E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary Biliary Cholangitis |
Colangite biliare primaria |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Primary Biliary Cholangitis |
Colangite biliare primaria |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10036680 |
E.1.2 | Term | Primary biliary cirrhosis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of oral GKT137831 in comparison with placebo, in subjects with PBC receiving UDCA and with persistently elevated Alkaline Phosphatase (ALP).
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Valutare l¿efficacia di GKT137831 orale in confronto a placebo in soggetti con CBP trattati con UDCA e che presentano livelli elevati persistenti di fosfatasi alcalina (ALP). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety of oral GKT137831 in comparison with placebo, in subjects with PBC. - To estimate the population pharmacokinetics (PK) of GKT137831 and explore any potential Pharmacokinetics-Pharmacodynamics (PK-PD) relationships in this subject population. - To explore any relationship between genetic parameters and therapeutic responses in a subset of subjects.
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¿ Valutare la sicurezza di GKT137831 orale in confronto a placebo in soggetti con CBP. ¿ Stimare la farmacocinetica della popolazione di GKT137831 ed esplorare le potenziali correlazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche in questa popolazione di soggetti. ¿ Esplorare l¿eventuale correlazione tra parametri genetici e risposte terapeutiche in un sottogruppo di soggetti.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female aged 18 to 80 years, inclusive. 2. Willing and able to give written informed consent and to comply with the requirements of the study. 3. PBC diagnosis as demonstrated by the presence of = 2 of the following 3 diagnostic factors: o History of elevated ALP levels (> ULN) for at least 6 months o Positive anti-mitochondrial antibody (AMA) titer or if AMA negative or in low titer (< 1:80) PBC-specific antibodies (anti-GP210 and/or anti- SP100 and/or antibodies against the major M2 components [PDC-E2, 2- oxo-glutaric acid dehydrogenase complex]) o Liver biopsy consistent with PBC (based on historic liver biopsy), including non-suppurative, destructive cholangitis affecting mainly the interlobular and septal bile ducts. 4. Serum ALP = 1.5 x ULN. 5. Serum GGT = 1.5 x ULN. 6. UDCA treatment for at least 6 months and stable dose for at least 3 months prior to Visit 1.
7. Subjects being treated for pruritus with colestyramine must be on a stable dose of colestyramine for at least 8 weeks prior to baseline/Day 1 (Visit 2). Subjects must be willing and able to take colestyramine at least 2 hours before or after study medication. 8. Female subjects of childbearing potential must use a highly effective method of contraception to prevent pregnancy for 4 weeks before randomization and must agree to continue strict contraception for up to 90 days after last administration of investigational medicinal product (IMP). Male participants with female partners of childbearing potential must be willing to use a condom and require their partner to use an additional form of adequate contraception as approved by the Investigator. This requirement begins at the time of informed consent and ends 90 days after the last administration of IMP. Male study participants must also not donate sperm from baseline until 90 days after the last administration of IMP. |
1. Pazienti di entrambi i sessi, di età da 18 a 80 anni inclusi. 2. Disponibilità e capacità a fornire il consenso informato scritto e a rispettare i requisiti dello studio. 3. Diagnosi di CBP, dimostrata dalla presenza di =2 dei 3 seguenti fattori diagnostici: o Anamnesi di livelli elevati di ALP (>ULN) per almeno 6 mesi o Titolo positivo di anticorpi anti-mitocondriali (AMA) o, in caso di titolo AMA negativo o basso (<1:80), anticorpi specifici della CBP (anti-GP210 e/o anti-SP100 e/o anticorpi contro i principali componenti M2 [PDC-E2, complesso ossoglutarato deidrogenasi]) o Biopsia epatica compatibile con CBP (in base alla biopsia epatica anamnestica), inclusa colangite non suppurativa, distruttiva che colpisce prevalentemente i dotti biliari interlobulari e settali. 4. ALP sierica =1,5 x ULN. 5. GGT sierica =1,5 x ULN. 6. Trattamento con UDCA per almeno 6 mesi e dose stabile per almeno 3 mesi prima della Visita 1. 7. I soggetti trattati per il prurito con colestiramina devono assumerne una dose stabile per almeno 8 settimane prima del basale/Giorno 1 (Visita 2). I soggetti devono essere disposti e capaci ad assumere colestiramina almeno 2 ore prima o dopo il farmaco dello studio. 8. Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per 4 settimane prima della randomizzazione, per prevenire la gravidanza, e devono acconsentire a continuare una contraccezione rigorosa per 90 giorni dopo l’ultima somministrazione del prodotto medicinale sperimentale (IMP). I partecipanti con compagne potenzialmente fertili devono essere disposti a utilizzare il preservativo e richiedere alla loro compagna di utilizzare un ulteriore metodo di contraccezione adeguata, approvata dallo sperimentatore. Questo requisito inizia alla data del consenso informato e termina 90 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IMP. I partecipanti di sesso maschile non devono inoltre donare sperma a partire dal basale e fino a 90 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IMP.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A positive pregnancy test or breast-feeding for female subjects. 2. Any hepatic decompensation, defined as a past or current history of hepatic encephalopathy, gastrointestinal tract bleeding due to esophageal varices, or ascites 3. International normalized ratio (INR) > 1.2 unless subject is on anticoagulant therapy. 4. ALT > 3 x ULN. 5. Total bilirubin > 1 x ULN. 6. Planned or current plasmapheresis or other extra-corporeal treatments (e.g., molecular adsorbent recirculation system (MARS)) for treatment-refractory pruritus. 7. History of liver transplantation, current placement on a liver transplant list or current Model for End Stage Liver Disease (MELD) score = 15. 8. Cirrhosis with complications, including history or presence of: spontaneous bacterial peritonitis, hepatocellular carcinoma. 9. Hepatorenal syndrome (type I or II) or Screening serum creatinine > ULN. 10. Competing etiology for liver disease (e.g., hepatitis C, active hepatitis B, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), alcoholic liver disease (ALD), autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis, Gilbert's Syndrome). 11. Subjects receiving prohibited medications within 3 months of Screening (Visit 1) according to the list (a, b and c) provided in Section 6.6.2. 12. Treatment with any investigational agent within 4 weeks of Visit 1 or 5 half-lives of the investigational medicinal product (whichever is longer).
13. A history of long QT syndrome. 14. Evidence of any of the following cardiac conduction abnormalities during the screening period: - A QTc Fredericia interval >450 milliseconds for males and >470 milliseconds for females. - A second or third degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker. 15. History of cancer in the preceding 5 years, except adequately treated non-melanoma skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, in situ prostate cancer, in situ breast ductal carcinoma, or superficial bladder cancer stage 0). 16. The occurrence of any acute infection requiring systemic antibiotic
therapy within the 2 weeks prior the Screening Visit (Visit 1), or human immunodeficiency virus (HIV) infection. 17. A history of bone marrow disorder including aplastic anemia, or marked anemia defined as hemoglobin < 10.0 g/dL (or 6.2 mmol/L). 18. Any condition which, in the opinion of the Investigator, constitutes a risk or contraindication for the participation of the subject in the study, or which could interfere with the study objectives, conduct, or evaluation. |
1. Test di gravidanza positivo o allattamento al seno per i soggetti di sesso femminile. 2. Qualsiasi scompenso epatico, definito da un’anamnesi pregressa o attuale di encefalopatia epatica, sanguinamento del tratto gastrointestinale dovuto a varici esofagee o ascite. 3. Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,2 a meno che il soggetto non sia sottoposto a terapia anticoagulante. 4. ALT >3 x ULN. 5. Bilirubina totale >1 x ULN. 6. Plasmaferesi pianificata o attuale oppure altri trattamenti extra-corporei (per es. sistema di ricircolazione assorbente molecolare [MARS]) per il prurito refrattario al trattamento. 7. Anamnesi di trapianto di fegato, attuale inserimento in una lista di attesa per il trapianto di fegato o punteggio MELD (Model for End Stage Liver Disease, modello per epatopatia in stadio terminale) attuale =15. 8. Cirrosi con complicazioni, inclusa anamnesi o presenza di peritonite batterica spontanea, carcinoma epatocellulare. 9. Sindrome epatorenale (tipo I o II) o creatinina sierica allo screening >ULN. 10. Eziologia competitiva per epatopatia (per es. epatite C, epatite B attiva, steatoepatite non alcolica [NASH], malattia epatica da alcol [ALD], epatite autoimmune, colangite sclerosante primitiva, sindrome di Gilbert). 11. Soggetti trattati con farmaci non ammessi nei 3 mesi precedenti allo screening (Visita 1) in base all'elenco (a, b, c) alla Sezione 6.6.2. 12. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla Visita 1 o nelle 5 emivite del prodotto medicinale sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo). 13. Anamnesi di sindrome del QT lungo. 14. Evidenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca durante il periodo di screening: • Intervallo QTc Fredericia >450 millisecondi per gli uomini e >470 millisecondi per le donne. • Blocco atrioventricolare di secondo o di terzo grado, non trattato con successo con un pacemaker. 15. Anamnesi di neoplasia nei 5 anni precedenti, fatta eccezione per le forme adeguatamente trattate di carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma prostatico in situ, carcinoma mammario duttale in situ o carcinoma superficiale della vescica di stadio 0. 16. Comparsa di qualsiasi infezione acuta che necessiti di terapia antibiotica sistemica nelle 2 settimane precedenti alla Visita di screening (Visita 1) o infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). 17. Anamnesi di disturbo del midollo osseo, compresa anemia aplastica o anemia marcata definita da emoglobina <10,0 g/dl (o 6,2 mmol/l). 18. Qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, costituisca un rischio o una controindicazione alla partecipazione del soggetto allo studio o che potrebbe interferire con gli obiettivi, la conduzione o la valutazione dello studio.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The percent change from baseline to Week 24 (Visit 7) in serum GGT. |
Variazione percentuale di GGT sierica rispetto al basale alla Settimana 24 (Visita 7). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The percent change from baseline to Week 24 (Visit 7) in serum GGT. Serum GGT will be assessed during every treatment visit. (visit's 2-7)
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Variazione percentuale rispetto al basale a 24 settimane (visita 7) nella GGT sierica. La GGT del siero sarà valutata durante ogni visita di trattamento. (visita 2-7) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Absolute and percent change in serum GGT from baseline to each assessment.
- Absolute change in Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score from baseline to Weeks 12 and 24.
- Absolute and percent change in serum ALP from baseline to each assessment.
- Absolute and percent change in serum levels of highsensitivity C- reactive protein (hsCRP) and fibrinogen from baseline to each assessment.
- Absolute and percent change in serum Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST) and conjugated and total bilirubin, from baseline to each assessment.
- Absolute and percent change in the Fibrosis-4 (FIB-4) and AST to Platelet Ratio Index (APRI) scores, from baseline to each assessment (FIB-4: age (years) x AST (IU/L)/(platelet count (109/L) x (ALT (IU/L)1/2, APRI: AST (IU/L)/ upper normal limit AST)x100/platelet count (109/L).
- Absolute and percent change in liver stiffness as assessed by transient elastography (FibroScan¿ or similar technology), from baseline to Week 24, in patients with values at baseline and Week 24.
- Absolute and percent change in serum levels of collagen fragments indicative of collagen formation and degradation from baseline to Weeks 12 and 24.
-Absolute and percent change in total bile acids from baseline to Week 12 and 24.
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¿ Variazione assoluta e percentuale della GGT sierica rispetto al basale a ciascuna valutazione. ¿ Variazione assoluta del punteggio ELF (Enhanced Liver Fibrosis, fibrosi epatica avanzata) rispetto al basale alle Settimane 12 e 24. ¿ Variazione assoluta e percentuale dell¿ALP sierica rispetto al basale a ciascuna valutazione. ¿ Variazione assoluta e percentuale dei livelli sierici di proteina C reattiva ad alta sensibilit¿ (hsCRP) e fibrinogeno, rispetto al basale a ciascuna valutazione. ¿ Variazione assoluta e percentuale dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina coniugata e totale, rispetto al basale a ciascuna valutazione. ¿ Variazione assoluta e percentuale dei punteggi FIB (Fibrosis-4, fibrosi 4) e APRI (AST to Platelet Ratio Index, indice di rapporto tra AST e piastrine), rispetto al basale a ciascuna valutazione (FIB-4: et¿ (anni) x AST (UI/l)/(conta piastrinica (109/l) x (ALT (UI/l)1/2, APRI: AST (UI/l)/AST limite superiore della norma)x100/conta piastrinica (109/l). ¿ Variazione assoluta e percentuale della rigidit¿ epatica, valutata con elastografia transitoria (FibroScan¿ o tecnologia simile), rispetto al basale alla Settimana 24, in pazienti con valori al basale e alla Settimana 24. ¿ Variazione assoluta e percentuale dei livelli sierici di frammenti di collagene indicativi di formazione di collagene e relativa degradazione, rispetto al basale alle Settimane 12 e 24. ¿ Variazione assoluta e percentuale degli acidi biliari totali, rispetto al basale alle Settimane 12 e 24.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoints of the secondary endponts are included within the secondary objective endpoints section E.5.2 (above)
Most secondary assessments will be assessed from baseline to each visit however the ELF score and collagen fragments will be assessed from baseline to week 12 and week 24. The change in liver stiffness (FibroScan¿ or similar technology) will be assessed from baseline to week 24.
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I timepoints degli endpoint secondari sono inclusi nell'ambito degli endpoint dell'obiettivo secondario sezione E.5.2 (sopra) ¿ La maggior parte delle valutazioni secondarie saranno valutate rispetto al basale a ciascuna visita, tuttavia il punteggio ELF e i frammenti di collagene verranno valutati rispetto al basale alla settimana 12 e alla settimana 24. La variazione della rigidit¿ del fegato (FibroScan¿ o tecnologia simile) sar¿ valutata rispetto al basale alla settimana 24. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Israel |
United States |
Belgium |
Germany |
Greece |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |