| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Inoperable or advanced FGFR2 gene fusion positive intrahepatic cholangiocarcinoma |
| Colangiocarcinoma intraepatico inoperabile o avanzato positivo alla fusione del gene FGFR2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A type of bile duct cancer that is inoperable or has spread, in patients that test positive for FGFR2 gene fusion |
| Un tipo di tumore al dotto biliare che non si può operare o molto esteso, in pazienti positivi per la fusione del gene FGFR2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073078 |
| E.1.2 | Term | Intrahepatic cholangiocarcinoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073077 |
| E.1.2 | Term | Intrahepatic cholangiocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the anti-cancer activity by Objective Response Rate (ORR)
by central radiology review as per Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors (RECIST) version 1.1 in subjects with inoperable or advanced
iCCA whose tumors harbor FGFR2 gene fusions (by FISH performed by a central laboratory) and who received at least one prior regimen of systemic therapy |
| Valutare l'attività antitumorale misurata con tasso di risposta obiettiva (ORR) tramite revisione radiologica centralizzata ai sensi dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 in soggetti con colangiocarcinoma intraepatico inoperabile o avanzato con tumori caratterizzati da fusioni del gene FGFR2 (tramite FISH eseguita da un laboratorio centrale) e che hanno ricevuto almeno un regime precedente di terapia sistemica |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate progression free survival (PFS) by central radiology review and overall survival (OS)
• To evaluate duration of response (DoR) by central radiology review
• To evaluate the safety profile (toxicities) of ARQ 087 in this subject population |
• Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) tramite revisione radiologica centralizzata e la sopravvivenza complessiva (OS)
• Valutare la durata della risposta (DoR) tramite revisione radiologica centralizzata
• Valutare il profilo di sicurezza (tossicità) di ARQ 087 in tale popolazione di soggetti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Tissue samples for genetic testing will be obtained from subjects who meet the following pre-screening eligibility criteria:
1. Signed written informed consent to permit tissue analysis
2. 18 years of age or older
3. No medical history that is excluded per the study treatment eligibility criteria
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1 (Appendix 2 of the protocol)
5. Eligible for or receiving systemic therapy for inoperable or advanced iCCA
6. Not currently eligible for curative local or surgical therapy
To be enrolled in the study, once the FGFR2 gene fusion status is determined, each prospective subject must meet all of the following inclusion criteria:
1. Signed written informed consent granted prior to initiation of any study-specific procedures
2. 18 years of age or older
3. Histologically or cytologically confirmed locally advanced, inoperable (where surgery is not indicated due to disease extension, co-morbidities, or other technical reasons), or metastatic iCCA or mixed histology tumors (combined hepatocellular-cholangiocarcinoma [cHCC-CCA])
4. FGFR2 gene fusion status confirmed by NGS or FISH testing
- Test positive by FISH by the central laboratory designated by the Sponsor
- Have FGFR2 gene fusion documented by a local or central laboratory using standard protocols and approved by local IRB/IEC, Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA), or other similar agency. If the FGFR2 gene fusion is identified by a laboratory other than the Sponsor’s central laboratory, then archival and/or recent tissue biopsy samples or a tissue block suitable for genetic testing must be available for confirmatory testing by FISH by the Sponsor’s central laboratory (Refer to Section 6.7 and the Laboratory Manual for tissue preparation requirements). If a subject has documentation from a local or central laboratory indicating that they test negative for FGFR2 gene fusion, that subject may not be enrolled in the study.
5. Received at least one regimen of prior systemic therapy and then experienced documented radiographic progression or was not able to tolerate prior systemic therapy.
- if the subject received at least 4 cycles of systemic therapy and no measurable tumor reduction compared to the previous scan is observed, such subject can be enrolled
- if the subject received immunotherapy, the documented radiographic disease progression is required
- if the subject experienced disease progression within 6 months of adjuvant therapy, such therapy should be considered as the line of treatment rather than adjuvant therapy
6. Measurable disease by RECIST version 1.1 criteria
7. ECOG performance status ≤ 1 (Appendix 2)
8. Adequate organ functions as indicated by the following laboratory values (based on screening visit values from the central laboratory).
- Hematological
◦ Hemoglobin (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
◦ Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 10*9/L
◦ Platelet count ≥ 75 x 10*9/L
◦ International normalized ratio (INR) 0.8 to upper limit of normal (ULN) or ≤ 3 for subjects receiving anticoagulant therapy such as Coumadin or heparin
- Hepatic
◦ Total bilirubin ≤ 2 x ULN
◦ Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 ULN (≤ 5 x ULN for subjects with liver metastases)
◦ Albumin ≥ 2.8 g/dL
- Renal
◦ Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN
◦ Creatinine clearance of ≥ 60 mL/min as estimated by the Cockcroft-Gault equation
9. Male or female subjects of child-producing potential must agree to use double-barrier contraceptive measures, oral contraception, or avoidance of intercourse during the study and for 90 days after the last dose of ARQ 087 |
Saranno prelevati campioni di tessuto per i test genetici dai soggetti che soddisfano i seguenti criteri di idoneità pre-screening:
1. Consenso informato scritto per permettere l'analisi del tessuto
2. Minimo 18 anni di età
3. Nessuna anamnesi medica che venga esclusa dai criteri di idoneità al trattamento
4. Stato prestazionale ≤ 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice 2)
5. Idoneità a o ricevimento di terapia sistemica per iCCA inoperabile o avanzato
6. Non idoneità attuale a terapia curativa locale o chirurgica
Per l'arruolamento nello studio, una volta determinato lo stato di fusione del gene FGFR2, ogni potenziale soggetto deve soddisfare tutti i criteri di inclusione:
1. Consenso informato scritto firmato rilasciato prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Minimo 18 anni di età
3. iCCA localmente avanzato, inoperabile (in cui l'intervento non è indicato per via dell'estensione della malattia, di comorbilità o di altri motivi tecnici) o metastatico istologicamente o citologicamente confermato o tumori istologici misti (colangiocarcinoma epatocellulare combinato [cHCC-CCA])
4. Fusione del gene FGFR2 confermata da test NGS o FISH
- Test positivo eseguito tramite FISH dal laboratorio centrale designato dallo Sponsor
- Fusione del gene FGFR2 documentata da un laboratorio locale o centrale utilizzando protocolli standard e approvati dall'IRB/IEC locale, dagli emendamenti per il miglioramento dei laboratori clinici (Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA) o da un'agenzia simile. Se la fusione del gene FGFR2 viene identificata da un laboratorio diverso dal laboratorio centrale dello Sponsor, devono essere disponibili campioni di tessuto bioptico di archivio e/o recenti per i test di conferma tramite FISH da parte del laboratorio centrale dello Sponsor (consultare la Sezione 6.7 e il Manuale di laboratorio per i requisiti di preparazione del tessuto). Se un soggetto presenta la documentazione di un laboratorio locale o centrale che indica un risultato negativo del test per la fusione del gene FGFR2, tale soggetto non può essere arruolato nello studio.
5. Ricevimento di almeno un regime di terapia sistemica precedente e quindi manifestarsi di progressione radiografica documentata o impossibilità a tollerare la terapia sistemica precedente.
- se il soggetto ha ricevuto almeno 4 cicli di terapia sistemica e non viene osservata nessuna riduzione misurabile del tumore rispetto alla scansione precedente, tale soggetto può essere arruolato
- se il soggetto ha ricevuto immunoterapia, è richiesta la progressione radiografica documentata della malattia
- se il soggetto ha subito progressione della malattia entro 6 mesi di terapia adiuvante, tale terapia dovrebbe essere considerata come linea di trattamento e non come terapia adiuvante
6. Malattia misurabile in base ai criteri RECIST versione 1.1
7. Stato prestazionale ECOG ≤ 1 (appendice 2 del protocollo)
8. Funzionalità epatica adeguata indicata dai seguenti valori di laboratorio (sulla base dei valori della visita di screening forniti dal laboratorio centrale):
- Ematologici
◦ Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
◦ Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10*9/l
◦ Conta piastrinica ≥ 75 x 10*9/l
◦ Rapporto normalizzato internazionale (INR) 0,8 volte i limiti superiori del normale (ULN) o ≤ 3 per i soggetti che ricevono terapia anticoagulante come Coumadin o eparina
- Epatici
◦ Bilirubina totale ≤ 2 x LSN
◦ Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 ULN (≤ 5 x ULN per i soggetti con metastasi epatiche)
◦ Albumina ≥ 2,8 g/dl
- Renali
◦ Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
◦ Clearance della creatinina di ≥ 60 ml/min stimata tramite l'equazione di Cockcroft-Gault
