E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Severe Haemophilia A Patients with Inhibitors who have Failed Previous Immune Tolerance Induction Therapies |
Hémophilie A sévère chez des patients sous inhibiteurs, n'ayant pas répondu à des traitements antérieurs d'immunotolérance |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
patients with haemophilia A who have developed inhibitors towards factor VIII replacement therapy and has not been helped by previous attempts to erradicate the inhibitors |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10018937 |
E.1.2 | Term | Haemophilia A |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To describe the outcome of ITI treatment performed with rFVIIIFc within a timeframe of 60 weeks in patients who failed previous attempts at tolerization including use of immunosuppressants |
Décrire le résultat du traitement IIT à base de rFVIIIFc dans un cadre temporel de 60 semaines chez des patients n'ayant pas répondu aux tentatives précédentes d'induction de la tolérance, incluant des immunosuppresseurs |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To describe time to tolerization of ITI performed with rFVIIIFc within a timeframe of 60 weeks in patients who failed previous attempts at tolerization including use of immunosuppressants. To describe the relapse rate over a 48-week period following successful ITI performed with rFVIIIFc. To describe the intercurrent bleeding during ITI and during the 48-week period after successful ITI performed with rFVIIIFc. To describe safety and tolerability of rFVIIIFc when used for ITI. To describe the impact of ITI treatment with rFVIIIFc on health economy. To describe adherence of rFVIIIFc when used for ITI.
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Décrire le délai avant l'obtention d'une immunotolérance sous traitement IIT à base de rFVIIIFc dans un cadre temporel de 60 semaines chez des patients n'ayant pas répondu aux tentatives précédentes d'induction de la tolérance, incluant des immunosuppresseurs; Décrire le taux de récidives sur une période de 48 semaines après une IIT obtenue avec succès sous rFVIIIFc; Décrire les saignements intercurrents pendant un traitement IIT et pendant la période de 48 semaines après une ITT obtenue avec succès sous rFVIIIFc; Décrire la tolérance et la sécurité d'emploi du rFVIIIFc lorsqu'il est utilisé pour une IIT; Décrire les répercussions du traitement IIT par rFVIIIFc sur les paramètres pharmaco-économiques; Décrire l'observance du traitement par rFVIIIFc lorsqu'il est utilisé pour une IIT.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated informed consent provided by the patient, or the patient's legally authorized representative for patients under the legal age. Assent should be obtained from pediatric patients according to local regulations 2. Male patients of any age diagnosed with severe haemophilia A, as confirmed from the medical record 3. Previously treated with any plasma-derived or recombinant conventional or extended half-life FVIII 4. Diagnosed with high titer inhibitors (historical peak ≥5 BU/mL according to medical records) 5. Inhibitor titer >0.6 BU at screening 6. Failed previous ITI attempt(s) with any plasma-derived or recombinant conventional or extended half-life FVIII including the use of immunosuppressant The attempt should be documented in the medical records and have the following characteristics: • A minimum FVIII dose equivalent to the low dose arm of the International ITI study (50 IU/kg, 3 times/week) • A minimum ITI treatment period of 33 months or • Shorter than 33 months if no downward trend of at least 20% in the inhibitor titer in a 6-month period after the initial 3 months of the ITI treatment 7. All patients must practice effective contraception during the study and for 3 months after their last dose of study treatment
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1. Obtention du consentement éclairé signé et daté par le patient ou son représentant légal autorisé pour les patients mineurs. Les patients pédiatriques devront fournir un assentiment conformément aux législations en vigueur localement 2. Homme de n'importe quel âge ayant un diagnostic d'hémophilie A sévère, confirmée par le dossier médical 3. Antécédents de traitement par un FVIII dérivé du plasma ou recombinant classique ou à demi-vie prolongée 4. Diagnostic de titres élevés d'inhibiteurs (pic historique ≥ 5 UB/ml d'après les dossiers médicaux) 5. Titre d'inhibiteurs > 0,6 UB à la sélection 6. Échec des tentatives précédentes de traitement IIT par FVIII dérivé du