E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) |
Fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Genetic condition which causes abnormal formation of bone at abnormal
locations such as in the muscles, tendons and ligaments. |
ondizione genetica che provoca la formazione anormale di osso in posizioni inusuali
come nei muscoli, nei tendini e nei legamenti.
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10068715 |
E.1.2 | Term | Fibrodysplasia ossificans progressiva |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary safety objective of the study is to assess the safety and
tolerability of REGN2477 in male and female patients with fibrodysplasia
ossificans progressiva (FOP).
The primary efficacy objective of the study is to assess the effect of
REGN2477 versus placebo on the change from baseline in heterotopic
ossification (HO) in patients with FOP, as determined by 18-NaF uptake
in HO lesions by positron emission tomography (PET) and in total volume
of HO lesions by computed tomography (CT). |
L'obiettivo primario di sicurezza dello studio è di valutare la sicurezza e
la tollerabilità di REGN2477 in pazienti di sesso maschile e femminile affetti da fibrodisplasia
ossificante progressiva (FOP).
L’obiettivo primario di efficacia dello studio è di valutare l'effetto di
REGN2477 rispetto al placebo sulla variazione dal basale nell’ossificazione eterotopica
(‘heterotopic ossification’, HO) in pazienti affetti da FOP, determinata dall’assorbimento di 18-NaF nelle lesioni HO mediante tomografia ad emissione di positroni (PET) e nel volume totale
di lesioni HO mediante tomografia computerizzata (TC). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the effect of REGN2477 versus placebo on the change from
baseline in HO, as determined by the number of new HO lesions identified by 18F-NaF PET or by CT
- To assess the effect of REGN2477 versus placebo on the change from
baseline in 18F-NaF standardized uptake value maximum (SUVmax) of
individual active HO site(s) by PET
- To compare the effect of REGN2477 versus placebo on pain due to FOP, as measured by the area under the curve (AUC) for pain based on daily
numeric rating scale (NRS) scores
- To assess the effect of REGN2477 versus placebo on the change from baseline in biochemical markers of bone formation
- To characterize the concentrations of total activin A at baseline and over time following the first dose of study drug
- To characterize the concentration-time profile (pharmacokinetics [PK])
of REGN2477 in patients with FOP
- To assess the immunogenicity of REGN2477 |
- Valutare l'effetto di REGN2477 rispetto al placebo sulla variazione dal basale nell’HO, determinato dal numero di nuove lesioni HO identificate mediante PET di 18F-NaF o mediante TC
- Valutare l'effetto di REGN2477 rispetto al placebo sulla variazione dal basale nell’assorbimento standardizzato di 18F-NaF il valore massimo standardizzato di assorbimento (‘standardized uptake value maximum’, SUVmax) del sito/dei siti
HO individuale/i attivo/i mediante PET
- Confrontare l'effetto di REGN2477 rispetto al placebo sul dolore dovuto a FOP, misurato mediante l'area sottostante la curva (‘area under the curve’. AUC) per dolore basato su punteggi giornalieri della Scala di valutazione numerica (‘numeric rating scale’, NRS)
- Valutare l'effetto di REGN2477 rispetto al placebo sulla variazione dal basale nei marcatori biochimici di formazione ossea
- Caratterizzare le concentrazioni di Attivina A totale al basale e nel corso del tempo a seguito della prima dose di farmaco in studio. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women 18 to 60 years of age at screening.
2. Clinical diagnosis of FOP (based on findings of congenital malformation of the great toes, episodic soft tissue swelling, and/or progressive heterotopic ossification).
3. Confirmation of classic FOP diagnosis with documentation of the ACVR1[R206H] mutation.
4. FOP disease activity within 1 year of screening visit. FOP disease activity is defined as pain, swelling, stiffness, and other signs and symptoms associated with FOP flare-ups; or worsening of joint function,
or radiographic progression of heterotopic ossifications (increase in site
or number of HO lesions) with/without being associated with flare-up episodes.
5. Willing and able to undergo PET and CT imaging procedures and other procedures as defined in this study. |
1. Uomini e donne, dai 18 ai 60 anni di età allo screening.
2. Diagnosi clinica di FOP (in base a riscontri di malformazione congenita dell’alluce, rigonfiamento episodico del tessuto morbido e/o ossificazione eterotopica progressiva).
3. Conferma di diagnosi classica di FOP con documentazione della
mutazione ACVR1[R206H].
4. Attività da malattia FOP entro 1 anno della visita di screening. L’attività da malattia FOP
viene definita come dolore, gonfiore, rigidità e altri segni e sintomi associati a recrudescenza di FOP; o peggioramento della funzione articolare, o progressione radiografica o ossificazioni eterotopiche (aumento dei siti o del numero di lesioni HO) con/senza essere associate ad
episodi di recrudescenza.
5. Disposto/a e in grado di sottoporsi a procedure PET e TC e altre procedure definite in questo studio.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Significant concomitant illness or history of significant illness such as,
but not limited to cardiac, renal, rheumatologic, neurologic, psychiatric,
endocrine, metabolic or lymphatic disease, that in the opinion of the study investigator might confound the results of the study or pose additional risk to the patient by their participation in the study.
2. Use of bisphosphonate within 1 year of screening.
3. Concurrent participation in another interventional clinical study, or a non-interventional study with radiographic measures or invasive
procedures (eg collection of blood or tissue samples). Participation in the FOP Connection Registry or other studies in which patients complete
study questionnaires are allowed.
4. Pregnant or breastfeeding women.
5. Male and women of childbearing potential patients who are unwilling to practice highly effective contraception. |
1. Significativa malattia concomitante o anamnesi di malattia significativa come, ma non limitatamente, malattia cardiaca, renale, reumatologica, neurologica, psichiatrica,
endocrina, metabolica o linfatica, che a parere dello sperimentatore dello studio potrebbe confondere i risultati dello studio o porre ulteriori rischi per il/la paziente in caso di partecipazione allo studio.
2. Uso di bisfosfonati entro 1 anno dallo screening.
3. Simultanea partecipazione ad altro studio clinico interventistico, o ad uno studio
non-interventistico con misurazioni radiografiche o procedure invasive (per es. raccolta di sangue o di campioni tissutali). È ammessa la partecipazione al Registro “FOP Connection Registry” o ad altri studi in cui i pazienti completano questionari relativi allo studio.
4. Donne in stato di gravidanza o allattamento.
5. Pazienti di sesso maschile e femminile potenzialmente fertili che non sono disposti
ad utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary safety end point:
Incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) through the end of the Treatment Period 1 at week 28 Co-primary efficacy endpoints:
- Time-weighted average (standardized area under the curve [AUC]) percent change from baseline in total lesion activity by 18F-NaF PET over 28 weeks
- Percent change from baseline in the total volume of HO lesions as assessed by CT at week 28 |
Endpoint di sicurezza primario:
Incidenza e gravità di eventi avversi emergenti dal trattamento (‘treatment-emergent adverse events’, TEAE) fino alla fine del Periodo di Trattamento 1 alla settimana 28
Endpoint di efficacia co-primari:
- Percentuale di variazione della media ponderata dal tempo (area standardizzata sottostante la curva [AUC]) dal basale nell’attività totale delle lesioni mediante PET 18F-NaF nel corso di 28 settimane
- Percentuale di variazione dal basale nel volume totale di lesioni HO valutato mediante TC alla settimana 28
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Treatment Period 1 at week 28 |
Periodo di trattamento 1 a 28 settimane |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key efficacy secondary endpoints:
- Percent change from baseline in 18F-NaF SUV max of individual active HO site(s) by PET at week 8
- Change from baseline in number of HO lesions as assessed by 18F-NaF PET at week 28
- Change from baseline in number of HO lesions detectable by CT at week 28
- Time-weighted average (standardized AUC) change from baseline in daily pain due to FOP, as measured using the daily NRS over 28 weeks
Other secondary endpoints are:
- Change from baseline in the volume of individual HO lesions as assessed by CT at week 28
- Incidence and severity of TEAEs through the end of study
- Time weighted average (standardized AUC) percent change from baseline in biomarkers of bone formation levels in serum over time, including Total Procollagen Type 1 N-Terminal Propeptide (P1NP), bone specific alkaline phosphatase (BSAP), and total alkaline
phosphatase (tAP)
- Concentration of total activin A in serum over time
- PK profile of REGN2477, assessed as concentrations of REGN2477 in serum over time
- Immunogenicity of REGN2477, as determined by the incidence, titer, and clinical impact of treatment-emergent ADA to REGN2477 over time
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Principali endpoint secondari di efficacia:
- Percentuale di variazione dal basale nell’SUVmax di 18F-NaF del sito/dei siti HO individuale/i attivo/i mediante PET alla settimana 8
- Variazione dal basale nel numero di lesioni HO valutata mediante PET 18F-NaF alla settimana 28
- Variazione dal basale nel numero di lesioni HO rilevabile mediante TC alla settimana 28
- Media ponderata dal tempo (AUC standardizzato) della variazione dal basale nel dolore quotidiano dovuto a FOP, misurato utilizzando l’NRS quotidiano nel corso di 28 settimane
Altri endpoint secondari sono i seguenti:
- Variazione dal basale nel volume di lesioni individuali HO valutata mediante TC alla settimana 28
- Incidenza e gravità di TEAE fino alla fine dello studio
- Percentuale di variazione della media ponderata dal tempo (AUC standardizzato) dal
basale nei biomarcatori dei livelli di formazione ossea nel siero nel corso del tempo, compreso propeptide N-terminale del collagene di tipo 1 (P1NP), fosfatasi alcalina osso-specifica (BSAP), e fosfatasi alcalina totale (tAP)
- Concentrazione di attivina A totale nel siero nel corso del tempo
- Profilo PK di REGN2477, valutata come concentrazioni di REGN2477 nel siero nel corso del tempo
- Immunogenicità di REGN2477, determinata dall'incidenza, titolo ed impatto clinico di ADA emergenti dal trattamento per REGN2477 nel corso tempo
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Through study (week 8, 28 and 56) and end of study, week 76. |
Nel corso dello studio (settimana 8, 28 e 56) e fine dello studio, settimana 76. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
tolerability |
tollerabilità |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
2 periodi di trattamento: 1 periodo randomizzato in doppio cieco + 1 periodo con REGN2477 in aperto |
2 treatment periods: 1 period randomized to double blind + 1 open period with REGN2477 |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
France |
Netherlands |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study for this study is defined as the last visit of the last patient. |
La fine di questo studio è definita come l'utlima visita dell'ultimo paziente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |