| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Substudy 1
Inoperable or advanced FGFR2 gene fusion positive iCCA
Substudy 2:
Inoperable or advanced iCCA harboring FGFR2 mutations or amplifications |
Subestudio 1:
iCCA inoperable o avanzado con fusión positiva del gen FGFR2.
Subestudio 2:
iCCA inoperable o avanzado que alberga mutaciones o amplificaciones
del gen FGFR2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A type of bile duct cancer that is inoperable or has spread, in patients that test positive for FGFR2 gene fusion, or, FGFR2 gene mutations or amplifications |
| Un tipo de cáncer de las vías biliares que es inoperable o se ha diseminado, en pacientes que den positivo en el test de fusión del gen FGFR2, o de mutaciones o amplificaciones del gen FGFR2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073077 |
| E.1.2 | Term | Intrahepatic cholangiocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073078 |
| E.1.2 | Term | Intrahepatic cholangiocarcinoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Substudy 1: To evaluate the anti-cancer activity by Objective Response Rate (ORR) by central radiology review as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 in subjects with inoperable or advanced iCCA whose tumors harbor FGFR2 gene fusions (by FISH performed by a central laboratory) and who received at least one prior regimen of systemic therapy.
Substudy 2: To evaluate the anti-tumor activity of derazantinib by progression-free survival at 3 months (PFS 3) based on survival status or central radiology review (RECIST 1.1) in patients with inoperable or advanced iCCA whose tumors
harbor FGFR2 gene mutations or amplifications, and who received at least one prior regimen of systemic therapy. |
Subestudio 1: Evaluar la actividad anticancerígena mediante la tasa de respuesta objetiva (ORR) mediante la revisión radiológica central según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 en pacientes con iCCA inoperable o avanzado cuyos tumores albergan fusiones del gen FGFR2 (por FISH realizado por un laboratorio
central) y que recibieron al menos un tratamiento sistémico.
Subestudio 2: Evaluar la actividad antitumoral de derazantinib mediante la supervivencia sin progresión a los 3 meses (PFS 3) según el estado de supervivencia o la revisión de radiología central (RECIST 1.1) en pacientes con iCCA inoperable o avanzado cuyos tumores albergan mutaciones o amplificaciones del gen FGFR2 y que recibieron al menos
un tratamiento sistémico previo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Substudy 1 and Substudy 2
• To evaluate progression free survival (PFS) by central radiology review and overall survival (OS)
• To evaluate duration of response (DoR) by central radiology review
• To evaluate the safety profile (toxicities) of derazantinib in this subject population
• To evaluate changes, and assess the minimally important difference, in health-related quality-of-life (HRQOL) and symptom response from baseline using the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30,QLQ-BIL21, Global Self Evaluated Transition (G-SET) / Health Transition Index (HTI) and the EuroQoL (EQ)-5D visual analog scale (VAS).
Substudy 2
• To evaluate the anti-cancer activity by ORR by central radiology review as per RECIST version 1.1 in patients with inoperable or advanced iCCA whose tumors harbor FGFR2 gene mutations or amplifications, and who received at least one prior regimen of systemic therapy |
Subestudio 1 y subestudio 2-Evaluar:
•supervivencia sin progresión (PFS) mediante la revisión radiológica central y la supervivencia global (OS)
•duración de la respuesta (DoR) mediante revisión radiológica central
•perfil de seguridad (toxicidad) de derazantinib en esta población de pacientes
•los cambios y la diferencia mínimamente importante en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL) y la respuesta a los síntomas desde el inicio usando los cuestionarios QLQ-C30 y QLQ-BIL21 de la Org.
Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), Transición global autoevaluada (G-SET)/Índice de transición de salud (HTI), y la escala analógica visual (VAS) EuroQoL (EQ)-5D
Subestudio 2
•Evaluar la actividad anticancerígena mediante la ORR por revisión radiológica central según la versión 1.1 RECIST en pacientes con iCCA inoperable o avanzado cuyos tumores albergan mutaciones o amplificaciones del gen FGFR2 y que recibieron al menos un tratamiento sistémico previo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Tissue samples for genetic testing will be obtained from subjects who meet the following pre-screening eligibility criteria:
1. Signed written informed consent to permit tissue analysis
2. 18 years of age or older
3. No medical history that is excluded per the study treatment eligibility criteria
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1
5. Eligible for or receiving systemic therapy for inoperable or advanced iCCA
6. Not currently eligible for curative local or surgical therapy
To be enrolled in the study, once the FGFR2 genomic aberration status is determined, each prospective subject must meet all of the following inclusion criteria and none of the exclusion criteria.