plasma ou recombinant classique ou à demi-vie prolongée, y compris l'utilisation d'immunosuppresseurs. La tentative thérapeutique doit être documentée dans les dossiers médicaux et avoir les caractéristiques suivantes : • Une dose minimum de FVIII équivalente à celle du groupe à faible dose de l'étude IIT internationale (50 UI/kg, 3 fois/semaine) • Une période de traitement IIT minimum de 33 mois ou • Une période inférieure à 33 mois si aucune tendance à une diminution d'au moins 20 % du titre des inhibiteurs pendant une période de 6 mois après les 3 premiers mois du traitement IIT 7. Tous les patients doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant l'étude et les 3 mois après leur dernière dose de traitement à l'étude
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Other coagulation disorder(s) in addition to haemophilia A 2. History of hypersensitivity reactions associated with any rFVIIIFc administration 3. High risk of cardiovascular, cerebrovascular, or other thromboembolic events, as judged by the investigator 4. Planned major surgery to be deferred after study completion. Minor surgery such as tooth extraction or insertion/replacement of central venous access device is allowed. 5. Concurrent systemic treatment with immunosuppressive drugs within 12 weeks prior to screening. Exceptions to this include: ribavirin for treatment of HCV, and/or systemic steroids (a total of 2 courses of pulse treatments lasting no more than 7 days within 12 weeks prior to Day 1) and/or inhaled steroids 6. Abnormal renal function (serum creatinine >2.0 mg/dL) as assessed by local lab 7. Serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >5 × upper limit of normal (ULN) as assessed by local lab 8. Serum total bilirubin >3 × ULN as assessed by local lab 9. CD4 lymphocytes ≤200 mm3 if known as HIV antibody positive at Screening 10. Viral load of ≥400 copies/mL if known HIV antibody positive at Screening 11. Patients with a documented history of alcohol or substance abuse within 12 months prior to randomization 12. Previous inclusion in this study 13. Participation in another concurrent clinical interventional study within 30 days of screening or intake of an investigational drug within five half-lives of that investigational drug has passed 14. Foreseeable inability to cooperate with given instructions or study procedures 15. Presence of any medical or psychological condition or laboratory result that in the opinion of the investigator can interfere with the patient’s ability to comply with the protocol requirements or makes the patient not appropriate for inclusion to the study and treatment with rFVIIIFc
Exclusion criteria 9 and 10 refer to tests performed within 26 weeks prior to Screening. If results are not available, a new test should be drawn at the screening visit and analyzed locally prior to inclusion.
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1. Autre(s) trouble(s) de la coagulation en plus de l'hémophilie A 2. Antécédents de réactions d'hypersensibilité associées à l'administration de rFVIIIFc 3. Risque élevé d'événement cardiovasculaire, vasculaire cérébral ou autre événement thrombo-embolique, d'après le jugement de l'investigateur 4. Toute intervention chirurgicale majeure prévue doit être reportée pour être effectuée après la fin de l'étude. Les interventions chirurgicales mineures telles que les extractions dentaires ou la pose/remplacement d'un dispositif d'accès veineux central sont autorisées. 5. Traitement systémique concomitant par immunosuppresseurs dans les 12 semaines précédant la sélection. Exceptions : ribavirine pour le traitement d'une infection à VHC et/ou corticoïdes systémiques (un total de 2 cures de traitement pulsé ne durant pas plus de 7 jours dans les 12 semaines avant le Jour 1) et/ou corticoïdes inhalés 6. Anomalies de la fonction rénale (créatininémie > 2,0 mg/dl), d'après l'évaluation du laboratoire local 7. Taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) > 5 × limite supérieure de la normale (LSN), d'après l'évaluation du laboratoire local 8. Taux sérique de bilirubine totale > 3 × LSN, d'après l'évaluation du laboratoire local 9. Taux de lymphocytes CD4 ≤ 200/mm3 si séropositivité connue au VIH à la sélection 10. Charge virale ≥ 400 copies/ml si séropositivité connue au VIH à la sélection 11. Antécédents documentés d'alcoolisme ou de toxicomanie dans les 12 mois précédant la randomisation 12. Antécédents d'inclusion dans la présente étude 13. Participation à une autre étude interventionnelle clinique concomitante dans les 30 jours précédant la sélection ou prise d'un médicament à l'étude dans les cinq demi-vies du médicament à l'étude en question 14. Incapacité prévisible de respecter les instructions fournies ou les procédures de l'étude 15. Présence d'une pathologie médicale ou psychologique ou d'une anomalie biologique qui, d'après l'avis de l'investigateur, peut interférer sur la capacité du patient à respecter les exigences du protocole ou rendre le patient inapte à une inclusion dans l'étude et à un traitement par rFVIIIFc
Les critères de non-inclusion 9 et 10 font référence aux analyses effectuées dans les 26 semaines précédant la sélection. Si on ne dispose pas des résultats, un autre prélèvement sanguin sera effectué lors de la visite de sélection, pour analyser l'échantillon localement avant l'inclusion.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ITI success defined as achieving all 3 of the following criteria: • Negative titer for inhibitor (<0.6 BU/mL by the Nijmegen-modified Bethesda assay) at 2 consecutive visits • FVIII incremental recovery (IR) >66% of the expected IR at 2 consecutive visits • FVIII half-life (t½) ≥7 hours
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Réussite de l'IIT, définie comme la présence des 3 critères suivants : • Titre négatif d'inhibiteurs (< 0,6 UB/ml en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda) lors de 2 visites consécutives • Récupération incrémentielle (RI) du FVIII > 66 % de la RI attendue lors de 2 visites consécutives • Demi-vie du FVIII (t½) ≥ 7 heures
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time to ITI success Occurrence of relapse during a 48-week period following successful ITI treatment Number of bleedings during ITI treatment Bleeding rate during a 48-week period following successful ITI treatment Adverse events Consumption of rFVIIIFc Number of days missed school or work during ITI treatment Number of days missed school or work during a 48-week period following successful ITI treatment Number of hospitalizations during ITI treatment Number of hospitalizations during a 48-week period following successful ITI treatment Adherence
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Délai avant la réussite de l'IIT Survenue d'une récidive pendant une période de 48 semaines après un traitement ITT réussi Nombre d'hémorragies pendant un traitement IIT Taux d'hémorragies pendant une période de 48 semaines après un traitement ITT réussi Événements indésirables Consommation du rFVIIIFc Nombre de jours d'absentéisme scolaire ou professionnel pendant un traitement IIT Nombre de jours d'absentéisme scolaire ou professionnel pendant une période de 48 semaines après un traitement ITT réussi Nombre d'hospitalisations pendant un traitement IIT Nombre d'hospitalisations pendant une période de 48 semaines après un traitement ITT réussi Observance
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
60 weeks for the following secondary endpoints - - Time to ITI success - Number of bleedings during ITI treatment - Time to ITI Success - Number of days missed school or work during ITI treatment - ITI treatment Adherence
108 weeks for the following secondary endpoint - Occurrence of relapse during a 48-week period following successful ITI - Bleeding rate during a 48-week period following successful ITI treatment - Adverse events - Consumption of rFVIIIFc - Number of days missed school or work during a 48-week period following successful ITI treatment - Number of hospitalizations during a 48-week period following successful
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60 semaines pour les critères d’évaluation secondaires suivants: -Délai avant la réussite de l'IIT -Nombre d'hémorragies pendant un traitement IIT -Nombre de jours d'absentéisme scolaire ou professionnel pendant un traitement IIT -Observance au traitement IIT
108 semaines pour les critères d’évaluation secondaires suivants: -Survenue d'une récidive pendant une période de 48 semaines après un traitement ITT réussi -Taux d'hémorragies pendant une période de 48 semaines après un traitement ITT réussi -Événements indésirables -Consommation du rFVIIIFc -Nombre de jours d'absentéisme scolaire ou professionnel pendant une période de 48 semaines après un traitement ITT réussi -Nombre d'hospitalisations pendant une période de 48 semaines après un traitement ITT réussi
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Ireland |
Italy |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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the date of the last patient’s last visit |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |