y 1,5 horas después de la dosis documentarán una exposición longitudinal en condiciones estables. Los datos de exposición longitudinal se usarán para crear modelos de “exposición-respuesta” de los eventos adversos y respuestas clínicas. La evaluación de los datos descritos anteriormente se presentará en un informe separado. En el informe del ensayo clínico (CSR) , se listarán únicamente los datos de concentración plasmática de todos los analitos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary efficacy variables will be analyzed based on final database when approximately a total of 232 PIK3CA and RAS WT patients have died (approx. 44.9 months after the start of randomization). |
| Las variables de eficacia secundarias serán analizadas basándose en la base de datos final cuando aproximadamente un total de 232 pacientes PIK3CA y RAS WT hayan fallecido (aproximadamente 44,9 meses después del inicio de la aleatorización). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 107 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
For each participating EU country, the end of the study according to the EU Clinical Trial Directive will be reached when the last visit of the last patient for all centers in the respective country has occurred.
The end of the study as a whole will be reached when the last visit of the last patient has been achieved in all participating centers (EU and non-EU), or the primary completion event has been reached, whichever comes later. |
Para cada país de la UE participante, el final del estudio según la directiva de Ensayos Clínico de UE se alcanzará cuando la última visita del último pacientes para todos los centros en el país respectivo haya sido alcanzado.
El final del estudio como un todo será alcanzado cuando la última visita del último paciente se alcance en todos los centros participantes (UE y No-UE), o el evento de terminación primario sea alcanzado, lo que ocurra más tarde. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |
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