1. Signed written informed consent granted prior to initiation of any study-specific procedures
2. 18 years of age or older
3. Histologically or cytologically confirmed locally advanced, inoperable (where surgery is not indicated due to disease extension, co-morbidities, or other technical reasons), or metastatic iCCA or mixed histology tumors (combined hepatocellular-cholangiocarcinoma [cHCC-CCA])
4. Substudy 1: FGFR2 gene fusion status based on the following assessments:
a) If central laboratory designated by the Sponsor:
Positive FISH test; and/or
b) If non-central laboratory*:
i) Positive FISH or NGS test: patients may be enrolled and may start dosing, but central confirmation is required**
* Using standard protocols and approved by local IRB/IEC, Clinical
Laboratory Improvement Amendments (CLIA), or other similar agency For enrollment of patients in the EU, assays must be fully CE-marked.
** The subject must not be enrolled if a negative FISH test is obtained from the central laboratory prior to commencing study treatment. Patients without central confirmation of an FGFR2 fusion by the central FISH test will be assessed on a case-by-case basis.
ii) Negative FISH or NGS test: tissue may be submitted to the central laboratory designated by the Sponsor, and patients may only be enrolled if the central test is positive
Substudy 2:FGFR2 mutation status based on local NGS testing performed or commissioned by the respective study site using a validated test. For enrollment of patients in the EU, assays must be fully CE-marked. For NGS testing, no central laboratory will be established for the purpose of Substudy 2.
5. Received at least one regimen of prior systemic therapy and then experienced documented radiographic progression (for Substudy 1), and have no satisfactory treatment alternatives (for Substudy 2).
6. Measurable disease by RECIST version 1.1 criteria
7. ECOG performance status ≤ 1 (Appendix 2 of protocol)
8. Adequate organ functions as indicated by the following laboratory values (based on screening visit values from the central laboratory).
- Hematological
◦ Hemoglobin (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
◦ Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 10 to the power of 9/L
◦ Platelet count ≥ 75 x 10 to the power of 9/L
◦ International normalized ratio (INR) 0.8 to upper limit of normal (ULN) or ≤ 3 for subjects receiving anticoagulant therapy such as warfarin or heparin
- Hepatic
◦ Total bilirubin ≤ 2 x ULN
◦ Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 ULN (≤ 5 x ULN for subjects with liver metastases)
◦ Albumin ≥ 2.8 g/dL
- Renal
◦ Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN, or
◦ Creatinine clearance of ≥ 60 mL/min as estimated by the Cockcroft-Gault equation
9. Female and male patients of child-producing potential must agree to avoid becoming pregnant or impregnating a partner, respectively during the study, and for at least 120 days after the last dose of derazantinib.
Male patients are considered not to be of child-producing potential if they have azoospermia (whether due to vasectomy or an underlying medical condition). Female patients are considered not to be of child-producing potential if they are:
• postmenopausal , or
• have had a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or bilateral tubal ligation/occlusion, at least 6 weeks prior to screening, or
• have a congenital or acquired condition that prevents childbearing.
Male or female patients of child-producing potential must agree to comply with one of the following until at least 120 days after the last dose of derazantinib:
a) Abstinence from heterosexual activity
b) Using (or having their partner use) a highly effective method of contraception during heterosexual activity.
Highly effective methods of contraception are:
– an intrauterine device
– vasectomy of a female patient’s male partner
– a contraceptive rod implanted into the skin.
– combined (estrogen- and progestogen-containing) or progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral contraceptive pill [estrogen/progestin pill or progestin-only pill], contraceptive skin patch/implant, vaginal contraceptive ring, or subcutaneous contraceptive injection) |
Se obtendrán muestras de tejido para pruebas genéticas de pacientes que cumplan con los siguientes criterios de preselección:
1. Consentimiento informado por escrito firmado para permitir el análisis de tejidos
2. Ser mayor de 18 años
3. Sin antecedentes médicos que estén excluidos según los criterios de selección para el tratamiento del estudio
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Apéndice 2)
5. Elegible para recibir o que recibe tratamiento sistémico para el iCCA inoperable o avanzado
6. Actualmente no es elegible para tratamiento curativo local o quirúrgico
Para inscribirse en el estudio, una vez que se determina el estado de aberración genómica del gen FGFR2, cada posible paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.
Criterios de inclusión
1. Consentimiento informado por escrito firmado otorgado antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio
2. Ser mayor de 18 años
3. iCCA histológica o citológicamente confirmado localmente avanzado, inoperable (donde la cirugía no está indicada debido a extensión de la enfermedad, comorbilidades u otras razones técnicas), o metastásico o tumores de histología mixta (colangiocarcinoma hepatocelular combinado [cHCC-CCA])
4. Subestudio 1: Estado de fusión del gen FGFR2 según las siguientes evaluaciones:
a) Si el laboratorio central designado por el patrocinador: Prueba de FISH positiva; y/o
b) Si no es un laboratorio central:*
i) Prueba positiva de FISH o NGS: los pacientes pueden inscribirse y comenzar la dosificación, pero se requiere confirmación central**
* Usando protocolos estándar y aprobados por el IRB/IEC local, CLIA u otro organismo similar. Para la inscripción de pacientes en la UE, los ensayos deben tener todas las marcas CE.
** El paciente no debe inscribirse si se obtiene una prueba FISH negativa del laboratorio central antes de comenzar el tratamiento del estudio. Los pacientes sin confirmación central de una fusión del gen FGFR2 mediante la prueba central de FISH serán evaluados caso por caso.
ii) Prueba negativa de FISH o NGS: el tejido puede enviarse al laboratorio central designado por el promotor, y los pacientes solo pueden inscribirse si la prueba central es positiva
Subestudio 2: Estado de mutación del gen FGFR2 según las pruebas de NGS realizadas o encargadas por el centro de estudio respectivo utilizando una prueba validada que aparece en la Sección 6.7. Para la inscripción de pacientes en la UE, los ensayos deben tener todas las marcas CE. Para las pruebas NGS, no se establecerá un laboratorio
central para el subestudio 2.
5. Recibió al menos un tratamiento sistémico previo y luego experimentó una progresión radiográfica confirmada (para el subestudio 1) y no tiene alternativas de tratamiento satisfactorias (para el subestudio 2)
6. Enfermedad medible según los criterios de RECIST versión 1.1
7. Estado de rendimiento del ECOG ≤ 1 (Apéndice 2)
8. Funciones adecuadas de los órganos según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio (partiendo de los valores de la visita de selección del laboratorio central).
- Parámetros hematológicos
◦ Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
◦ Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 109/l
◦ Recuento de plaquetas ≥ 75 109/l
◦ Relación normalizada internacional (INR) 0,8 al límite superior de la normalidad (ULN) o ≤ 3 para pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes como warfarina o heparina
- Hepáticos
◦ Bilirrubina total ≤ 2 ULN
◦ Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤
3 ULN (≤ 5 ULN para pacientes con metástasis hepáticas)
◦ Albúmina ≥ 2,8 g/dl
- Renales
◦ Creatinina en suero ≤ 1,5 ULN, o
◦ Depuración de creatinina de ≥ 60 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault
9. Las mujeres y hombres con capacidad para procrear deben aceptar no quedar embarazadas o fecundar a una pareja, respectivamente, durante el estudio* y durante al menos 120 días después de la última dosis de derazantinib.
Se considera que los hombres no tienen capacidad de procrear si tienen azoospermia (ya sea debido a una vasectomía o una afección médica subyacente). Se considera que las mujeres no tienen capacidad de procrear si son:
• posmenopáusicas, o
• se han sometido a una histerectomía y/o una ooforectomía bilateral, una salpingectomía bilateral o una ligadura/oclusión tubárica bilateral, al menos 6 semanas antes de la selección, o
• tienen una afección congénita o adquirida que impide la maternidad.
Los hombres o las mujeres con capacidad de procrear deben aceptar cumplir con uno de los siguientes requisitos hasta al menos 120 días después de la última dosis de derazantinib:
a) Abstinencia de actividad heterosexual
b) Usar (o hacer que su pareja use) un método anticonceptivo de gran eficacia durante la actividad heterosexual. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Systemic anti-cancer therapy, such as chemotherapy, immunotherapy, hormonal, targeted therapy, or investigational agents within four weeks of the first dose of derazantinib, or within five half-lives of the respective anticancer therapy, whichever is the longer period.
2. Major surgery, locoregional therapy, or radiation therapy within four weeks of the first dose of derazantinib
3. Previous treatment with any FGFR inhibitor (e.g., ponatinib, dovitinib, nintedanib, AZD4547, NVP-BGJ398, LY2784455, BAY1163877)
- Subjects who received less than four weeks of therapy and were unable to continue therapy due to toxicity will be allowed to participate
4. Unable or unwilling to swallow the complete daily dose of derazantinib capsules
5. Clinically unstable central nervous system (CNS) metastases (to be eligible, subjects must have stable disease ≥ 3 months, confirmed by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) scan, and/or have CNS metastases well controlled by low-dose steroids, anti-epileptics, or other symptom-relieving medications)
6. Current evidence of corneal or retinal disorder, including but not limited to bullous/band keratopathy, keratoconjunctivitis, corneal abrasion, inflammation/ulceration, confirmed by ophthalmologic examination
7. Concurrent uncontrolled or active hepatobiliary disorders, untreated or ongoing complications after laparoscopic procedures or stent placement, including but not limited to active cholangitis, biloma or abscess (to be eligible, the subjects have to be treated and disorders/complications should be resolved within 2 weeks prior to the first dose of derazantinib [ARQ 087])
8. History of significant cardiac disorders:
- Myocardial infarction (MI) or congestive heart failure defined as Class II to IV per the New York Heart Association (NYHA) classification within 6 months of the first dose of derazantinib (MI that occurred > 6 months prior to the first dose of derazantinib are permitted)
- QTcF > 450 msec for men and QTcF > 460 msec for women
9.Serum electrolyte abnormalities defined as follows:
• Hyperphosphatemia: serum phosphate > institutional ULN
• Hyperkalemia: Serum potassium > institutional ULN
• Hypokalemia: Serum potassium < institutional LLN
• Hypercalcemia: corrected serum calcium > 3.1 mmol/L (>12.5 mg/dL)
• Hypocalcemia: corrected serum calcium < 1.75 mmol/L (<7.0 mg/dL)
• Hypomagnesemia: < 0.4 mmol/L (< 0.9 mg/dL)
10. Significant gastrointestinal disorder(s) that could, in the opinion of the Investigator, interfere with the absorption, metabolism, or excretion of derazantinib (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis, extensive gastric resection)
11. Previous malignancy within 2 years of the first dose of derazantinib, except curatively treated or low grade malignancies such as non-melanoma skin cancer, carcinoma in-situ of the breast, cervix, and superficial bladder tumors
12. Concurrent uncontrolled illness not related to cancer, including but not limited to:
- Psychiatric illness/substance abuse/social situation that would limit compliance with study requirements
- Known uncontrolled human immunodeficiency virus (HIV) infection
13. Blood or albumin transfusion within 5 days of the blood draw being used to confirm eligibility
14. Pregnant or breast feeding
15. Known hypsersensitivity to derazantinib, or to any of the study drug excipients (starch, lactose, crospovidone, magnesium stearate). |
1. Tratamiento sistémico contra el cáncer, como quimioterapia, inmunoterapia, hormonoterapia dirigida o productos en investigación en las cuatro semanas posteriores a la primera dosis de derazantinib, o en las cinco semividas del tratamiento anticancerígeno respectivo, cualquiera que sea el período más largo.
2. Cirugía mayor, tratamiento locorregional o radioterapia en las cuatro semanas posteriores a la primera dosis de derazantinib.
3. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de FGFR (p. ej., ponatinib, dovitinib, nintedanib, AZD4547, NVP-BGJ398, LY2784455, BAY1163877).
- Los pacientes que recibieron menos de cuatro semanas de tratamiento y no pudieron continuar el tratamiento debido a la toxicidad podrán participar.
4. Incapaz o no dispuesto a tragar la dosis diaria completa de cápsulas de derazantinib.
5. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente inestables (para ser elegibles, los pacientes deben tener enfermedad estable durante ≥ 3 meses, confirmada por resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC), y/o tener metástasis del SNC bien controladas por dosis bajas de esteroides, antiepilépticos u otros
medicamentos para aliviar los síntomas).
6. Evidencia actual de trastorno corneal o retiniano, que incluye pero no se limita a queratopatía ampollosa/de banda, queratoconjuntivitis, abrasión corneal, inflamación/ulceración, confirmada por exploración oftalmológica.
7. Trastornos hepatobiliares concurrentes no controlados o activos, complicaciones no tratadas o en curso después de procedimientos laparoscópicos o colocación de una prótesis intravascular (stent), que incluyen, entre otros, colangitis activa, biloma o absceso (para ser elegibles, los pacientes deben ser tratados y los trastornos/complicaciones deben resolverse en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de derazantinib)
8. Antecedentes de trastornos cardíacos considerables:
• El infarto de miocardio (IM) o la insuficiencia cardíaca congestiva definida como clase II a IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) en los 6 meses posteriores a la primera dosis de derazantinib (se permite un IM que ocurrió > 6 meses antes de la primera dosis de derazantinib).
• QTcF > 450 ms para hombres y QTcF > 460 ms para mujeres
9. Anomalías electrolíticas en suero definidas de la siguiente manera:
• Hiperfosfatemia: fosfato sérico > ULN institucional
• Hiperpotasemia: potasio sérico > ULN institucional
• Hipopotasemia: potasio sérico < límite inferior normal (LLN) institucional
• Hipercalcemia: calcio sérico corregido > 3,1 mmol/l (>12,5 mg/dl)
• Hipocalcemia: calcio sérico corregido <1,75 mmol/l (<7,0 mg/dl)
• Hipomagnesemia: < 0,4 mmol/l (< 0,9 mg/dl)
10. Trastornos gastrointestinales considerables que podrían, en opinión del investigador, interferir en la absorción, el metabolismo o la excreción de derazantinib (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, gastrectomía extensa).
11. Neoplasia maligna previa en los 2 años posteriores a la primera dosis de derazantinib, excepto neoplasias malignas tratadas curativamente o de bajo grado, como cáncer de piel no melanocítico, carcinoma de mama localizado, cuello uterino, tumores superficiales de vejiga.
12. Enfermedad simultánea no controlada no relacionada con el cáncer, que incluye, entre otras:
- Enfermedad psiquiátrica/drogadicción/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada
13. Transfusión de sangre o albúmina en los 5 días posteriores a la extracción de sangre para confirmar la elegibilidad.
14. Embarazo o lactancia
15. Hipersensibilidad conocida al derazantinib, o a alguno de los excipientes del medicamento del estudio (almidón, lactosa, crospovidona, estearato de magnesio) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint (Substudy 1)
ORR will be the proportion of subjects with confirmed complete responses and partial responses by central radiology review as per RECIST version 1.1
Primary efficacy endpoint (Substudy 2)
PFS 3 will be the proportion of patients who have progression-free survival at 3 months from the first date of receiving study drug as assessed by survival status and central radiology review as per RECIST version 1.1. |
Criterio principal de valoración de eficacia (subestudio 1)
La ORR será la proporción de pacientes con respuestas completas confirmadas y respuestas parciales por revisión de radiología central según RECIST versión 1.1.
Criterio principal de valoración de eficacia (subestudio 2)
La PFS 3 será la proporción de pacientes que tienen una supervivencia sin progresión a los 3 meses desde la primera fecha en la que recibieron el medicamento del estudio según lo evaluado por el estado de supervivencia y la revisión de radiología central según la versión 1.1 de RECIST. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessments (CT or MRI scan) of the chest, abdomen, and pelvis will be done at screening, once every 8 weeks (every 2 cycles) from the day of the first dose for the first 6 cycles (C3D1, C5D1, C7D1), and once every 12 weeks (every 3 cycles) thereafter (C10D1, C13D1, etc.). The End of Treatment scan will be done if the previous scan was not done within four weeks (28 days) prior to the End of Treatment visit or if the previous scan did not show radiographic disease progression. |
| Las evaluaciones tumorales (TAC o RM) del tórax, el abdomen y la pelvis se realizarán en la selección, una vez cada 8 semanas (cada 2 ciclos) desde el día de la primera dosis durante los primeros 6 ciclos (C3D1, C5D1, C7D1) , y una vez cada 12 semanas (cada 3 ciclos) posteriormente (C10D1, C13D1, etc.). El escáner de finalización de tratamiento se realizará si el escáner anterior no se realizó dentro de las cuatro semanas (28 días) anteriores a la visita de finalización de tratamiento o si el escáner anterior no mostró la progresión de la enfermedad radiográfica. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints (Substudy 1 and Substudy 2)
• DoR will be calculated from the first date of documented tumor response to disease progression by central radiology review
• PFS will be calculated from the first date of receiving study drug until radiographic disease progression by central radiology review or death
• OS will be calculated from the first date of receiving study drug until death
• Changes in HRQOL and symptom response will be evaluated using the EORTC QLQ-C30 and QLQ-BIL21 and G-SET/HTI subscale scores anchored to EQ-5D symptom VAS scores.
Secondary efficacy endpoint (Substudy 2)
• ORR will be the proportion of patients with confirmed complete responses and partial responses by central radiology review as per RECIST version 1.1. |
Criterios secundarios de valoración de eficacia (subestudio 1 y subestudio 2)
• La DoR se calculará a partir de la primera fecha de respuesta tumoral confirmada a la progresión de la enfermedad mediante una revisión radiológica central.
• La PFS se calculará desde la primera en la que se recibió el medicamento del estudio hasta la progresión de la enfermedad radiográfica por revisión radiológica central o muerte.
• La OS se calculará desde la primera fecha de recepción del medicamento del estudio hasta la muerte.
• Los cambios en la HRQOL y la respuesta a los síntomas se evaluarán utilizando las puntuaciones de la subescala EORTC QLQ-C30 QLQ-BIL21 y G-SET / HTI ancladas a las puntuaciones VAS de síntomas EQ-5D.
Criterio secundario de valoración de eficacia (subestudio 2)
• La ORR será la proporción de pacientes con respuestas completas confirmadas y respuestas parciales por revisión de radiología central según RECIST versión 1.1. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
DoR and PFS - Tumor assessments (CT or MRI scan) of the chest, abdomen, and pelvis will be done at screening, once every 8 weeks (every 2 cycles) from the day of the first dose for the first 6 cycles (C3D1, C5D1, C7D1), and once every 12 weeks (every 3 cycles) thereafter (C10D1, C13D1, etc.). The End of Treatment scan will be done if the previous scan was not done within four weeks (28 days) prior to the End of Treatment visit or if the previous scan did not show radiographic disease progression.
OS - from the first date of receiving study drug until death |
DoR y PFS - Las evaluaciones tumorales (TAC o RM) del tórax, el abdomen y la pelvis se realizarán en la selección, una vez cada 8 semanas (cada 2 ciclos) desde el día de la primera dosis durante los primeros 6 ciclos (C3D1, C5D1, C7D1) , y una vez cada 12 semanas (cada 3 ciclos) posteriormente (C10D1, C13D1, etc.). El escáner de finalización de tratamiento se realizará si el escáner anterior no se realizó dentro de las cuatro semanas (28 días) anteriores a la visita de finalización de tratamiento o si el escáner anterior no mostró la progresión de la enfermedad radiográfica.
SG - desde la primera fecha de recepción del fármaco hasta la muerte. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| UVUP (Ultima Visita del Último Paciente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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