| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic programmed cell deathligand 1 (PD-L1) positive (TPS >=50%) non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico positivo (TPS >=50%) al ligando 1 di morte cellulare programmata (PD-L1) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare the overall survival (OS) in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab versus pembrolizumab plus placebo.
2. To compare the progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 based on blinded independent central review (BICR) in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab versus pembrolizumab plus placebo. |
1. Confrontare la sopravvivenza globale (OS) nei soggetti trattati con pembrolizumab più ipilimumab versus pembrolizumab più placebo
2. Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST 1.1 secondo l’analisi centrale indipendente in cieco (BICR) nei soggetti trattati con pembrolizumab più ipilimumab versus pembrolizumab più placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the confirmed objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 based on BICR in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab versus pembrolizumab plus placebo.
2. To evaluate the duration of response (DOR) per RECIST 1.1 (based on BICR) in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab and pembrolizumab plus placebo.
3. To compare time to true deterioration (TTD) in the composite endpoint of cough (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire and Lung Cancer Module 13 [EORTC QLQ-LC13] Q1), pain in chest (EORTC QLQ LC13 Q10), and
shortness of breath (EORTC QLQ-C30 Q8) in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab and pembrolizumab plus placebo.
4. To evaluate the safety and tolerability profile of pembrolizumab plus ipilimumab in subjects treated with pembrolizumab plus ipilimumab. |
1. Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato in base ai criteri RECIST 1.1 secondo BICR nei soggetti trattati con pembrolizumab più ipilimumab versus pembrolizumab più placebo
2. Valutare la durata della risposta (DOR) in base ai criteri RECIST 1.1 (secondo BICR) nei soggetti trattati con pembrolizumab più ipilimumab e pembrolizumab più placebo
3. Confrontare il tempo al peggioramento (TTD) nell’endpoint composito di tosse (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire and Lung Cancer Module 13 [EORTC QLQ-LC13] Q1), dolore toracico (EORTC QLQ LC13 Q10) e respiro affannoso (EORTC QLQ-C30 Q8) nei soggetti trattati con pembrolizumab più ipilimumab e pembrolizumab più placebo
4. Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità di pembrolizumab più ipilimumab nei soggetti trattati con pembrolizumab più ipilimumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent/assent for future biomedical research (FBR); however, the subject may participate in the main trial without participating in FBR
2. Be at least 18 years of age on the day of signing informed consent
3. Have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of Stage IV metastatic NSCLC (AJCC version 8)
4. Have measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiology. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesion
5. Have a life expectancy of at least 3 months
6. Have an ECOG Performance Status of 0 or 1
7. Have adequate organ function as indicated in the protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of trial treatment.
8. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated. Tumor demonstrates PD-L1 expression in =50% of tumor cells (TPS =50%) as assessed by IHC as determined by an FDA-approved test (22C3 Pharm IHC PharmDx [Dako] assay) at a central laboratory. Formalinfixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue.
9. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication.
10. A female subject is eligible to participate if she is not pregnant (see Section 12.5), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies: (1) is not considered to be a woman of childbearing potential (WOCBP) as described in Section 12.5 or (2) is a WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Section 12.5 during the treatment period and for at least 120 days (corresponding to time needed to eliminate any study treatment(s) (MK and or any active comparator/combination).
11. A male subject must agree to use contraception as detailed in Section 12.5 of this protocol during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period. |
1. Essere disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto alla sperimentazione. Il soggetto può fornire anche il consenso/assenso per la ricerca biomedica futura (FBR); tuttavia, il soggetto può partecipare alla sperimentazione principale senza partecipare alla FBR.
2. Avere compiuto almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
3. Presentare una diagnosi confermata dal punto di vista istologico o citologico di NSCLC metastatico allo stadio IV (AJCC versione 8).
4. Avere una malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1, come determinata dallo sperimentatore/radiologo del centro locale. Le lesioni localizzate in una zona già sottoposta a radiazioni sono considerate misurabili se ne è stata dimostrata la progressione.
5. Avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Avere uno stato di performance pari a 0 o 1 secondo la scala ECOG.
7. Avere una funzionalità organica adeguata, come indicato nel protocollo. I campioni dovranno essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
8. Avere fornito campioni di tessuto tumorale archiviato o biopsia incisionale o escissionale ottenuta ex-novo da una lesione tumorale non precedentemente irradiata. Il tumore dimostra un'espressione PD-L1 nel = 50% di cellule tumorali (TPS=50%) come evidenziato dalla IHC e come determinato da un saggio (22C3 PharmIHC PharmDx [Dako]) effettuato in un laboratorio centralizzato ed approvato dalla FDA. I campioni di tessuto in blocchi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferibili ai vetrini. Le biopsie ottenute ex-novo sono preferibili rispetto al tessuto archiviato.
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco dello studio.
10. Un soggetto di sesso femminile può partecipare allo studio qualora non sia in stato di gravidanza (vedere sezione 12.5), non stia allattando al seno e soddisfi almeno una delle condizioni che seguono: (1) non è considerata una donna potenzialmente fertile (WOCBP) come descritto nella sezione 12.5 o (2) è una WOCBP che accetti di attenersi alla guida sui metodi contraccettivi indicata nella Sezione 12.5 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (corrispondenti al tempo necessario per eliminare eventuali trattamenti di studio MK e/o qualsiasi comparatore/combinazione attivi).
11. Un soggetto di sesso maschile deve accettare di utilizzare dei contraccettivi, come descritto nella Sezione 12.5 di questo protocollo, durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di trattamento di studio ed astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has received prior systemic chemotherapy/other targeted or biological antineoplastic therapy treatment for their Stage IV metastatic NSCLC
2. Tumor harbors an EGFR-sensitizing (activating) mutation or an ALK translocation
3. Is currently participating in or has participated in a trial of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment
4. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
5. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of trial treatment or received lung radiation therapy of >30 Gy within 6 months of the first dose of trial treatment. Subjects must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease
6. The subject's NSCLC can be treated with curative intent with surgical resection, localized radiotherapy, or chemoradiation
7. Tumor specimen is not evaluable for PD-L1 expression
8. Is receiving systemic steroid therapy =7 days prior to the first dose of trial treatment or receiving any other form of immunosuppressive medication
a) Corticosteroid use on study after Cycle 1 for management of AEs, SAEs, and events of clinical interest (ECIs), as a premedication for IV contrast allergies/reactions or if considered necessary for a subject's
welfare, is allowed
b) Subjects who receive daily steroid replacement therapy serve as an exception to this rule. Daily prednisone at doses of 5 to 7.5 mg (or hydrocortisone equivalent doses) is an example of replacement therapy
c) Subjects who use inhaled steroids for the control of asthma serve as an exception to this rule
9. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
10. Has known untreated-CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable (i.e., without evidence
of progression for at least 4 weeks by repeat imaging [note that the repeat imaging should be performed during study screening]), clinically stable, and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of trial treatment
11. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment
12. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (i.e., doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of trial drug
13. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required systemic steroids or current pneumonitis/interstitial lung disease
14. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant
15. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial treatment. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines are live attenuated vaccines and are not allowed
16. Has an active infection requiring systemic therapy
Refer to protocol for the rest of exclusion criteria |
1.Ha ricevuto previa chemioterap/altra terap antineoplastica mirata o biologica per via sistemica per il proprio NSCLC metastatico allo stadio IV
2.Il tumore presenta una mutaz sensibilizzante(attivante)dell’EGFR o una traslocazione ALK
3.Sta partecipando o ha partecipato a una sperim condotta su un agente sperim o ha utilizzato un dispositivo sperim nelle 4sett precedenti la 1a dose del trattam sperim
4.Ha ricevuto una terap precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cell T(es CTLA-4,OX-40,CD137)
5.Ha ricevuto previa radioterap nelle 2sett precedenti l’inizio del trattam sperim o ha ricevuto una radioterap polmonare di >30 Gy nei 6mesi precedenti la 1a dose del trattam sperim. I sogg devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alla radioterap, non richiedere corticosteroidi e non presentare una polmonite da radiazioni. È consentito un wash-out di 1sett per radioterap palliativa(=2sett di radioterap) su malattia non-SNC
6.Il NSCLC del sogg può essere trattato con intento curativo con resez chirurgica, radioterap localizzata o chemioradioterap
7.Non è possibile valutare il campione tumorale per l’espress di PD-L1
8.Ha ricevuto una terap steroidea sistem =7gg prima della 1a dose del trattam sperim o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppress
a.È consentito l’uso di corticosteroidi durante lo stu dopo il Ciclo 1 per la gestione di AE,SAE ed eventi di interesse clinico(ECI),come premedicaz per le allergie/reaz al contrasto EV o se considerato necessario per il benessere del sogg
b.I sogg che ricevono una terap sostitutiva quotidiana con steroidi sono considerati un’eccez a questa regola. Prednisone a dosi quotidiane di 5-7,5mg(o dosi equivalenti di idrocortisone) è un es di terap sostitutiva
c.I sogg che utilizzano steroidi per via inalatoria per il controllo dell’asma sono considerati un’eccez a questa regola
9.Presenta un’ulteriore malignità nota che è progredita o ha richiesto trattam attivo negli ultimi 3anni
10.Presenta note metastasi al SNC non trattate e/o meningite carcinomatosa. I sogg con metastasi cerebrali precedentem trattate possono partecipare a condiz che siano stabili dal punto di vista radiologico(cioè senza evidenza di progress per almeno 4sett secondo valutaz per imaging ripetuta[la valutaz per imaging ripetuta deve essere effettuata durante lo screening dello stu]),stabili dal punto di vista clinico e senza necessità di trattam con steroidi per almeno 14gg prima della 1a dose del trattam sperim
11.Presenta malatt autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattam per via sistem negli ultimi 2anni(cioè con impiego di agenti modificanti la malatt,corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terap di sostituz( es terap di sostituz con tiroxina,insulina,corticosteroidi fisiologici in caso di insuff surrenalica o ipofisaria,ecc)non è considerata una forma di trattam sistem
12.Presenta diagnosi di immunodef o sta ricevendo una terap steroidea sistem cronica(cioè a dosi sup a 10mg al dì di equivalente del prednisone)o qualsiasi altra forma di terap immunosoppress nei 7gg preced la 1a dose del farmaco sperim
13.Presenza anamnesi di polmonite(non infettiva)che ha richiesto uso di steroidi per via sistem o presenta una polmonite/malattia polmon interstiz corrente
14.Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido
15.Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30gg preced la 1a dose del trattam sperim. Es di vaccini vivi comprendono:morbillo,orecchioni,rosolia,varicella/zoster,febbre gialla,rabbia,bacillo di Calmette-Guérin(BCG)e vaccino tifoideo. I vaccini per l’influ stagionale somministr per iniez sono vaccini con virus inattivati e sono ammessi;tuttavia, i vaccini antinflu intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
16.Presenta infez attiva che richiede una terapia sistem
Fare rif al prot per il resto dei crit di esc |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Overall survival (OS)
2. Progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 based on BICR |
1. Sopravvivenza globale (OS)
2. Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione BICR
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| IA1 (~34 months); IA2 (~48 months); IA3 (~62 months) |
| IA1 (~34 mesi); IA2 (~48 mesi); IA3 (~62 mesi) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 based on BICR
- Duration of response (DOR)
- Safety and tolerability
- Time to true deterioration (TTD) in PRO composite endpoint |
- Tasso di risposta obiettiva (ORR) in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione BICR
- Durata della risposta (DOR)
- Sicurezza e Tollerabilità
- Tempo al peggioramento (TTD) nell’endpoint PRO composito |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| IA1 (~34 months) |
| IA1 (~34 mesi) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Latvia |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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