E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
corticosteroid refractory chronic Graft vs Host Disease |
malattia del trapianto contro l’ospite
cronica refrattaria ai corticosteroidi |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
chronic Graft vs Host Disease |
malattia del trapianto contro l’ospite |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10072158 |
E.1.2 | Term | Chronic graft versus host disease in intestine |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10072159 |
E.1.2 | Term | Chronic graft versus host disease in skin |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10066261 |
E.1.2 | Term | Chronic graft versus host disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10072160 |
E.1.2 | Term | Chronic graft versus host disease in liver |
E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of ruxolitinib versus Investigator’s choice Best Available Therapy (BAT) in patients with moderate or severe SR-cGvHD assessed by Overall Response Rate (ORR) at the Cycle 7 Day 1 visit. |
Confrontare l’efficacia di ruxolitinib versus la miglior terapia disponibile (BAT),
selezionata dallo sperimentatore, nei pazienti con malattia del trapianto contro l’ospite
cronica refrattaria ai corticosteroidi (SR-cGvHD) da moderata a grave, valutata
mediante tasso di risposta globale (ORR) alla visita del Giorno 1 del ciclo 7. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary:
To compare the rate of failure free survival (FFS) and the change in the modified Lee cGvHD Symptom Scale score between treatment groups
Other secondary:
● Best overall response (BOR)
● Estimate ORR at the end of Cycle 3
● Duration of response
● Overall survival
● Non-relapse mortality (NRM)
● Proportion of patients with ≥50% reduction in the daily steroid dose at Cycle 7 Day 1
● Proportion of patients who successfully tapered off all steroids at Cycle 7 Day 1
● Cumulative incidence of Malignancy Relapse/Recurrence (MR)
● Change in FACT-BMT and EQ-5D
● To assess pharmacokinetics of ruxolitinib
● Safety and tolerability of ruxolitinib and BAT
● Medical resource utilization |
Chiave secondaria:
Confrontare il FFS e la variazione del punteggio della "modified Lee cGvHD Symptom Scale” tra i gruppi di trattamento.
Altri obiettivi secondari:
● migliore risposta globale (BOR)
● Valutare ORR alla fine del ciclo 3
● durata della risposta
● Sopravvivenza globale
● Mortalità non dovuta a recidiva (NRM)
● Percentuale pazienti con riduzione ≥ 50% della dose giornaliera di corticosteroidi al giorno 1 del ciclo 7
● Percentuale di pazienti con riduzione graduale fino a sospensione con successo di tutti
i corticosteroidi il Giorno 1 del ciclo 7
● Incidenza cumulativa di recidiva/ricorrenza della neoplasia (MR)
● Modifica di FACT-BMT e EQ-5D
● Valutare la farmacocinetica di ruxolitinib
● Valutare sicurezza di impiego e tollerabilità di ruxolitinib e della BAT
● Utilizzo delle risorse mediche |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
● Male or female patients ≥12 years old at the time of signing the ICF
● Have undergone alloSCT from any donor source (matched unrelated donor,
sibling, haplo-identical) using bone marrow, peripheral blood stem cells, or cord
blood. Recipients of non-myeloablative, myeloablative, and reduced intensity
conditioning are eligible
● Evident myeloid and platelet engraftment: Absolute neutrophil count (ANC) >
1000/mm3 and platelet count > 25,000/ mm3
● Patients with clinically diagnosed moderate to severe cGvHD according to NIH
Consensus Criteria (Jagasia 2015) prior to randomization:
● Moderate cGvHD: At least one organ (not lung) with a score of 2, 3 or more
organs involved with a score of 1 in each organ, or lung score of 1
● Severe cGvHD: at least 1 organ with a score of 3, or lung score of 2 or 3
● Patients currently receiving systemic or topical corticosteroids for the treatment of
cGvHD for a duration of < 6 months prior to Cycle 1 Day 1 (if applicable), and have a
confirmed diagnosis of steroid refractory cGvHD defined per 2014 NIH consensus
criteria (Martin 2015) irrespective of the concomitant use of a calcineurin inhibitor, as
follows:
● A lack of response or disease progression after administration of minimum
prednisone 1 mg/kg/day for at least 1 week, OR
● Disease persistence without improvement despite continued treatment with
prednisone at >0.5 mg/kg/day or 1 mg/kg/every other day for at least 4 weeks, OR
● Increase to prednisolone dose to >0.25 mg/kg/day after two unsuccessful attempts
to taper the dose
● Patient must accept to be treated with only one of the following BAT options on
Cycle 1 Day 1. (Additions and changes are allowed during the course of the study,
but only with BAT from the following BAT options): extracorporeal photopheresis
(ECP), low-dose methotrexate (MTX), mycophenolate mofetil (MMF), mTOR
inhibitors (everolimus or sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatin, imatinib |
1. Consenso informato scritto e/o assenso firmato dal paziente, dai genitori o dal
tutore, in base alle linee-guida locali, prima che sia eseguita qualsiasi procedura di
screening correlata allo studio.
2. Pazienti di entrambi i sessi, di età di ≥ 12 anni al momento del consenso informato.
3. Capacità di deglutire le compresse.
4. Pazienti che sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali da
qualsiasi fonte di donazione (donatore compatibile non correlato, fratelli, donatore
aploidentico) utilizzando midollo osseo, cellule staminali del sangue periferico o del
cordone ombelicale. Sono eleggibili i riceventi di condizionamento non mieloablativo,
mieloablativo e di intensità ridotta.
5. Attecchimento mieloide e piastrinico evidente:
- Conta neutrofila assoluta (ANC) > 1000/mm3
E
- Piastrine ≥ 25.000/mm3
Nota: L’utilizzo di supplementi a base di fattori di crescita e il supporto trasfusionale
sono consentiti durante lo studio, tuttavia non è consentita la trasfusione per
raggiungere una conta piastrinica minima per l’inclusione, durante lo screening e al
basale.
6. Pazienti con diagnosi clinica di cGvHD di grado da moderato a grave, secondo “NIH
Consensus Criteria (Jagasia 2015 – vedi Appendice 2)” prima del Giorno 1 del ciclo 1
- cGvHD moderata: Almeno un organo (non il polmone) con un punteggio di 2, 3 o più
organi coinvolti con un punteggio di 1 in ciascun organo, o punteggio del polmone di 1
- cGvHD grave: almeno 1 organo con un punteggio di 3 o punteggio del polmone di 2
o 3
7. Pazienti che stanno attualmente ricevendo terapia corticosteroidea sistemica o topica
per il trattamento della cGvHD per la durata di < 6 mesi prima del Giorno 1 del ciclo 1
e hanno una diagnosi confermata di cGvHD refrattaria ai corticosteroidi, definita in base
a “2014 NIH Consensus criteria (Martin 2015)”, indipendentemente dall’impiego
concomitante di un inibitore della calcineurina, come segue:
- Un’assenza di risposta o progressione della malattia dopo somministrazione di un
dosaggio minimo di prednisone di 1 mg/kg/die per almeno 1 settimana
OPPURE
- Persistenza di malattia senza miglioramento nonostante il trattamento continuativo
con prednisone a un dosaggio > 0,5 mg/kg/die o 1 mg/kg/a giorni alterni per almeno 4
settimane
OPPURE
- Aumento della dose di prednisolone a > 0,25 mg/kg/die dopo due tentativi senza
successo di ridurre gradualmente la dose
8. Pazienti con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status di 0-2.
9. Il paziente deve accettare di essere trattato con solamente una delle seguenti
alternative di miglior terapia disponibile (BAT) il Giorno 1 del ciclo 1 (sono consentite
aggiunte e modifiche durante il corso dello studio, ma solo con BAT che includono le
seguenti alternative):
- Fotoferesi extracorporea (ECP)
- Metotrexate (MTX) a basse dosi- Micofenolato mofetile (MMF)
- Inibitori di mTOR (everolimus o sirolimus)
- Infliximab
- Rituximab
- Pentostatina
- Imatinib
Nota: L’impiego concomitante di inibitori della calcineurina (CNI) e corticosteroidi è
consentito. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
● Patients who have received systemic treatment for cGvHD in addition to
corticosteroids ± CNI for cGvHD
● Patients with overlap syndrome defined as presence of simultaneous features of
both chronic and acute GvHD, or patients that transition from aGvHD to cGvHD
without tapering off corticosteroids ± CNI and any systemic treatment
● Patients who were treated with prior JAK inhibitors for aGvHD; except when the
patient achieved complete or partial response and has been off JAK inhibitor
treatment for at least 8 weeks prior to Cycle 1 Day 1
● Failed prior alloSCT within the past 6 months from Cycle 1 Day 1
● Patients with relapsed primary malignancy, or who have been treated for relapse
after the alloSCT was performed
● SR-cGvHD occurring after a non-scheduled donor lymphocyte infusion (DLI)
administered for pre-emptive treatment of malignancy recurrence. Patients who
have received a scheduled DLI as part of their transplant procedure and not for
management of malignancy relapse are eligible
● Any corticosteroid therapy for indications other than cGvHD at doses >1
mg/kg/day methylprednisolone or equivalent within 7 days of Cycle 1 Day 1 |
1. Pazienti che hanno ricevuto trattamento sistemico per cGvHD in aggiunta a
corticosteroidi +/- CNI per la cGvHD.
2. Pazienti con sindrome GvHD sovrapposta, definita dalla presenza di caratteristiche
simultanee di GvHD sia acuta sia cronica o pazienti che passano da aGvHD a cGvHD
senza sospensione dopo riduzione graduale dei corticosteroidi +/- CNI e qualsiasi
trattamento sistemico.
3. Pazienti che sono stati trattati con precedenti inibitori di JAK per la aGvHD, a
eccezione dei pazienti che hanno ottenuto risposta completa o parziale e sono stati
senza trattamento con inibitore di JAK per almeno 8 settimane prima del Giorno 1 del
ciclo 1.
4. Fallimento di precedente SCT allogenico entro gli ultimi 6 mesi dal Giorno 1 del
ciclo 1.
5. Pazienti con recidiva della neoplasia primaria o pazienti che sono stati trattati per
recidiva dopo che è stato eseguito SCT allogenico.
6. SR-cGvHD che si manifesta dopo somministrazione di infusione di linfociti del
donatore (DLI) non programmata per trattamento preventivo per la ricorrenza della
neoplasia. I pazienti che hanno ricevuto DLI programmato, come parte della procedura
di trapianto e non per la gestione della recidiva della neoplasia, sono eleggibili.
7. Anamnesi positiva per leuco-encefalopatia multifocale progressiva (PML).
8. Presenza di un’infezione batterica, micotica, parassitaria o virale in fase attiva, non
controllata. Le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia
adeguata e se non sono presenti segni di progressione d’infezione, al momento dello
screening. La progressione di un’infezione viene definita da instabilità emodinamica
attribuibile a sepsi, nuovi sintomi, peggioramento dei segni fisici o riscontri radiologici
attribuibili all’infezione. Iperpiressia persistente senza altri segni o sintomi non sarà
interpretata come progressione d’infezione.
9. Infezione del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) nota.
10. Infezione tubercolare in fase attiva che si sviluppa dopo STC allogenico.
11. Evidenza di infezione virale in fase attiva comprendente CMV, EBV, HHV-6, HBV,
HCV o virus BK.
I pazienti con risultati sierologici pre-trapianto positivi devono avere risultati negativi
del carico virale per HBV e HCV entro 28 giorni prima della randomizzazione. I pazienti
con risultati degli esami virali non noti prima del trapianto devono avere risultati di
carico virale che confermano il riscontro negativo di infezione virale attiva entro 28
giorni prima della randomizzazione.
12. Pazienti in ventilazione meccanica o che hanno valori di saturazione di O2 a riposo
< 90%, misurata mediante pulsiossimetro.
13. Evidenza pregressa o diagnosi attuale di cardiopatia che comporta un rischio
significativo per la sicurezza dei pazienti partecipanti allo studio come ad esempio
cardiopatia clinicamente rilevante o non controllata, che comprende una delle seguenti
condizioni:
- Infarto miocardico recente (entro gli ultimi 6 mesi dalla randomizzazione)
- Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart
Association (NYHA)
- Angina instabile (entro gli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione)
- Aritmia cardiaca clinicamente rilevante (sintomatica) (per esempio tachicardia
ventricolare sostenuta e blocco AV di secondo o terzo grado clinicamente rilevante
senza pacemaker)
- Ipertensione non controllata
14. Qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o non controllata che possa,
secondo il giudizio dello sperimentatore, compromettere la partecipazione allo studio,
possa introdurre un rischio rilevante per il soggetto o possa interferire con i risultati
dello studio.
15. Presenza di funzionalità renale gravemente compromessa, definita da creatininemia
> 2 mg/dL (> 176,8μmol/L), necessità di dialisi.
16. Patologie colestatiche o sindrome da ostruzione sinusoidale epatica/malattia venoocclusiva
epatica non risolta (definita da alterazioni persistenti della bilirubina non
attribuibili a cGvHD e disfunzione d’organo in corso).
17. Compromissione della funzionalità gastrointestinale (GI) (non correlata alla GvHD)
o patologia gastrointestinale (non correlata alla GvHD) che possa significativamente
alterare l’assorbimento di ruxolitinib per via orale (per esempio, colite ulcerosa, nausea
non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione
dell’intestino tenue).
18. Qualsiasi terapia corticosteroidea per indicazioni diverse da cGvHD a dosi > 1
mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente entro 7 giorni dal Giorno 1 del ciclo 1.
19. Pazienti che stanno ricevendo il trattamento con farmaci che interferiscono con la
coagulazione o con la funzionalità piastrinica che comprende, a titolo esplicativo ma
non esaustivo, aspirina > 10 mg/die e farmaci correlati, eparina o warfarin sodico
(Coumadin®). E’ consentito l’impiego di eparina a basso peso molecolare.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
overall response rate (ORR) on Cycle 7 Day 1 after
randomization, defined as the proportion of patients in
each arm demonstrating a complete response (CR) or
partial response (PR) without the requirement of
additional systemic therapies for an earlier
progression, mixed response or non-response.
Scoring of response will be relative to the organ score
at randomization. |
ORR definita dalla percentuale di
pazienti in ogni braccio che dimostrano una risposta completa (CR) o una risposta
parziale (PR), senza la necessità di terapie sistemiche aggiuntive per una progressione
precoce, risposta mista o nessuna risposta. Il punteggio della risposta sarà correlato al punteggio dell’organo al momento della randomizzazione. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cycle 7 Day 1 |
Ciclo 7 Giorno 1 |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary:
Composite time to event endpoint incorporating the following FFS events:
i) relapse or recurrence of underlying disease or death due to underlying disease,
ii) non-relapse mortality, or
iii) addition or initiation of another systemic therapy for cGvHD
Rate of patients with clinically relevant improvement of
the modified Lee symptoms score at Cycle 7 Day 1.
FFS will be used as the first key secondary endpoint for all regions except the US (ROW). The modified Lee symptom score will be used as the first key secondary
endpoint for the US
Other secondary:
- Proportion of patients who achieved OR (CR+PR) at any time point (up Cycle 7 day 1 or the start of additional systemic therapy for cGvHD)
- To estimate ORR at end of Cycle 3 Proportion of patients who achieved OR (CR+PR) at Cycle 4 Day 1.
- Duration of Response Duration of response (DOR) is assessed for responders only
- Overall survival, defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause
- Non-relapse mortality (NRM), defined as the time from date of randomization to date of death not preceded by underlying disease relapse/recurrence
- Malignancy Relapse/Recurrence (MR) is defined as the time from date of randomization to hematologic malignancy relapse/recurrence
- Change in FACT-BMT from baseline to each visit where measured.
- Change in EQ-5D from baseline to each visit where measured
- Pharmacokinetic parameters of ruxolitinib after a single dose and at steady state. Cmax, AUClast, and AUCinf. Other PK parameters are CL/F, Vz/F, Tmax and T1/2
- Safety and tolerability including myelosuppression, infections, and bleeding will be assessed by monitoring the frequency, duration, and severity of Adverse Events including occurrence of any second primary malignancies, infections, by performing physical exams, and evaluating changes in vital signs from baseline, routine serum chemistry, hematology results and coagulation profile
- Resources including duration and frequency of hospitalization, emergency room visits, additional outpatient office visits to general practitioner, specialist, and urgent care visits |
(1) l’endpoint “tempo composito
all’evento” includerà i seguenti eventi FFS: (i) recidiva o ricorrenza della malattia di
base o decesso dovuto alla malattia di base, (ii) mortalità non da recidiva o (iii)
aggiunta o inizio di un’altra terapia sistemica per cGvHD e (2) tasso di pazienti con
miglioramento clinicamente significativo il Giorno 1 del ciclo 7 della “modified Lee
cGvHD Symptom Scale” rispetto al basale. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
for all:
Cycle 7 Day 1 |
Ciclo 7 Giorno 1 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
medical resource utilization |
Utilizzo risorse mediche |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
est Available Therapy (BAT) |
Best Available Therapy (BAT) |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Canada |
China |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
India |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Netherlands |
Norway |
Russian Federation |
Saudi Arabia |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
Jordan |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as the earliest occurrence of one of the following:
All patients have completed 39 cycles OR
discontinued from the study OR
died |
La fine dello studio è definita come il primo avvenimento di uno dei a seguire:
- Tutti i pazienti hanno completato 39 cicli OR
- Discontinuità dallo studio
- Morte |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |