Clinical Trial Results:
Pentaerithrityl tetranitrate (PETN) for secondary prevention of intrauterine growth restriction (PETN Trial)
Summary
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EudraCT number |
2016-004396-51 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
07 Feb 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
06 Jan 2024
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First version publication date |
06 Jan 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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|||
Sponsor protocol code |
ZKS_0021PETN
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03669185 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
German Clinical Trial Register (DRKS): DRKS-ID: DRKS00011374 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Friedrich-Schiller-Universität Jena
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Sponsor organisation address |
Am Klinikum 1, Jena, Germany, 07747
|
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Public contact |
Project Manager, Jena University Hospital, Center for Clinical Studies, ZKS@med.uni-jena.de
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Scientific contact |
sponsor represented, Jena University Hospital, Department for Obstetrics, Petn@med.uni-jena.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Mar 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
07 Feb 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Feb 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This trial investigates the efficacy and safety of PETN to reduce the incidence of intrauterine growth restriction, perinatal death and accompanied preterm delivery in women with insufficient placental development and uterine perfusion identified by pathological uterine artery Doppler at 19+0 to 22+6 weeks of gestation.
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||
Protection of trial subjects |
The application of the intervention (investigational drug/matching placebo, two tablets per day) is very similar to the one usually applied in clinical routine. Study specific measures were limited to additional laboratory parameter during inclusion procedere and data collection.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
matching placebo used | ||
Actual start date of recruitment |
30 Jun 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
|
||
Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety, Ethical reason, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
12 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
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Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 317
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Worldwide total number of subjects |
317
|
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EEA total number of subjects |
317
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
317
|
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From 65 to 84 years |
0
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
317 female pregnant patients were recruited from 15th Aug 2017 to 27th Mar 2021. | |||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 688 patients were presented for study inclusion at the study centers, of which 154 patients did not meet one or more inclusion criteria during the study center examination, 204 patients did not consent to study participation, and 16 patients were excluded for other reasons. A total of 317 patients were included. | |||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
treatment period
|
|||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||
Blinding used |
Double blind | |||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor, Carer | |||||||||
Arms
|
||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||
Arm title
|
Verum arm | |||||||||
Arm description |
patients in verum arm took 2 times daily of one tablet each Pentalong® 50 mg | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Pentalong® 50mg
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
PETN
|
|||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
Oral intake of one tablet twice daily (total of 100 mg PETN).
|
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Arm title
|
placebo arm | |||||||||
Arm description |
Patients in the placebo arm took one tablet each of placebo 2 times daily | |||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
Oral intake of one tablet twice daily.
|
|||||||||
|
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Period 2
|
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Period 2 title |
Follow up 12 months
|
|||||||||
Is this the baseline period? |
No | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||
Blinding used |
Double blind | |||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Assessor | |||||||||
Arms
|
||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||
Arm title
|
Verum arm | |||||||||
Arm description |
patients in verum arm took 2 times daily of one tablet each Pentalong® 50 mg | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Pentalong® 50mg
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||
Other name |
PETN
|
|||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
Oral intake of one tablet twice daily (total of 100 mg PETN).
|
|||||||||
Arm title
|
placebo arm | |||||||||
Arm description |
Patients in the placebo arm took one tablet each of placebo 2 times daily | |||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||
Other name |
||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
|||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
|||||||||
Dosage and administration details |
Oral intake of one tablet twice daily.
|
|||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
treatment period
|
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Reporting group description |
Pregnant women (singleton pregnancy) aged 18 years and older with available pathologic uterine Doppler indices in the uterine arteries (left and right) at 19+0 SSW to 22+6 SSW (mean PI (left and right) must exceed a mean of 1.6 or at least the 95% percentile according to Gomez (Gomez 2008)) who gave written informed consent for study participation were included. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Verum arm
|
||
Reporting group description |
patients in verum arm took 2 times daily of one tablet each Pentalong® 50 mg | ||
Reporting group title |
placebo arm
|
||
Reporting group description |
Patients in the placebo arm took one tablet each of placebo 2 times daily | ||
Reporting group title |
Verum arm
|
||
Reporting group description |
patients in verum arm took 2 times daily of one tablet each Pentalong® 50 mg | ||
Reporting group title |
placebo arm
|
||
Reporting group description |
Patients in the placebo arm took one tablet each of placebo 2 times daily |
|
||||||||||||||||
End point title |
combined perinatal death and/or development of FGR | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
from randomization to 7 days after birth
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.43 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.9
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.69 | |||||||||||||||
upper limit |
1.17 |
|
||||||||||||||||
End point title |
perinatal death | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
from randomization to 7 days after birth
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
placebo arm v Verum arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.6 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.74
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.24 | |||||||||||||||
upper limit |
2.27 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Birthweight below third percentile and/or perinatal death and/or placental abruption | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
from randomization to 7 days after birth
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.82 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.96
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.65 | |||||||||||||||
upper limit |
1.41 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Birthweight <10th percentile | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
at birth
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.53 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.92
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.71 | |||||||||||||||
upper limit |
1.19 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Birthweight <5th percentile | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
at birth
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.85 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.96
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.65 | |||||||||||||||
upper limit |
1.41 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Birthweight <3rd percentile | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
at birth
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.81 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.95
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.61 | |||||||||||||||
upper limit |
1.46 |
|
||||||||||||||||
End point title |
FGR and birth before 30 weeks | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
at birthy
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.58 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.36 | |||||||||||||||
upper limit |
1.78 |
|
||||||||||||||||
End point title |
FGR and birth before 34 weeks | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
at birth
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.48 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.81
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.45 | |||||||||||||||
upper limit |
1.45 |
|
||||||||||||||||
End point title |
preterm delivery before 37 weeks | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
at birth
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.01 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.73
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.56 | |||||||||||||||
upper limit |
0.94 |
|
||||||||||||||||
End point title |
preterm delivery before 34 weeks | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
at birth
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.28 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.82
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.57 | |||||||||||||||
upper limit |
1.18 |
|
||||||||||||||||
End point title |
stay at intensive care unit | |||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
from birth to admission
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.07 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.63 | |||||||||||||||
upper limit |
1.03 |
|
||||||||||||||||
End point title |
Combined neonatal outcome | |||||||||||||||
End point description |
Combined outcome of need of ventilation, occurence of intraventricular hemorrhage III - IV or necrotized enterocolitis requiring surgery
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
birth to admission
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
relative risk | |||||||||||||||
Comparison groups |
Verum arm v placebo arm
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
307
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.37 | |||||||||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.86
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.62 | |||||||||||||||
upper limit |
1.2 |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
From treatment start to 12 months follow-up
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
Adverse adverse were collected for mother, child (unborn) and mother and child together
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Verum arm
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
patients in verum arm took 2 times daily of one tablet each Pentalong® 50 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
placebo arm
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Patients in the placebo arm took one tablet each of placebo 2 times daily | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
12 Dec 2018 |
Extension of recruitment period
Specifying the termination criteria
Concretization of the statistical methods |
||
09 Dec 2019 |
Extension of recruitment period |
||
15 Mar 2021 |
Correction of secundary outcome (Writing error) |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |