Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind Study of Pembrolizumab plus Ipilimumab vs Pembrolizumab plus Placebo in Previously Untreated, Stage IV, Metastatic Non-small Cell Lung Cancer Subjects Whose Tumors are PD-L1 Positive (TPS ≥ 50%) (KEYNOTE-598)
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Summary
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EudraCT number |
2016-004364-20 |
Trial protocol |
IE LV DE GB HU ES FR PL IT |
Global end of trial date |
07 Sep 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
31 Aug 2023
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First version publication date |
31 Aug 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3475-598
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03302234 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
KEYNOTE-598: Merck | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck
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Sponsor organisation address |
126 East Lincoln Avenue, P.O. Box 2000, Rahway, NJ, United States, 07065
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Sep 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
01 Sep 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Sep 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to determine the efficacy of pembrolizumab given in combination with either ipilimumab or placebo as first-line treatment in participants with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). The primary hypothesis of this study is that overall survival (OS) and/or progression-free survival (PFS) is prolonged in participants who receive pembrolizumab and ipilimumab compared to those who receive pembrolizumab and placebo.
With Amendment 6 (effective date: 11-Dec-2020), active participants, investigator, and sponsor personnel or delegate(s) involved in the treatment administration or clinical evaluation of the participants will be unblinded. Participants will discontinue ipilimumab and placebo and participants who remain on treatment will receive open-label pembrolizumab only.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
14 Dec 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 44
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 25
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 48
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 22
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 21
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 99
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 46
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 13
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Worldwide total number of subjects |
568
|
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EEA total number of subjects |
205
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
281
|
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From 65 to 84 years |
284
|
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85 years and over |
3
|
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Of 568 participants randomized to the study, 563 received at least one dose of study treatment (All Treated Population) and were evaluable for all safety analysis. | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Pembrolizumab + Ipilimumab | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 200 mg of pembrolizumab by intravenous (IV) infusion on Day 1 of each 3-week cycle for up to 35 cycles of treatment plus 1 mg/kg of ipilimumab by IV infusion on Day 1 of each 6-week cycle for up to 18 cycles of treatment. Per Amendment (AM) 6, (effective date: 11-Dec-2020), participants discontinued ipilimumab and participants who remained on treatment received open-label pembrolizumab only. Eligible participants who completed the first course of up to 35 administrations of pembrolizumab (~2 years) or who attained complete response (CR) but experienced progression of disease (PD), initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion, at the same dose and schedule at 200 mg IV on Day 1 each 3-week cycle (Q3W), for up to 17 cycles (up to ~1 year). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
YERVOY®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered as an IV infusion every 6 weeks (Q6W)
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Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-3475 Keytruda®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Administered as an intravenous (IV) infusion every 3 weeks (Q3W)
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Arm title
|
Pembrolizumab + Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 200 mg of pembrolizumab by IV infusion on Day 1 of each 3-week cycle for up to 35 cycles of treatment plus placebo by IV infusion on Day 1 of each 6-week cycle for up to 18 cycles of treatment. Per Amendment (AM) 6, (effective date: 11-Dec-2020), participants discontinued placebo and participants who remained on treatment received open-label pembrolizumab only. Eligible participants who completed the first course of up to 35 administrations of pembrolizumab (~2 years) or who attained complete response (CR) but experienced progression of disease (PD), initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion, at the same dose and schedule at 200 mg IV on Day 1 each 3-week cycle (Q3W), for up to 17 cycles (up to ~1 year). | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Normal saline solution administered as an IV infusion Q6W
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Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
MK-3475 Keytruda®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered as an IV infusion Q3W
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab + Ipilimumab
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Reporting group description |
Participants received 200 mg of pembrolizumab by intravenous (IV) infusion on Day 1 of each 3-week cycle for up to 35 cycles of treatment plus 1 mg/kg of ipilimumab by IV infusion on Day 1 of each 6-week cycle for up to 18 cycles of treatment. Per Amendment (AM) 6, (effective date: 11-Dec-2020), participants discontinued ipilimumab and participants who remained on treatment received open-label pembrolizumab only. Eligible participants who completed the first course of up to 35 administrations of pembrolizumab (~2 years) or who attained complete response (CR) but experienced progression of disease (PD), initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion, at the same dose and schedule at 200 mg IV on Day 1 each 3-week cycle (Q3W), for up to 17 cycles (up to ~1 year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + Placebo
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Reporting group description |
Participants received 200 mg of pembrolizumab by IV infusion on Day 1 of each 3-week cycle for up to 35 cycles of treatment plus placebo by IV infusion on Day 1 of each 6-week cycle for up to 18 cycles of treatment. Per Amendment (AM) 6, (effective date: 11-Dec-2020), participants discontinued placebo and participants who remained on treatment received open-label pembrolizumab only. Eligible participants who completed the first course of up to 35 administrations of pembrolizumab (~2 years) or who attained complete response (CR) but experienced progression of disease (PD), initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion, at the same dose and schedule at 200 mg IV on Day 1 each 3-week cycle (Q3W), for up to 17 cycles (up to ~1 year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab + Ipilimumab
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Reporting group description |
Participants received 200 mg of pembrolizumab by intravenous (IV) infusion on Day 1 of each 3-week cycle for up to 35 cycles of treatment plus 1 mg/kg of ipilimumab by IV infusion on Day 1 of each 6-week cycle for up to 18 cycles of treatment. Per Amendment (AM) 6, (effective date: 11-Dec-2020), participants discontinued ipilimumab and participants who remained on treatment received open-label pembrolizumab only. Eligible participants who completed the first course of up to 35 administrations of pembrolizumab (~2 years) or who attained complete response (CR) but experienced progression of disease (PD), initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion, at the same dose and schedule at 200 mg IV on Day 1 each 3-week cycle (Q3W), for up to 17 cycles (up to ~1 year). | ||
Reporting group title |
Pembrolizumab + Placebo
|
||
Reporting group description |
Participants received 200 mg of pembrolizumab by IV infusion on Day 1 of each 3-week cycle for up to 35 cycles of treatment plus placebo by IV infusion on Day 1 of each 6-week cycle for up to 18 cycles of treatment. Per Amendment (AM) 6, (effective date: 11-Dec-2020), participants discontinued placebo and participants who remained on treatment received open-label pembrolizumab only. Eligible participants who completed the first course of up to 35 administrations of pembrolizumab (~2 years) or who attained complete response (CR) but experienced progression of disease (PD), initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion, at the same dose and schedule at 200 mg IV on Day 1 each 3-week cycle (Q3W), for up to 17 cycles (up to ~1 year). | ||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of analysis were censored at the date of last known contact. The median survival (in months) and the associated 95% confidence intervals (CIs) were reported using Kaplan-Meier method was used. Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate stratified by ECOG performance status (0 versus 1), geographic region of the enrolling site (East Asia versus non-East Asia), and predominant tumor history (squamous versus non-squamous) was used to estimate hazard ratio (HR) and 95% CIs for first course study treatment per protocol. The analysis population included all randomized participants.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 32 months (through data cut-off date: 01 Sep 2020)
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Statistical analysis title |
OS Hazard Ratio | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + Ipilimumab v Pembrolizumab + Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
568
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.74156 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.85 | ||||||||||||
upper limit |
1.37 | ||||||||||||
| Notes [1] - One-sided p-value based on log-rank test stratified by ECOG, geographic region of the enrolling site, and predominant tumor history. |
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) Based on Blinded Independent Central Review (BICR) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as time from randomization to first documented disease progression (PD) per RECIST 1.1 based on BICR or death due to any cause, whichever occurs first. PD was defined as ≥20% increase in sum of diameters of target lesions. In addition to relative increase of 20%, sum must also demonstrate an absolute increase of ≥5 mm. Appearance of one or more new lesions was also considered PD. RECIST 1.1 was modified to follow maximum of 10 target lesions and maximum of 5 target lesions per organ. The median survival and 95% CIs were reported using Kaplan-Meier method. Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as covariate stratified by ECOG performance status (0 vs. 1), geographic region of enrolling site (East Asia vs. non-East Asia), and predominant tumor history (squamous vs. non-squamous) was used to estimate HR and 95% CIs for first course study treatment per protocol. The analysis population included all randomized participants.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 32 months (through data cut-off date 01 Sep 2020)
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
PFS Hazard Ratio | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + Ipilimumab v Pembrolizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
568
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.7172 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.86 | ||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 Based on BICR | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants who have a Complete Response (CR: Disappearance of all target lesions) or a Partial Response (PR: At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1 by BICR. In this study, RECIST 1.1 was modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ. Per protocol the ORR was calculated using the Miettinen & Nurminen method stratified by ECOG performance status (0 versus 1), geographic region of the enrolling site (East Asia versus non-East Asia), and predominant tumor history (squamous versus non-squamous) for the first course of study treatment. The analysis population included all randomized participants.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 32 months (data cut-off date 01 Sep 2020)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR Difference in percentage | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + Ipilimumab v Pembrolizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
568
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.50644 | ||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in percentage | ||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-8.2 | ||||||||||||
upper limit |
8.1 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 Based on BICR | ||||||||||||
End point description |
For participants who demonstrated confirmed CR (Disappearance of all target lesions) or confirmed PR (At least a 30% decrease in sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1, DOR was defined as time from first documented evidence of CR or PR until PD or death due to any cause, whichever occurs first. Per RECIST 1.1, PD was defined as at least 20% increase in sum of diameters of target lesions. In addition to relative increase of 20%, sum must demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. Appearance of one or more new lesions was also considered PD. RECIST 1.1 was modified to follow maximum of 10 target lesions and maximum of 5 target lesions per organ. The DOR was calculated using product-limit (Kaplan-Meier) method for censored data. Per protocol, the DOR for all participants who experienced a CR or PR was presented for the first course of study treatment. The analysis population included all randomized participants with confirmed complete response or partial response.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 32 months (data cut-off date 01 Sep 2020)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to True Deterioration (TTD) in Cough, Pain in Chest, and Shortness of Breath | ||||||||||||
End point description |
TTD was defined as the time to the first onset of a 10-point or greater score deterioration from baseline in any one of the 3 symptoms (cough, pain in chest or shortness of breath), confirmed by a second adjacent 10-point or greater score deterioration from baseline. Cough was based on EORTC QLQ-LC13 question 1, pain in chest was based on EORTC QLQ-LC13 question 10, and shortness of breath was based on EORTC QLQ-C30 question 8. Per protocol, TTD was reported for first course study treatment. The analysis population included all participants randomized who received at least one dose of study treatment and had at least one EORTC QLQ-LC13 and EORTC QLQ-C30 available.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 32 months (data cut-off date 01 Sep 2020)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
TTD Hazard Ratio | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + Ipilimumab v Pembrolizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
538
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.9112 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.9815
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.7386 | ||||||||||||
upper limit |
1.3042 | ||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Number of Participants Who Experienced an Adverse Event (AE) | |||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant or clinical investigation participant administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product or protocol specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product or protocol specified procedure. Per protocol, the number of participants who experienced an AE were reported for the first course of study treatment and follow up. The analysis population included all randomized participants who received at least one dose of study treatment.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 27 months
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|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an AE | |||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant or clinical investigation participant administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product or protocol specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product or protocol specified procedure. Per protocol, the number of participants who discontinued study treatment due to an AE were reported for the first course of study treatment. The analysis population included all randomized participants who received at least one dose of study treatment.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 24 months
|
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|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) Global Health Status/Quality of Life (Items 29 and 30) Scale Score to Week 18 | ||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a questionnaire to assess the overall quality of life of cancer patients. Participant responses to the questions "How would you rate your overall health during the past week?" and “How would you rate your overall quality of life during the past week?” were scored on a 7-point scale (1= Very poor to 7=Excellent). Using linear transformation, raw scores were standardized, so that scores range from 0 to 100. A higher score indicates a better overall health status. Per protocol, the change from baseline in EORTC QLQ-C30 Items 29 and 30 combined score were presented for first course study treatment. The analysis population included all randomized participants who received at least one dose of study treatment and had at least one EORTC QLQ-C30 assessment available.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 18
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Difference in LS means | ||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + Ipilimumab v Pembrolizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
559
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.8151 | ||||||||||||
Method |
cLDA Model | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||
Point estimate |
-0.42
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.96 | ||||||||||||
upper limit |
3.12 | ||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to approximately 92 months
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Adverse event reporting additional description |
All-cause mortality was reported on all randomized participants. AEs were reported on participants who received atleast 1 dose of treatment. MedDRA preferred terms Neoplasm progression, Malignant neoplasm progression & Disease progression not related to drug were excluded. No participants were eligible for Pembrolizumab+Ipilimumab (2nd course) arm.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab+Ipilimumab (First Course)
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Reporting group description |
Participants received 200 mg of pembrolizumab by intravenous (IV) infusion on Day 1 of each 3-week cycle for up to 35 cycles of treatment plus 1 mg/kg of ipilimumab by IV infusion on Day 1 of each 6-week cycle for up to 18 cycles of treatment. Per Amendment (AM) 6, (effective date: 11-Dec-2020), participants discontinued ipilimumab and participants who remained on treatment received open-label pembrolizumab only. Eligible participants who completed the first course of up to 35 administrations of pembrolizumab (~2 years) or who attained complete response (CR) but experienced progression of disease (PD), initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion, at the same dose and schedule at 200 mg IV on Day 1 each 3-week cycle (Q3W), for up to 17 cycles (up to ~1 year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + Placebo (Second Course)
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Reporting group description |
Eligible participants who completed the first course of up to 35 administrations of pembrolizumab (~2 years) or who attained complete response (CR) but experienced progression of disease (PD), initiated a second course of pembrolizumab at the investigator's discretion, at the same dose and schedule at 200 mg IV on Day 1 each 3-week cycle (Q3W), for up to 17 cycles (up to ~1 year). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab+Placebo (First Course)
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Reporting group description |
Participants received 200 mg of pembrolizumab by IV infusion on Day 1 of each 3-week cycle for up to 35 cycles of treatment plus placebo by IV infusion on Day 1 of each 6-week cycle for up to 18 cycles of treatment. Per Amendment (AM) 6, (effective date: 11-Dec-2020), participants discontinued placebo and participants who remained on treatment received open-label pembrolizumab only. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Nov 2017 |
The major changes of amendment (AM) 1 were to provide details on rationale for the study and use of study treatments and changes to eligibility criteria. |
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11 Jan 2018 |
The major change of AM2 was to add background information on rationale for dose and regimen of ipilimumab. |
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11 Apr 2018 |
The major changes of AM3 were to add an exploratory objective to evaluate the immunogenicity, exposure, anti-drug antibodies (ADA), and pharmacokinetic (PK) samples, addition of thyroid and adrenal (ACTH) function monitoring prior to each dose of ipilimumab/placebo and changes to exclusion criteria. |
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25 Feb 2020 |
The major changes of AM4 were to update the timing of interim and final analyses, add futility rules, add enough time for survival follow up, and update sample size. |
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24 Jul 2020 |
The major changes of AM5 were addition of a secondary objective of evaluation of change in global health status/quality of life score from European Organization for Research and
Treatment of Cancer Quality of Life (EORTC QLQ)-C30
(Items 29 and 30) and update the timing of interim and final analyses.
Questionnaire (EORTC QLQ)-C30
(items 29 and 30). |
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29 Dec 2020 |
The major change of AM6 was to remove the ipilimumab and matching placebo from the study. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
