Clinical Trial Results:
ACE inhibition in Fontan patients: its effect on body fluid regulation.
Summary
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EudraCT number |
2016-004433-24 |
Trial protocol |
NL |
Global end of trial date |
17 Dec 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Nov 2021
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First version publication date |
27 Nov 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
59498
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Netherlands Trial Register: NL6415 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Leiden Universitair Medisch Centrum
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Sponsor organisation address |
Albinusdreef 2, Leiden, Netherlands,
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Public contact |
Dr. A.D.J. ten Harkel, Leids Universitair Medisch Centrum, 0031 0715262833, A.D.J.ten_Harkel@lumc.nl
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Scientific contact |
Dr. A.D.J. ten Harkel, Leids Universitair Medisch Centrum, 0031 0715262833, A.D.J.ten_Harkel@lumc.nl
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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|||
Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Mar 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
17 Dec 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Dec 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To treat Fontan patients for 3 months with the ACE inhibitor enalapril and compare a set of cardiovascular measurements before and after treatment in order to study its effect on the cardiovascular system in Fontan patients.
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Protection of trial subjects |
The examinations included in this study are low-impact and are not harmful to health. Most of the examinations are also well known by the patients as they are part of the regular checks. During the study, pain and distress were tried to be minimized, trial subjects could watch videos of their choice during the tilt table test, and a crème could be used to relieve the pain of blood sampling. There is a risk of falling of the tilting table, but this risk is minimized by properly securing the trial subjects to the table and always having a second person present during the tests. Furthermore, there is a risk of side effect from enalapril. During the entire study, trial subjects could easily contact the researchers, if side effects occurred, the dosage could easily be reduced or discontinued. Finally, trial subjects could leave the study at any time.
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Background therapy |
Although survival of Fontan patients has improved, life expectancy is still less than normal, and many patients suffer from morbidities. Exercise performance, diastolic and systolic ventricular function are already reduced at a young age. Because severe diastolic and systolic dysfunction may not be present yet, both functions deteriorate over time in these patients, which may eventually result in heart failure. Enalapril, an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, has shown to be effective in reducing mortality in patients with a biventricular heart and mild to severe symptomatic heart failure. Therefore, ACE inhibition became the cornerstone of therapeutic interventions in patients with systolic heart failure. The effectiveness of ACE inhibition has been ascribed to its effect on various cardiovascular and pulmonary parameters, including systemic vascular resistance, cardiac autonomic tone, aortic pulse wave velocity (a surrogate of aortic stiffness) and lung function. However, the role of afterload reduction in Fontan patients for heart failure therapy is controversial. Many centers prescribe enalapril on a routine base for patients with a Fontan circulation and preserved ventricular function, while other centers have considerable doubt about its effectiveness as the systemic circulation in Fontan patients is highly preload dependent. In a small study no effect of enalapril on exercise capacity in Fontan patients has been found. There are yet no studies available that investigate the effect of ACE inhibition on various cardiovascular parameters in patients with a Fontan circulation. Studying the effects of short-term ACE-inhibition on several cardiovascular parameters will provide new insights on the effects of afterload reduction in Fontan patients. | ||
Evidence for comparator |
We did not compare different therapies, we compared the parameters of patients before treatment at baseline with parameters after three months of enalapril treatment. | ||
Actual start date of recruitment |
10 Apr 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 71
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Worldwide total number of subjects |
71
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EEA total number of subjects |
71
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
20
|
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Adolescents (12-17 years) |
51
|
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Adults (18-64 years) |
0
|
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From 65 to 84 years |
0
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients and healthy controls were recruited from July 2017 to October 2019. Fontan patients from 8 to 18 years old who were operated at the Leiden University Medical Center were recruited. Healthy controls with a similar age were recruited through advertising in local schools. | ||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients with pre-existent ACE inhibitor use, systolic ventricular dysfunction and those unable to exercise were excluded. A total of 74 Fontan patients were eligible for inclusion of which 36 agreed to participate. 35 healthy controls were included. | ||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Baseline
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Arms
|
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Arm title
|
Enalapril treatment baseline | ||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Renitec:Enalapril
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Investigational medicinal product code |
CPMP/3175/03
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Initial enalapril dosage was 5 mg/day and was titrated, as tolerated, to the target dose of 0.5 mg/kg/day or a maximum of 20 mg/day. Enalapril dosage was titrated by blood pressure measured weekly for at least 2 weeks after initiation of treatment.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: It is correct that the numbers are not the same. 71 subjects were included, 36 Fontan patients and 35 controls. From the 36 Fontan patient 30 patients started with treatment. |
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Period 2
|
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Period 2 title |
End of trial
|
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||
Arm title
|
Enalapril treatment Follow-up | ||||||||||||
Arm description |
Follow-up | ||||||||||||
Arm type |
Follow-up | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Enalapril treatment baseline
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
All Fontan patients
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Baseline
|
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Subject analysis set title |
Healthy controls
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Baseline
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Fontan patient completed enalapril study baseline
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Per protocol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
From the 36 patients, 6 patients only participated in the baseline measurements, therefore 30 patients were enrolled in the enalapril part of the study. During the study 1 patient withdrew at the request of parents and 1 patient was excluded for further analysis because of medication noncompliance.
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|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Enalapril treatment baseline
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Enalapril treatment Follow-up
|
||
Reporting group description |
Follow-up | ||
Subject analysis set title |
All Fontan patients
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Baseline
|
||
Subject analysis set title |
Healthy controls
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Baseline
|
||
Subject analysis set title |
Fontan patient completed enalapril study baseline
|
||
Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
From the 36 patients, 6 patients only participated in the baseline measurements, therefore 30 patients were enrolled in the enalapril part of the study. During the study 1 patient withdrew at the request of parents and 1 patient was excluded for further analysis because of medication noncompliance.
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End point title |
Maximal oxygen consumption | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Measurements from baseline were compared with measurements acquired after a 3 month treatment period with enalapril.
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Maximal oxygen consumotion | ||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
50
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
P-value |
= 0.691 | ||||||||||||
Method |
Paired-sample T-test | ||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Heart rate variability RSA | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main analysis: Baseline vs 3 months of treatment
Sub-analysis: Baseline Fontan patients vs controls
|
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|
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Statistical analysis title |
RSA treatment arm | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
42
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence [1] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.476 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Notes [1] - 21 patients were compared in pairs |
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Statistical analysis title |
RSA subanalysis | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Sub analysis between Fontan patients and healthy controls
|
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Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
62
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.104 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Pre-ejection period | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main analysis: Baseline vs 3 months of enalapril treatment
Sub analysis: Baseline measures Fontan patients vs healthy controls
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|
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Statistical analysis title |
PEP treatment arm | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment Follow-up v Enalapril treatment baseline
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
42
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence [2] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.141 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-8.88 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.35 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
2.45
|
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Notes [2] - 21 patients before and after treatment were analyzes pair wise |
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Statistical analysis title |
PEP subanalysis | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparing all Fontan patients with healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
62
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
41.07
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
32.5 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
49.7 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
4.29
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Passive leg raising Cardiac index | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Main analysis: difference between cardiac index from baseline to passive leg compared between baseline and after 3 months of treatment
Subanalsysis: Difference in cardiac index change between all fontan patients and healthy controls
|
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|
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Statistical analysis title |
Subanalysis | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of change of cardiac index from baseline to passive leg raising between fontan patients and controls
|
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Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
55
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.52 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.17
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.2 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
10.55 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
4.18
|
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Statistical analysis title |
PLR CI Enalapril anaysis | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparing the difference in cardiac index form baseline lying to passive leg in patients before and after a three month enalapril treatment.
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Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
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Number of subjects included in analysis |
32
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.06 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.34 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
14 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
3.36
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Passive leg raising cardiac autonomic tone RSA | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main comparison: Difference in RSA from baseline lying to passive leg raising in patient before and after three months of treatment with enalapril
|
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|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Main comparison RSA enalapril treatment | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
42
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.149 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Subanalysis PLR RSA | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
62
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.777 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Head up tilt test cardiac index percentage change | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main comparison: Percentage difference from baseline lying to head up tilt testing in patients before and after three months of treatment
Sub analysis: the percentage difference in CI between Fontan patients at baseline and healthy controls
|
||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
HUT CI Enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
30
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.027 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HUT CI subanalysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
52
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.221 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Head up tilt test Cardiac index absolute | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Cardiac index at HUT before an after treatment with enalapril
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
HUT CI enalapril absolute | ||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
30
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
P-value |
= 0.153 | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.16
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.07 | ||||||||||||
upper limit |
0.39 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.11
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Head up tilt test cardiac autonomic tone RSA | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main parameter: Perc. difference of RSA from supine rest to head up tilt before and after three months of treatment
Sub analysis: Perc difference between fontan patients at baseline and healthy controls
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HUT RSA treatment | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
42
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.903 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HUT RSA subanalysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
59
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.843 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Head up tilt test cardiac autonomic tone PEP | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main analysis: Perc. difference of PEP from supine rest to head up tilt test in patients before and after thee months of treatment
Sub analysis: Perc. difference between Fontan patients at baseline and healthy controls
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
HUT PEP enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
42
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.131 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Subanalysis HUT PEP | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
59
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Passive leg raising cardiac autonomic tone PEP | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main analysis: Perc. change in PEP from supine rest to PLR in patients before and after three months of treatment with enalapril
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Sub analysis PLR PEP | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
61
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.717 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PLR PEP treatment | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
40
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.433 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Systolic Global longitudinal strain | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline versus three moths of treatment with enalapril
Sub analysis: All Fontan patients vs healthy controls
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Global longitudinal strain enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
46
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.139 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.73
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.26 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.71 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.47
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Global longitnudinal strain sub analysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
62
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.062 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.37
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.8 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.07 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.71
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Systolic function TDI value free wall | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of treatment with enalapril
Sub analysis: All Fontan patients vs health controls
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
TDI S free wall enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment Follow-up v Enalapril treatment baseline
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
54
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.78 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.001
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.004 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.006 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.002
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
TDI S free wall sub analysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.05
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.059 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.038 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.005
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Systolic function TDI IVS | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of enalapril treatment
Sub analysis: All Fontan patients vs healthy controls
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
TDi S IVS Enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
46
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.875 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
TDI S IVS sub analsyis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
66
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Diastolic E/A | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of treatment with enalapril in Fontan patients
Sub analysis: Baseline all Fontan patients vs healthy controls.
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Diastolic E/A Sub analysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
71
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Diastolic E/A Enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
48
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.361 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Diastolic E/E' | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of treatment with enalapril in Fontan patients
Sub analysis: Baseline all Fontan patients vs healthy controls.
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Diastolic E/E Enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment Follow-up v Enalapril treatment baseline
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
48
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.864 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Diastolic E/E subanalysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
70
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Submaximal exercise VE/VCO2 | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of treatment with enalapril in Fontan patients
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Submaximal exercise VE/VCO2 | ||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
56
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
P-value |
= 0.133 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Submaximal exercise OUES/kg | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of treatment with enalapril in Fontan patients
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Submaximal exercise OUES/kg | ||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
56
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
P-value |
= 0.706 | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||
End point title |
Blood NT-pro BNP | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of treatment with enalapril in Fontan patients
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Blood NT Pro BNP Enalapril | ||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
56
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
P-value |
= 0.036 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Aortic stiffnes PWVao | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of treatment with enalapril in Fontan patients
Sub analysis: Baseline all Fontan patients vs healthy controls.
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Aortic stiffness PWVao Enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.535 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.12
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.28 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.52 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.19
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Aortic stiffness PWVao Sub analysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Healthy controls v All Fontan patients
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
65
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.87
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.42 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.32 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.22
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Aortic stiffness AIXao | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of treatment with enalapril in Fontan patients
Sub analysis: Baseline all Fontan patients vs healthy controls.
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Aortic stiffness AIXao Sub analysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
65
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.006 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
6.26
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
1.85 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
10.7 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
2.2
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Aortic stiffness AIXao Enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.062 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.4
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.13 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
4.98 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.2
|
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Central systolic blood pressure | ||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Main: Baseline vs three months of treatment with enalapril in Fontan patients
Sub analysis: Baseline all Fontan patients vs healthy controls.
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Central systolic blood pressure Enalapril | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Enalapril treatment baseline v Enalapril treatment Follow-up
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
44
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.003 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
5.6
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
2.1 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
9.1 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.67
|
||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Central systolic blood pressure Sub analysis | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
All Fontan patients v Healthy controls
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
69
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
equivalence | ||||||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
9.9
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
5.6 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
14.1 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
|
||||||||||||||||||||
Dispersion value |
2.1
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
First patient started with enalapril 19-09-2017 and last patient ended the study with enalapril on 21-10-2019
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
Enalapril was titrated during the first weeks, if systolic blood pressure fell >20%, or if patients experienced side effects, dosage was lowered. Renal function was checked after 4-5 weeks. At baseline, during the titration period and at follow-up, patients were asked about side effects.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
METC / CCMO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
NA
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Enalapril treatment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
All Fontan patients who were treated with enalapril correctly. 30 patients were enrolled study and started with enalapril treatment. During the study 1 patient withdrew at the request of parents after a few weeks and 1 patient was excluded for further analysis because of medication noncompliance. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
07 Jan 2019 |
An substantial amendment was done as:
- We decided that healthy subjects did not had to do the exercise tests since sufficient reference values are already known in children to be able to compare the outcome values of the Fontan patients.
- The diary used for the 24-hour VU-AMS measurement had not been submitted as a separated document at the firs submission. Therefore we added that at the amendment.
- An example letter to the general practitioner about the participation of study patients was missing in the study file, we added that in the amendment.
- In view of the changes of the privacy law in Europe, the trial subject information forms were adapted accordingly. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Small sample size despite many eligible patients. Nonetheless, this is the largest prospective study of enalapril in Fontan patients yet, and the power to conclude that enalapril has no beneficial effect was enhanced by lower-than-expected variance. | |||
Online references |
|||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34375703 |