| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| This study will enroll patients with histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the pancreas that is metastatic (Stage IV). |
| En este estudio se inscribirán pacientes con adenocarcinoma confirmado histológicamente o citológicamente del páncreas metastásico (estadio IV). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic pancreatic adenocarcinoma (PDAC) |
| Adenocarcinoma pancreático metastásico (PDAC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma (PDAC) treated with BBI-608 plus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine (Arm 1) versus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine (Arm 2). |
| Evaluar la supervivencia general (SG) de los pacientes con adenocarcinoma pancreático (ACP) metastásico tratados con BBI-608 más nab-paclitaxel y gemcitabina semanales (grupo 1), en comparación con nab-paclitaxel y gemcitabina semanales (grupo 2). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare OS in patients treated with BBI-608 plus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine (Arm 1) versus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine (Arm 2) in biomarker positive PDAC patients.
To compare Progression-Free Survival in patients with metastatic PDAC treated with BBI-608 plus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine versus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine.
To compare PFS in patients with metastatic PDAC treated with BBI-608 plus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine versus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine in biomarker positive patients.
To compare Overall Response Rate and Disease Control Rate in patients with metastatic PDAC treated with BBI-608 plus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine versus weekly nab-paclitaxel with gemcitabine.
To compare ORR and DCR in patients with metastatic PDAC treated
To evaluate the safety profile of BBI-608
To compare the Quality of Life (QoL). |
Evaluar la SG de los pacientes con ACP y presencia de biomarcadores tratados con BBI-608 más nab-paclitaxel y gemcitabina semanales (grupo 1), en comparación con nab-paclitaxel y gemcitabina semanales (grupo 2)
Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) de los pacientes con ACP metastásico tratados con BBI-608 más nab-paclitaxel y gemcitabina semanales, en comparación con nab-paclitaxel y gemcitabina semanales
Evaluar la SSP de los pacientes con ACP metastásico y presencia de biomarcadores tratados con BBI-608 más nab-paclitaxel y gemcitabina semanales, en comparación con nab-paclitaxel y gemcitabina semanales.
Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) y el índice de lucha contra las enfermedades (DCR)
Evaluar la TRG y la DCR en los pacientes con ACP metastásico tratados con BBI-608 más nab-paclitaxel y gemcitabina semanales, en comparación con nab-paclitaxel y gemcitabina semanales.
Evaluar el perfil de seguridad de BBI-608
Comparar la calidad de vida (CdV) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| This study will enroll patients with histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the pancreas that is metastatic (Stage IV). Patients with local recurrence following surgical resection will be excluded. At randomization, patients will have been diagnosed = or < 6 weeks prior to randomization and will not have received systemic chemotherapy for metastatic pancreatic adenocarcinoma previously (with a fluoropyrimidine or gemcitabine administered as a radiation sensitizer in the adjuvant setting allowed). Other inclusion criteria for all patients include: age ≥ 18 years; ECOG performance status ≤ 1; and adequate hepatic, renal, and bone-marrow function. |
| En este estudio se incluirá a pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico (estadio IV) confirmado mediante citología o histología. Se excluirá a los pacientes con recidiva local después de la resección quirúrgica. En el momento de la aleatorización, los pacientes habrán sido diagnosticados en un plazo igual o inferior a 6 semanas antes de la aleatorización y no habrán recibido previamente quimioterapia sistémica contra el adenocarcinoma pancreático metastásico (se permite la administración de una fluoropirimidina o gemcitabina como sensibilizador a la radiación en el tratamiento adyuvante). Otros criterios de inclusión para todos los pacientes son los siguientes: edad ≥ 18 años; estado funcional ECOG ≤ 1; y funcionamiento adecuado del hígado, los riñones, los oídos y la médula ósea. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Patients with no evidence of metastatic disease as well as patients with a local recurrence following surgical resection of primary lesion.
-Patient has experienced a decline in ECOG performance status between Baseline visit and within 72 hours prior to randomization.
-Patient has a > or = 20% decrease in serum albumin level between Baseline visit and within 72 hours prior to randomization.
-Any prior anti-cancer chemotherapy, biologic or investigational therapy for PDAC.
-Major surgery within 4 weeks prior to randomization.
-Any known brain or leptomeningeal metastases are excluded, even if treated.
-Patients with clinically significant ascites.
-Women who are pregnant or breastfeeding. Women should not breastfeed while taking study treatment and for 4 weeks after the last dose of BBI-608 or while undergoing treatment with nab-paclitaxel and gemcitabine and for 180 days after the last dose of nab-paclitaxel and gemcitabine.
-Gastrointestinal disorder(s) which, in the opinion of the Principal Investigator, would significantly impede the absorption of an oral agent (e.g. active Crohn’s disease, ulcerative colitis, extensive gastric and small intestine resection).
-Unable or unwilling to swallow BBI-608 capsules daily.
-Uncontrolled inter-current illness including, but not limited to, ongoing or active infection, clinically significant non-healing or healing wounds, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, clinically significant cardiac arrhythmia, significant pulmonary disease (shortness of breath at rest or mild exertion), uncontrolled infection or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
-Known hypersensitivity to gemcitabine, taxanes or any of their excipients, or the patient exhibits any of the events outlined in the Contraindications or Special Warnings and Precautions sections of the product or comparator SmPC or Prescribing Information.
-Neurosensory neuropathy > or = grade 2 at baseline.
-Abnormal glucuronidation of bilirubin, known Gilbert’s syndrome.
-Uncontrolled chronic diarrhea > or = grade 2 at baseline.
-Patients being treated with Warfarin.
-Patients with active, uncontrolled bacterial, viral or fungal infection(s) requiring systemic therapy
-Patients with a history of other malignancies except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or other solid tumors curatively treated by surgery alone or surgery plus radiotherapy with no evidence of disease continuously for > or = 5 years.
-Any active disease condition which would render the protocol treatment dangerous or impair the ability of the patient to receive protocol therapy.
-Any condition (e.g. psychological, geographical, etc.) that does not permit compliance with the protocol, including patients with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol. Patients planning to take a vacation for 7 or more consecutive days during the course of the study are ineligible. |
-Los pacientes sin pruebas de neoplasia metastásica, así como los pacientes con recidivas locales que estén sometidos a resección quirúrgica de la lesión principal.
-El paciente ha pasado por un empeoramiento del estado general ECOG entre la visita para valores iniciales y el plazo de 72 horas previo a la aleatorización.
-El paciente tiene un descenso de >20 % en niveles de albúmina sérica entre la visita para valores iniciales y el plazo de 72 horas previo a la aleatorización.
-Cualquier quimioterapia antineoplásica previa, terapia biológica o de investigación contra el ADP.
-Cirugía mayor en un plazo de 4 semanas antes de la aleatorización.
-Se excluye cualquier metástasis cerebral o subaracnoidea conocida, incluso si está siendo tratada.
-Pacientes con ascitis clínicamente significativa.
-Mujeres que están embarazadas o dando el pecho. Las mujeres no deben dar el pecho mientras estén en tratamiento del estudio ni durante las 4 semanas posteriores a la última dosis de BBI-608, o mientras estén en tratamiento con nab-paclitaxel y gemcitabina ni durante los 180 días posteriores a la última dosis de nab-paclitaxel y gemcitabina.
-Trastornos digestivos que, a juicio del investigador principal, impedirían significativamente la absorción de un fármaco oral (p. ej., enfermedad de Crohn activa, colitis ulcerosa, extirpación masiva del estómago y el intestino delgado).
-Incapacidad o falta de predisposición para ingerir diariamente cápsulas de BBI-608.
-Enfermedades no controladas intercurrentes que incluyen, entre otras, infección persistente o activa, heridas clínicamente significativas que cicatrizan o no cicatrizan, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa, enfermedad pulmonar significativa (disnea en reposo o esfuerzo leve), infección descontrolada o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
-Alergia conocida a la gemcitabina, los taxanos o alguno de sus excipientes, o el paciente manifiesta alguno de los acontecimientos detallados en los apartados Contraindicaciones o Advertencias y Precauciones Especiales del producto o resumen de características del producto (RCP) comparativo o ficha técnica del fármaco.
-Neuropatía neurosensorial >grado 2 en los valores iniciales.
-Glucuronidación anormal de bilirrubina, síndrome de Gilbert conocido.
-Diarrea crónica incontrolada >grado 2 en los valores iniciales.
-Pacientes tratados con warfarina.
-Pacientes con infección/infecciones bacteriana, vírica o fúngica incontrolada que requiere tratamiento sistémico
-Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino con tratamiento curativo in-situ, u otros tumores sólidos a los que se aplicó tratamiento curativo solo por cirugía o cirugía con radioterapia con pruebas de ausencia de la enfermedad de manera continuada durante >5 años.
-Cualquier afección activa que pudiera hacer peligroso el tratamiento según protocolo o alterar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento establecido en el protocolo.
