| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pain due to osteoarthritis of the knee or hip |
| Dolor debido a la artrosis de rodilla o cadera |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pain of the knee or hip due to a joint disease that results from breakdown of joint cartilage and underlying bone |
| Dolor de rodilla o cadera debido a una enfermedad de las articulaciones causada por la destrucción del cartílago articular y hueso subyacente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Bones and nerves physological processes [G11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10023476 |
| E.1.2 | Term | Knee osteoarthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020108 |
| E.1.2 | Term | Hips osteoarthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of fasinumab compared with placebo, when administered for up to 16 weeks in patients with OA of the knee or hip. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia del fasinumab en comparación con la de un placebo cuando se administran durante un periodo de hasta 16 semanas a pacientes con artrosis de rodilla o cadera. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
1. To evaluate the efficacy of fasinumab compared with naproxen, when administered for up to 16 weeks in patients with pain due to OA of the knee or hip
2. To evaluate the efficacy of fasinumab compared with placebo, when administered for up to 52 w in patients with pain due to OA of the knee or hip
3. To assess the safety and tolerability of fasinumab compared with naproxen, when administered for up to 16 weeks in patients with pain due to OA of the knee or hip
4. To assess the safety and tolerability of fasinumab compared with naproxen, when administered for up to 52 weeks in patients with pain due to OA of the knee or hip
5. To evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of fasinumab administered to patients with pain due to OA of the knee or hip for up to 52 weeks
6. To evaluate the immunogenicity of fasinumab administered to patients with pain due to OA of the knee or hip for up to 52 weeks |
Objetivos secundarios:
1. Evaluar la eficacia del fasinumab en comparación con la del naproxeno cuando se administran durante un periodo de hasta 16s a pacientes con dolor por OA de rodilla o cadera
2. Evaluar la eficacia del fasinumab en comparación con la de un placebo cuando se administran durante un periodo de hasta 52s a pacientes con dolor por OA de rodilla o cadera
3. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del fasinumab en comparación con las del naproxeno cuando se administran durante un periodo de hasta 16 s a pacientes con dolor por OA de rodilla o cadera
4. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del fasinumab en comparación con las del naproxeno cuando se administran durante un periodo de hasta 52 s a pacientes con dolor por OA de rodilla o cadera
5. Evaluar el perfil FC del fasinumab administrado a los pacientes con dolor por OA durante un periodo de hasta 52s
6. Evaluar la inmunogenicidad del fasinumab administrado a los pacientes "durante un periodo de hasta 52s |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Optional Pharmacogenomic sub-study |
| Subestudio Farmacogenómico Opcional |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient must meet the following criteria to be eligible for inclusion in the study:
1. Male and female patients, at least 18 years of age, at screening
2. A clinical diagnosis of OA of the knee or hip based on the American College of Rheumatology criteria with radiologic evidence of OA (K-L score ≥2 for the index joint) at the screening visit
3. Moderate to severe pain in the index joint defined at both the screening and randomization visits
4. Willing to discontinue current pain medications and to adhere to study requirements for rescue treatments (paracetamol/acetaminophen to be taken as needed with a maximum daily dose of 2500 mg in Europe and 2600 mg in countries outside of Europe)
5. A history of at least 12 weeks of inadequate pain relief or intolerance to analgesics used for pain due to OA of the knee or hip, as defined by
a. Inadequate pain relief from acetaminophen/paracetamol AND
b. Intolerance to or inadequate pain relief from at least 1 opioid or tramadol, unwillingness to take opioid or tramadol therapy for a medically acceptable reason, or lack of access to an opioid or to tramadol
6. Currently using a stable dose of NSAID, defined as using NSAIDs for approximately 4 days per week over the last 4 weeks.
7. Willing to discontinue glucosamine sulfate and chondroitin sulfate treatments during the initial 16 weeks of treatment
8. Stable treatment with glucosamine sulfate and chondroitin sulfate treatments must be stopped during the pre-randomization period
9. Consent to allow all radiographs and medical/surgical/hospitalization records of care received elsewhere prior to and during the study period to be shared with the investigator
10. Willing to maintain current activity and exercise levels throughout the study
11. Willing and able to comply with clinic visits and study-related procedures and willing to provide follow-up information related to any JR surgery that occurs within the period of time covered by their intended participation in the study
12. Able to understand and complete study-related questionnaires |
Para poder incorporarse al estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:
1. Hombres y mujeres mayores de 18 años en el momento de la selección
2. Diagnóstico clínico de OA de rodilla o cadera basado en los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología con signos radiológicos de OA (puntuación ≥ 2 en la escala de K L en la articulación de referencia) durante la visita de selección
3. Dolor moderado o intenso en la articulación de referencia, determinado tanto durante la visita de selección como durante la de aleatorización
4. Disposición a suspender el uso actual de analgésicos y de cumplir los requisitos del estudio en lo que se refiere a los tratamientos de rescate (paracetamol a demanda con una dosis diaria máxima de 2500 mg en Europa y 2600 mg en otros países no europeos)
5. Antecedentes de alivio insuficiente del dolor durante al menos 12 semanas o intolerancia a los analgésicos empleados para el dolor debido a la OA de rodilla o cadera, determinados por:
a. Alivio insuficiente del dolor por parte del paracetamol, Y
b. Intolerancia a al menos 1 opioide o al tramadol o alivio insuficiente del dolor por parte de estos, poca disposición a tomar un tratamiento con opioides o tramadol por un motivo médicamente aceptable o falta de acceso a un opioide o al tramadol
6. Uso actual de una dosis estable de AINE, que se define como el uso de AINE durante aproximadamente 4 días a la semana durante las últimas 4 semanas.
7. Poca disposición a interrumpir tratamientos con sulfato de glucosamina y sulfato de condroitina durante las primeras 16 semanas de tratamiento
8. El tratamiento estable con sulfato de glucosamina y sulfato de condroitina debe suspenderse durante el periodo de pre-aleatorización
9. Consentimiento para permitir que se compartan con el investigador todas las radiografías y registros médicos/quirúrgicos/hospitalarios de la asistencia sanitaria recibida en otros lugares antes y durante el periodo del estudio
10. Disposición a mantener la cantidad actual de actividad y ejercicio durante todo el estudio
11. Disposición y capacidad para realizar las visitas al centro y someterse a los procedimientos relacionados con el estudio y disposición a proporcionar información de seguimiento relacionada con cualquier artroplastia que tenga lugar durante la participación prevista del paciente en el estudio
12. Capacidad para comprender y contestar cuestionarios relacionados con el estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient who meets any of the following criteria will be excluded from the study:
1. Non-compliance with the NRS recording during the pre-randomization period (4 or more consecutive missed diary entries)
2. History or presence at the screening visit of non-OA inflammatory joint disease (eg, rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, psoriatic arthritis, pseudo-out, gout, spondyloarthropathy, joint infections within the past 5 years), Paget's disease of the spine, pelvis or femur, neuropathic disorders, multiple sclerosis, fibromyalgia, tumors or infections of the spinal cord, or renal osteodystrophy
3. History or presence on imaging of arthropathy (osteonecrosis, subchondral insufficiency fracture, rapidly progressive OA type 1 or type 2), neuropathic joint arthropathy, hip dislocation (prosthetic hip dislocation is eligible), knee dislocation (patella dislocation is eligible), extensive subchondral cysts, significant bone collapse, significant bone loss, or pathologic fractures
4. Trauma to the index joint within 3 months prior to the screening visit
5. Signs or symptoms of carpal tunnel syndrome within 6 months of screening visit
6. Patient is not a candidate for MRI
7. Is scheduled for a JR surgery to be performed during the study period or who would be unwilling or unable to undergo JR surgery if one eventually became necessary
8. History or presence at the screening visit of autonomic neuropathy,diabetic neuropathy, or other peripheral neuropathy, including reflex sympathetic dystrophy
9. History or diagnosis of chronic autonomic failure syndrome including pure autonomic failure, multiple system atrophy (Shy-Drager syndrome)
10. History of naproxen intolerance, or existence of a medical condition (eg, high risk of GI bleed, previous ulcer, use of anti-coagulants, or the use of concomitant medication for which naproxen is contraindicated
11. Known allergy or sensitivity to doxycycline or related compounds, or monoclonal antibodies
12. Poorly controlled diabetes (defined as any single value of hemoglobin A1c [HbA1c]>9.0%) at the screening visit
13. Known history of human immunodeficiency virus infection
14. Known history of ocular herpes simplex virus, herpes simplex virus pneumonia, or herpes simplex virus encephalitis
15. History of sickle cell disease, including sickle cell anemia and β- thalassemia
16. Confirmed elevated screening alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ≥2.5 times the upper limit of normal (ULN)
17. Resting heart rate of <50 beats per minute (bpm) or >100 bpm (by vital sign assessment or as captured during electrocardiogram [ECG] assessment) at the screening or randomization visits
18. History or presence of 2nd or 3rd degree heart block, 1st degree heart block with abnormal QRS complex, or bifascicular block by ECG assessment at the screening visit
19. History or presence of orthostatic hypotension, as defined in Section 8.2.3.4, at the screening, pre-randomization, or randomization visits
20. History of poorly controlled hypertension, as defined by:
a. Systolic blood pressure ≥180 mm Hg or diastolic blood pressure ≥110 mm Hg at the screening visit
b. Systolic blood pressure of 160 mm Hg to 179 mm Hg or diastolic blood pressure
of 100 mm Hg to 109 mm Hg at the screening visit, AND a history of endorgan damage (including history of left ventricular hypertrophy, heart failure, angina, myocardial infraction, stroke, transient ischemic attack, peripheral arterial disease and moderate to advanced retinopathy [hemorrhages or exudates, papilledema])
21. Congestive heart failure with NY Heart Classification of stage III or IV (Dolgin 1994)
22.Transient ischemic attack or cerebrovascular accident within the past 12 months prior to
the screening visit, or myocardial infarction, or acute coronary syndromes within the past6 months prior to the screening visit |
Se excluirá del estudio a cualquier paciente que cumpla alguno de los siguientes criterios:
1. Falta de cumplimentación de la escala ENV durante el periodo de pre-aleatorización (4 o más entradas diarias perdidas consecutivas)
2. Antecedentes o presencia en la visita de selección de enfermedad articular inflamatoria no OA (p. Ej., Artritis reumatoide, lupus eritematoso, artritis psoriásica, pseudogota, gota, espondiloartropatía, infecciones articulares en los últimos 5 años), enfermedad de Paget de la columna vertebral, la pelvis o el fémur, trastornos neuropáticos, esclerosis múltiple, fibromialgia, tumores o infecciones de la médula espinal o osteodistrofia renal
3. Historia o presencia en la imagen de la artropatía (osteonecrosis,
fractura de insuficiencia subcondral, OA tipo 1 o tipo rápidamente progresivo
2), artropatía articular neuropática, luxación de cadera (dislocación de cadera protésica es elegible), la dislocación de la rodilla (dislocación de la rótula es elegible),
quistes subcondales extensos, colapso óseo significativo, pérdida de hueso significativo
o fracturas patológicas
4. Traumatismo en la articulación de referencia en los 3 meses previos a la visita de selección
5. Signos o síntomas de síndrome del túnel carpiano en los 6 meses previos a la selección
6. Imposibilidad de someterse a una RM
7. Artroplastia programada que deba realizarse durante el periodo del estudio, o bien poca disposición o imposibilidad de someterse a una artroplastia si finalmente resulta
necesario
8. Antecedentes o presencia de una neuropatía autonómica o diabética, u otra neuropatía periférica, incluida la distrofia simpática refleja, durante la visita de selección
9. Antecedentes o diagnóstico de síndrome de insuficiencia autonómica crónica, incluidas la insuficiencia autonómica pura y la atrofia multisistémica(síndrome de Shy-Drager)
10. Antecedentes de intolerancia al naproxeno o la existencia de una condición médica
(p. ej., alto riesgo de sangrado GI, úlcera previa, uso de anticoagulantes o el uso de concomitante de medicación para la cual el naproxeno está contraindicado)
11. Alergia o sensibilidad conocidas a la doxiciclina o compuestos relacionados, o anticuerpos monoclonales
12. Diabetes mal controlada (definida como cualquier valor único de hemoglobina A1c [HbA1c]> 9.0%) en la visita de selección
13. Historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
14. Antecedentes conocidos del virus del herpes simple ocular, la neumonía por el virus del herpes simple o encefalitis por virus del herpes simple
15. Historia de la anemia drepanocítica, incluida la anemia de células falciformes y la β-talasemia
16. Cribado elevado confirmado de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato
aminotransferasa (AST) ≥2.5 veces el límite superior de la normalidad (ULN)
17. Frecuencia cardíaca en reposo de <50 latidos por minuto (bpm) o> 100 latidos por minuto (por evaluación del signo vital o capturada durante la evaluación del electrocardiograma [ECG]) en las visitas de cribado o aleatorización
18. Historia o presencia de bloqueo cardíaco de 2º o 3º grado, bloqueo cardíaco de 1º grado con complejo QRS anormal o bloqueo bifascicular mediante evaluación de ECG en la visita de selección
19. Historial o presencia de hipotensión ortostática, según se define en la Sección 8.2.3.4, en las visitas de selección, pre-aleatorización o aleatorización
20. Historial de hipertensión mal controlada, según lo definido por:
a. Presión arterial sistólica ≥180 mm Hg o presión arterial diastólica ≥110 mm Hg en la visita de selección
b. Presión arterial sistólica de 160 mm Hg a 179 mm Hg o presión arterial diastólica
de 100 mm Hg a 109 mm Hg en la visita de selección, y un historial de daño en el órgano endocrino (incluyendo antecedentes de hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca, angina, infracción miocárdica, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad arterial periférica y retinopatía moderada a avanzada [ hemorragias o exudados, papiledema])
21. Insuficiencia cardíaca congestiva con NY Heart Classification de estadio III o IV (Dolgin 1994)
22. Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en los últimos 12 meses antes de la visita de selección o el infarto de miocardio o los síndromes coronarios agudos en los últimos 6 meses anteriores a la visita de selección |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change in the WOMAC pain subscale scores from baseline to week 16 in patients treated with fasinumab compared with that of patients treated with placebo.
2. Change in the WOMAC physical function subscale scores from baseline to week 16 in patients treated with fasinumab compared with that of patients treated with placebo. |
1. Cambio en las puntuaciones de la subescala de dolor del WOMAC desde la visita inicial hasta la semana 16 en los pacientes tratados con fasinumab en comparación con el cambio en los pacientes tratados con placebo.
2. Cambio en las puntuaciones de la subescala de la funcionalidad física del WOMAC desde la visita inicial hasta la semana 16 en los pacientes tratados con fasinumab en comparación con el cambio en los pacientes tratados con placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 16 |
| En la semana 16 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints of the study are:
1. Change in the Patient Global Assessment (PGA) scores from baseline to week 16 in patients treated with fasinumab compared with that of patients treated with placebo
2. Percentage of patients treated with fasinumab, compared with that of patients treated with placebo, who had a response at week 16, with response defined as an improvement by ≥30% in the WOMAC pain subscale scores
3. Change in WOMAC pain subscale scores from baseline to week 16 in patients treated with fasinumab, compared with that of patients treated with naproxen
4. Change in WOMAC physical function subscale scores from baseline to week 16 in patients treated with fasinumab, compared with that of patients treated with naproxen
5. Change in WOMAC pain subscale scores from baseline to week 52 in patients treated with fasinumab, compared with that of patients treated with placebo
6. Change in WOMAC physical function subscale scores from baseline to week 52 in patients treated with fasinumab, compared with that of patients treated with placebo
7. Change in the PGA scores from baseline to week 52 in patients treated with fasinumab compared with that of patients treated with placebo
8. Change in the PGA scores from baseline to week 16 in patients treated with fasinumab compared with that of patients treated with naproxen
The safety endpoints in this study are:
1. Incidence of severe adjudicated arthropathy (AA) (as confirmed by
adjudication)
2. Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs)
3. Incidence of AA (as confirmed by adjudication)
4. Incidence of sympathetic nervous system dysfunction (as diagnosed
after consultation with an appropriate specialist, such as a neurologist
and/or cardiologist)
5. Incidence of all-cause joint replacements through week 52 and
through the follow-up period |
Los criterios de valoración secundarios clave del estudio son:
1. Cambio en las puntuaciones de la evaluación global del paciente (EGP) desde la visita inicial hasta la semana 16 en los pacientes tratados con fasinumab en comparación con el cambio en los pacientes tratados con placebo
2. Porcentaje de pacientes tratados con fasinumab que presentaron una respuesta en la semana 16, definida como una mejoría ≥ 30 % en las puntuaciones de la subescala de dolor del WOMAC, en comparación con el porcentaje de pacientes tratados con placebo
3. Cambio en las puntuaciones de la subescala de dolor del WOMAC desde la visita basal hasta la semana 16 en los pacientes tratados con fasinumab en comparación con el cambio en los pacientes tratados con naproxeno
4. Cambio en las puntuaciones de la subescala de la funcionalidad física del WOMAC desde la visita basal hasta la semana 16 en los pacientes tratados con fasinumab en comparación con el cambio en los pacientes tratados con naproxeno
5. Cambio en las puntuaciones de la subescala de dolor del WOMAC desde la visita basal hasta la semana 52 en los pacientes tratados con fasinumab en comparación con el cambio en los pacientes tratados con placebo
6. Cambio en las puntuaciones de la subescala de la funcionalidad física del WOMAC desde la visita inicial hasta la semana 52 en los pacientes tratados con fasinumab en comparación con el cambio en los pacientes tratados con placebo
7. Cambio en las puntuaciones de la EGP desde la visita inicial hasta la semana 52 en los pacientes tratados con fasinumab en comparación con el cambio en los pacientes tratados con placebo
8. Cambio en las puntuaciones de la EGP desde la visita inicial hasta la semana 16 en los pacientes tratados con fasinumab en comparación con el cambio en los pacientes tratados con naproxeno
Los criterios de valoración de la seguridad de este estudio son los siguientes:
1. Incidencia de artropatía adjudicada severa (AA) (según lo confirmado por
validación)
2. Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
3. Incidencia de AA (según lo confirma la validación)
4. Incidencia de la disfunción del sistema nervioso simpático (según lo diagnosticado después de consultar con un especialista apropiado, como un neurólogo y / o cardiólogo)
5. Incidencia de artroplastia por cualquier causa hasta la semana 52 y durante el periodo de seguimiento |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 16 and Week 52 |
| En las semanas 16 y 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Denmark |
| Germany |
| Hungary |
| Lithuania |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last phone contact of the last patient in this study. |
| El final del estudio se define como el último contacto telefónico realizado con el último paciente del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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