| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic programmed cell deathligand 1 (PD-L1) positive (TPS ≥50%) non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con PD-L1 (ligando tipo 1 del receptor de muerte celular programada) positivo (TPS ≥ 50 %), metastásico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer |
| cáncer de pulmón no microcítico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare the overall survival (OS) in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab versus pembrolizumab plus placebo.
2. To compare the progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 based on blinded independent central review (BICR) in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab versus pembrolizumab plus placebo. |
1.Comparar la supervivencia global (SG) entre sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo.
2.Comparar la SSP conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE) entre sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the confirmed objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 based on BICR in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab versus pembrolizumab plus placebo.
2. To evaluate the duration of response (DOR) per RECIST 1.1 (based on BICR) in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab and pembrolizumab plus placebo.
3. To compare time to true deterioration (TTD) in the composite endpoint of cough (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire and Lung Cancer Module 13 [EORTC QLQ-LC13] Q1), pain in chest (EORTC QLQ LC13 Q10), and shortness of breath (EORTC QLQ-C30 Q8) in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab and pembrolizumab plus placebo.
4. To evaluate the safety and tolerability profile of pembrolizumab plus ipilimumab in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab. |
1.Comparar la TRO conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE) entre sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo.
2.Evaluar la DR conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE) en sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo.
3.Comparar el tiempo transcurrido hasta un deterioro real (TDR) en el criterio de valoración compuesto de tos (pregunta 1 del Cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, Módulo de cáncer de pulmón de 13 preguntas [QLQ-LC13 de la EORTC]), dolor torácico (pregunta 10 del QLQ-LC13 de la EORTC) y disnea (pregunta 8 del QLQ-C30 de la EORTC) entre sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab y con pembrolizumab más placebo.
4.Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab más ipilimumab en sujetos tratados con pembrolizumab más ipilimumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood, serum/plasma and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| El promotor realizará investigaciones biomédicas futuras de muestras de ADN (sangre, suero/plasma y tejido) obtenidas para tal finalidad durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayanotorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y/o sus tratamientos. El objetivo último consiste en utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o vacuna adecuado en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent/assent for future biomedical research (FBR); however, the subject may participate in the main trial without participating in FBR.
2. Be at least 18 years of age on the day of signing informed consent.
3. Have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of Stage IV metastatic NSCLC (AJCC version 8).
4. Have measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiology. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesion.
5. Have a life expectancy of at least 3 months.
6. Have an ECOG Performance Status of 0 or 1.
7. Have adequate organ function as indicated in the protocol.
8. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. Formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue. Note: If submitting unstained cut slides, newly cut slides should be submitted to the testing laboratory within 14 days from the date slides are cut (details pertaining to tumor tissue submission can be found in the Procedures Manual). Tumor demonstrates PD-L1 expression in ≥50% of tumor cells (TPS ≥ 50%) as assessed by IHC at a central laboratory.
9. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
10. Female subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in protocol Section 5.7.2 – Contraception, for the course of the study through 120 days after the last dose of study medication. Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject.
11. Male subjects of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception as outlined in protocol Section 5.7.2 – Contraception, starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy. Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject. |
1.Estar dispuesto a otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaz de hacerlo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento/asentimiento para investigaciones biomédicas futuras (FBR, Future Biomedical Research). No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
2.Tener una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
3.Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CPNM metastásico en estadio IV (versión 8 del AJCC).
4.Presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador/radiólogo del centro. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
5.Tener una esperanza de vida mínima de tres meses.
6.Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala del ECOG.
7.Tener una función orgánica adecuada, conforme a lo indicado en el protocolo.
8.Haber facilitado una muestra de tejido tumoral de archivo o haberse sometido a una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes a tejido archivado. Nota: En caso de remitir cortes sin teñir, deberán enviarse preparaciones de cortes obtenidos recientemente al laboratorio de análisis en un plazo de 14 días desde la fecha del corte (en el manual de procedimientos se facilitan detalles relativos al envío de tejido tumoral). El tumor debe mostrar expresión de PD-L1 en ≥ 50 % de las células tumorales (TPS ≥ 50 %), evaluado mediante IHQ en un laboratorio central.
9.Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
10.Las mujeres en edad fértil deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado según se describe en la sección 5.7.2 - Anticoncepción, durante todo el estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante.
11.Los varones fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado tal como se indica en la Sección 5.7.2 - Anticoncepción, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received prior systemic chemotherapy/other targeted or biological antineoplastic therapy treatment for their Stage IV metastatic NSCLC.
2. Tumor harbors an EGFR-sensitizing (activating) mutation or an ALK translocation.
3. Is currently participating in or has participated in a trial of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment.
4. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of trial treatment or received lung radiation therapy of >30 Gy within 6 months of the first dose of trial treatment. Subjects must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
6. The subject’s NSCLC can be treated with curative intent with surgical resection, localized radiotherapy, or chemoradiation.
7. Tumor specimen is not evaluable for PD-L1 expression.
8. Is receiving systemic steroid therapy ≤7 days prior to the first dose of trial treatment or receiving any other form of immunosuppressive medication.
a) Corticosteroid use on study after Cycle 1 for management of AEs, SAEs, and events of clinical interest (ECIs), as a pre-medication for IV contrast allergies/reactions or if considered necessary for a subject’s welfare, is allowed.
b) Subjects who receive daily steroid replacement therapy serve as an exception to this rule. Daily prednisone at doses of 5 to 7.5 mg (or hydrocortisone equivalent doses) is an example of replacement therapy.
c) Subjects who use inhaled steroids for the control of asthma serve as an exception to this rule.
9. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
10. Has known untreated-CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable (i.e., without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging [note that the repeat imaging should be performed during study screening]), clinically stable, and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of trial treatment.
11. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment.
12. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (i.e., doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of trial drug.
13. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required systemic steroids or current pneumonitis/interstitial lung disease.
14. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant.
15. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial treatment. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
16. Has an active infection requiring systemic therapy.
17. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
Refer to protocol for the rest of exclusion criteria |
1.Recepción de quimioterapia sistémica previa/otro tratamiento antineoplásico dirigido o biológico contra el CPNM metastásico en estadio IV.
2.El tumor alberga una mutación sensibilizadora (activadora) de EGFR o una translocación de ALK.
3.Participación activa o pasada en un ensayo de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio
4.Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
5.Recepción de radioterapia en las dos semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio o de radioterapia pulmonar > 30 Gy en los seis meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un reposo farmacológico de una semana en caso de radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
6.El CPNM del sujeto puede tratarse con intención curativa mediante resección quirúrgica, radioterapia localizada o quimiorradioterapia.
7.Muestra tumoral no evaluable en cuanto a expresión de PD-L1.
8.Recepción de tratamiento con esteroides sistémicos en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio o de cualquier otra forma de medicación inmunodepresora.
a)Se permitirá el uso de corticoides durante el estudio después del ciclo 1 para tratar acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y acontecimientos de interés clínico (AIC), como premedicación para prevenir alergias/reacciones a medios de contrastes IV o cuando se considere necesario para el bienestar del sujeto.
b)Los sujetos que estén recibiendo tratamiento de reposición esteroidea a diario serán excepciones a esta regla. Un ejemplo de tratamiento de reposición es prednisona diaria en una dosis de 5 a 7,5 mg (o dosis equivalente de hidrocortisona)
c)Los sujetos que utilicen esteroides inhalados para controlar el asma serán excepciones a esta regla.
9.Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 3 años.
10.Presencia de metástasis no tratadas conocidas en el SNC y/o de meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
11.Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tratamiento con tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
12.Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del ensayo.
13.Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides sistémicos o presencia de una neumonitis/neumopatía intersticial activa.
14.Recepción de un alotrasplante de órgano sólido/tejidos.
15.Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela/zoster, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional inyectables contienen, por lo general, virus muertos y se permite su uso; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no se permite su uso.
16.Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
17.Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
Consulte el protocolo para el resto de criterios de exclusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Overall survival (OS)
2. Progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 based on BICR |
1.Supervivencia global (SG)
2.Supervicencia sin progression (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| IA1 (~34 months); IA2 (~48 months); IA3 (~62 months) |
| Análisis Intermedio 1 (aprox. 34 meses); AI2 (aprox. 48 meses); AI3 (aprox. 62 meses) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 based on BICR
- Duration of response (DOR)
- Safety and tolerability
- Time to true deterioration (TTD) in PRO composite endpoint |
-Tasa de Respuesta Objetica (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE)
-Duración de la Respuesta (DR)
-Seguridad y tolerabilidad
-Tiempo transcurrido hasta un deterioro real (TDR) usando como criterio de valoración medidas de resultado informadas por los pacientes |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| IA1 (~34 months) |
| Análisis Intermedio 1 (aprox. 34 meses); |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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