-Cualquier situación (p. ej., psicológica, geográfica, etc.) que no permita cumplir el protocolo, incluyendo pacientes con antecedentes de no observancia de la regulación, o antecedentes de abuso de las drogas/alcohol o consumo excesivo de bebidas alcohólicas, que interferirían con la capacidad para cumplir el protocolo del estudio. Los pacientes que planeen tomarse vacaciones por un período de 7 o más días consecutivos durante el desarrollo del estudio no son aptos para participar. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary study endpoint is Overall Survival (OS), defined as the time from randomization until death from any cause. The study is designed to have a power of 90% and a two-sided alpha of 5% to detect a 20% reduction in the continuous risk of death (HR 0.80, which corresponds to an increase of median survival from 8.5 to 10.63 months) in the Intention to Treat (ITT) general study population. |
| El criterio de valoración principal del estudio es la supervivencia general (SG), definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. El estudio está diseñado para tener una potencia del 90 % y un nivel α bilateral del 5 % para detectar una reducción del 20 % del riesgo continuo de muerte (HR = 0,80, lo que corresponde a un incremento de la mediana de supervivencia de 8,5 a 10,63 meses) en el grupo de población general del estudio por intención de tratar (ITT). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| It is estimated that 864 events will be required to detect this reduction which would be observed by randomizing 1132 patients enrolled over 24 months with patient follow up for an additional 12 months, for total study duration of 36 months. It is anticipated that up to 5% dropout rate will occur for the entire study. |
| Se calcula que se requerirán 864 episodios para detectar esta reducción, la cual se observaría aleatorizando a 1132 pacientes inscritos a lo largo de 24 meses, con seguimiento del paciente durante 12 meses adicionales, lo que daría una duración total del estudio de 36 meses. Se prevé que la tasa de abandonos durante la totalidad del estudio será de un máximo del 5 %. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-All randomized patients will be included in the analysis of PFS, which is defined as the time interval between the date of randomization and the date of objective disease progression or death, whichever comes first. If neither event has been observed, then the patient will be censored at the date of the last tumor assessment. The date of disease progression is defined as the date when the criteria for objective progression are first met.
-Patients with measurable disease by RECIST 1.1 at randomization will be included in the analysis of ORR which is defined as a composite of Partial Response and Complete Response as classified according to the definitions set out below (Eisenhauer, 2009).
-Patients who have measurable disease by RECIST 1.1 at randomization will be included in the analysis of DCR which is defined as a composite of Stable Disease, Partial Response and Complete Response as classified according to the definitions set out below (Eisenhauer, 2009).
-All patients who have completed the baseline quality of life questionnaire and at least one other QoL questionnaire are evaluable. |
Todos los pacientes asignados al azar serán incluidos en el análisis de PFS, que se define como el intervalo de tiempo entre la fecha de la asignación al azar y la fecha de progresión objetiva de la enfermedad o muerte, lo que ocurra primero. Si no se ha observado ninguno de los eventos, el paciente será censurado en la fecha de la última evaluación tumoral. La fecha de progresión de la enfermedad se define como la fecha en que se cumplen los criterios para la progresión objetiva.
Los pacientes con enfermedad medible por RECIST 1.1 en la asignación al azar se incluirán en el análisis de ORR que se define como un compuesto de Respuesta Parcial y Respuesta Completa clasificado de acuerdo con las definiciones establecidas a continuación (Eisenhauer, 2009).
Los pacientes que tienen una enfermedad medible por RECIST 1.1 en la asignación al azar se incluirán en el análisis de DCR que se define como un compuesto de enfermedad estable, respuesta parcial y respuesta completa según se clasifican de acuerdo con las definiciones que se exponen a continuación (Eisenhauer, 2009).
-Todos los pacientes que han completado el cuestionario de calidad de vida inicial y al menos otro cuestionario de QoL son evaluables. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All patients will have their BEST RESPONSE from the start of study treatment until the end of treatment. Tumor assessments will be performed every 8 weeks after randomization until objective disease progression or treatment discontinuation due to toxicity. |
| Todos los pacientes tendrán su MEJOR RESPUESTA desde el inicio del tratamiento hasta el final del tratamiento. Las evaluaciones de los tumores se realizarán cada 8 semanas después de la aleatorización hasta la progresión objetiva de la enfermedad o la interrupción del tratamiento debido a la toxicidad. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Efficacy Quality of Life |
| Eficacia , calidad de vida |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 102 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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