9. I soggetti maschili o femminili in età fertile devono accettare di impiegare misure contraccettive a doppia barriera, contraccezione orale o astensione dai rapporti sessuali durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di ARQ 087 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Systemic anti-cancer therapy, such as chemotherapy, immunotherapy, hormonal, targeted therapy, or investigational agents within four weeks of the first dose of ARQ 087
2. Major surgery, locoregional therapy, or radiation therapy within four weeks of the first dose of ARQ 087
3. Previous treatment with any FGFR inhibitor (e.g., ponatinib, dovitinib, nintedanib, AZD4547, NVP-BGJ398, LY2784455, BAY1163877)
- Subjects who received less than four weeks of therapy and were unable to continue therapy due to toxicity will be allowed to participate
4. Unable or unwilling to swallow the complete daily dose of ARQ 087 capsules
5. Clinically unstable central nervous system (CNS) metastases (to be eligible, subjects must have stable disease ≥ 3 months, confirmed by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) scan, and/or have CNS metastases well controlled by low-dose steroids, anti-epileptics, or other symptom-relieving medications)
6. Current evidence of corneal or retinal disorder, including but not limited to bullous/band keratopathy, keratoconjunctivitis, corneal abrasion, inflammation/ulceration, confirmed by ophthalmologic examination
7. Concurrent uncontrolled or active hepatobiliary disorders, untreated or ongoing complications after laparoscopic procedures or stent placement, including but not limited to active cholangitis, biloma or abscess (to be eligible, the subjects have to be treated and disorders/complications should be resolved within 2 weeks prior to the first dose of ARQ 087)
8. History of significant cardiac disorders:
- Myocardial infarction (MI) or congestive heart failure defined as Class II to IV per the New York Heart Association (NYHA) classification within 6 months of the first dose of ARQ 087 (MI that occurred > 6 months prior to the first dose of ARQ 087 will be permitted)
- QTcF > 500 msec (males or females)
9. Significant gastrointestinal disorder(s) that could, in the opinion of the Investigator, interfere with the absorption, metabolism, or excretion of ARQ 087 (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis, extensive gastric resection)
10. Previous malignancy within 2 years of the first dose of ARQ 087, except curatively treated or low grade malignancies such as non-melanoma skin cancer, carcinoma in-situ of the breast, cervix, and superficial bladder tumors
11. Concurrent uncontrolled illness not related to cancer, including but not limited to:
- Psychiatric illness/substance abuse/social situation that would limit compliance with study requirements
- Known uncontrolled human immunodeficiency virus (HIV) infection
12. Blood or albumin transfusion within 5 days of the blood draw being used to confirm eligibility
13. Pregnant or breast feeding |
1. Terapia antitumorale sistemica, come chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale o mirata o agenti sperimentali entro quattro settimane dalla prima dose di ARQ 087
2. Intervento chirurgico importante, terapia locoregionale o radioterapia entro quattro settimane dalla prima dose di ARQ 087
3. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore dell'EGFR (ad esempio, ponatinib, dovitinib, nintedanib, AZD4547, NVP-BGJ398, LY2784455, BAY1163877)
- I soggetti che hanno ricevuto meno di quattro settimane di terapia e non hanno potuto continuare la terapia a causa di tossicità potranno partecipare
4. Impossibilità o mancata disponibilità a deglutire la dose giornaliera completa di capsule di ARQ 087
5. Metastasi al sistema nervoso centrale (NSC) clinicamente instabili (per essere idonei, i soggetti devono avere malattia stabile ≥ 3 mesi, confermata da risonanza magnetica (RM) o tomografia computerizzata (TAC) e/o devono presentare metastasi all'NSC ben controllate da steroidi a basso dosaggio, antiepilettici o altri farmaci per alleviare i sintomi)
6. Evidenze attuali di disturbo corneale o retinico, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, cheratopatia bollosa/a bandelletta, cheratocongiuntivite, abrasione corneale, infiammazione/ulcera, confermate da esame oftalmico
7. Disturbi epatobiliari incontrollati o attivi concomitanti, non trattati o soggetti a complicanze dopo procedure laparoscopiche o inserzione di stent, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, colangite attiva, biloma o ascesso (per essere idonei, i soggetti devono essere stati trattati e i disturbi/le complicanze devono essersi risolti entro 2 settimane prima della prima dose di ARQ 087)
8. Anamnesi di disturbi cardiaci significativi:
- Infarto del miocardio (MI) o insufficienza cardiaca congestizia definita come di Classe da II a IV in base alla classificazione della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi dalla prima dose di ARQ 087 (sarà consentito un MI verificatosi > 6 mesi prima della prima dose di ARQ 087)
- QTcF > 500 msec (maschi o femmine)
9. Disturbo/i gastrointestinale/i significativo/i che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe/potrebbero interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione di ARQ 087 (ad esempio, morbo di Crohn, colite ulcerativa, resezione gastrica estesa)
10. Precedente neoplasia entro 2 anni dalla prima dose di ARQ 087, fatta eccezione per le neoplasie trattate con intento curativo o di basso grado come il carcinoma non melanomico, il carcinoma in-situ della mammella o della cervice o i tumori vescicali superficiali
11. Malattia non controllata concomitante non correlata al cancro, tra cui, a scopo esemplificativo ma non esaustivo:
- Malattia psichiatrica/abuso di sostanze/situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
- Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) non controllata nota
12. Trasfusione di sangue o albumina entro 5 giorni dal prelievo di sangue usato per confermare l'idoneità
13. Gravidanza o allattamento al seno |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR will be the proportion of subjects with confirmed complete responses and partial responses by central radiology review as per RECIST version 1.1 |
| L'ORR sarà la proporzione di soggetti con risposte complete e parziali confermate tramite revisione radiologica centralizzata in base a RECIST versione 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessments (CT or MRI scan) of the chest, abdomen, and pelvis will be done at screening, once every 8 weeks (every 2 cycles) from the day of the first dose for the first 6 cycles (C3D1, C5D1, C7D1), and once every 12 weeks (every 3 cycles) thereafter (C10D1, C13D1, etc.). The End of Treatment scan will be done if the previous scan was not done within four weeks (28 days) prior to the End of Treatment visit or if the previous scan did not show radiographic disease progression. |
| La valutazione del tumore (scansioni con TAC o risonanza magnetica) di torace, addome e pelvi viene effettuata allo screening, ogni 8 settimane (ogni 2 cicli) dal giorno della prima dose per i primi 6 cicli (C3D1, C5D1, C7D1), e successivamente ogni 12 settimane (ogni 3 cicli) (C10D1, C13D1, ecc.). La scansione alla fine del trattamento verrà fatta se la precedente scansione non è stata effettuata entro 4 settimane (28 giorni) prima della visita di fine trattamento o se la precedente scansione non ha confermato radiograficamente la progressione della malattia. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• DoR will be calculated from the first date of documented tumor response to disease progression by central radiology review
• PFS will be calculated from the first date of receiving study drug until radiographic disease progression by central radiology review or death
• OS will be calculated from the first date of receiving study drug until death |
• La DoR sarà calcolata dalla prima data della risposta tumorale documentata alla progressione della malattia tramite revisione radiologica centralizzata
• La PFS sarà calcolata dalla prima data di ricevimento del farmaco in studio fino alla progressione radiografica della malattia tramite revisione radiologica centralizzata o al decesso
• La OS sarà calcolata dalla prima data di ricevimento del farmaco in studio fino al decesso |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
DoR and PFS: Tumor assessments (CT or MRI scan) of the chest, abdomen, and pelvis will be done every 8 weeks (every 2 cycles) from the day of the first dose for the first 6 cycles (C3D1, C5D1, C7D1) and once every 12 weeks (every 3 cycles) thereafter (C10D1, C13D1, etc.). The End of Treatment scan will be done if the previous scan was not done within four weeks (28 days) prior to the End of Treatment visit or if the previous scan did not show radiographic disease progression.
OS: from the first date of receiving study drug until death. |
DoR e PFS: La valutazione del tumore (scansioni con TAC o risonanza magnetica) di torace, addome e pelvi viene effettuata ogni 8 settimane (ogni 2 cicli) dal giorno della prima dose per i primi 6 cicli (C3D1, C5D1, C7D1) e una volta ogni 12 settimane (ogni 3 cicli) successivamente (C10D1, C13D1, ecc.). La scansione alla fine del trattamento verrà fatta se la precedente scansione non è stata effettuata entro 4 settimane (28 giorni) prima della visita di fine trattamento o se la precedente scansione non ha confermato radiograficamente la progressione della malattia.
OS: dalla prima data di somministrazione del farmaco fino alla morte |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
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