Clinical Trial Results:
A Non-Controlled, Open-Label, Multicenter, Study of Immune Tolerance Induction Performed with rFVIIIFc within a Timeframe of 60 Weeks in Severe Haemophilia A Patients with Inhibitors who have Failed Previous Immune Tolerance Induction Therapies
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Summary
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EudraCT number |
2017-000065-73 |
Trial protocol |
DE IE GB BE FR SE SI IT |
Global end of trial date |
31 Aug 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Mar 2021
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First version publication date |
12 Mar 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Sobi.Elocta-003
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03103542 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Swedish Orphan Biovitrum AB
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Sponsor organisation address |
Tomtebodavägen 23A, Solna, Stockholm, Sweden, 11276
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Public contact |
Medical Information, Swedish Orphan Biovitrum AB , +468 6972000, medical.info@sobi.com
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Scientific contact |
Medical Information, Swedish Orphan Biovitrum AB , +468 6972000, medical.info@sobi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Oct 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 Sep 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Aug 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To describe the outcome of ITI treatment performed with rFVIIIFc within a timeframe of 60 weeks in patients who failed previous attempts at tolerization including use of immunosuppressants
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the protocol, the International Conference on Harmonization (ICH) Guideline for Good Clinical Practice (GCP), applicable regulatory requirements, and in accordance with the latest revision of the Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects (the Declaration of Helsinki).
The volume of blood taken from the patients complied with the European Commission guidance,the protocol states that the study-related blood loss should not exceed 3% of the total blood volume during a period of 4 weeks and should not exceed 1% at any single time. Local and/or regional guidelines regarding blood draw volumes were also considered.
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Background therapy |
None | ||
Evidence for comparator |
NA | ||
Actual start date of recruitment |
17 Oct 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovenia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 3
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Worldwide total number of subjects |
16
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EEA total number of subjects |
9
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
11
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Adolescents (12-17 years) |
4
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Adults (18-64 years) |
1
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment was open at 18 sites in 9 countries in Northern America and Europe. 11 sites in 7 countries recruited patients. It was initially planned to enroll 20 patients but due to recruitment challenges and a changing treatment landscape the recruitment was stopped after enrolling 16 patients. Recruitment was open from Aug 2017 to Nov 2019. | ||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
After informed consent was provided, patients underwent study specific screening procedures. During the 4- to 6-week screening period, patients continued with their usual treatment regimen in accordance with the local standard of care. Patients who met all inclusion and no exclusion criteria specified by the protocol were enrolled into the study. | ||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
18 [1] | ||||||||||||||||
Number of subjects completed |
16 | ||||||||||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Screening Failure: 2 | ||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 18 patients entered the screening period for the study although only 16 of these were eventually enrolled. |
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Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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rFVIIIFc | ||||||||||||||||
Arm description |
All enrolled 16 patients | ||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
rFVIIIFc
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Investigational medicinal product code |
EMEA/H/C/003964
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Other name |
Elocta, Eloctate
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
During the ITI period the initial rFVIIIFc dose administered was 200 IU/kg/day, which could be given as once daily, or divided in two doses per day. If FVIII:C levels rose above 200
IU/dL already at a low-titer inhibitor (< 5 BU/mL), and before all three tolerance criteria had been confirmed, the dose were to be decreased according to investigator judgment to maintain the
peak FVIII:C levels between 100-200 IU/dL.
During the initial part of the tapering period the rFVIIIFc dose administered were to be adjusted according to investigator judgment based on the FVIII:C results to maintain the peak FVIII:C
levels between 100-200 IU/dL, with an aim to taper the FVIII:C levels to reach prophylactic levels as judged by the investigator after 16 weeks.
During the follow-up period, the prophylaxis regimen were to be adjusted based on clinical response, and with an aim to keep FVIII:C levels ≥ 1 IU/dL at all time points according to
investigator judgment and local practice.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
rFVIIIFc
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Reporting group description |
All enrolled 16 patients | ||
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End point title |
ITI success [1] | ||||||||||||||
End point description |
ITI success, defined as achieving all 3 of the following criteria:
• Negative titer for inhibitor (<0.6 BU/mL by the Nijmegen-modified Bethesda assay) at 2 consecutive visits
• FVIII incremental recovery (IR) >66% of the expected IR at 2 consecutive visits
• FVIII half-life (t½) ≥7 hours
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
60 weeks
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This is an observational study presenting results using descriptive statistics |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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End point title |
Time to ITI success | ||||||||||||
End point description |
Time to tolerization (i.e. ITI success) of ITI performed with rFVIIIFc within a timeframe of 60 weeks in patients who failed previous attempts at tolerization including use of immunosuppressants.
For the subset of patients who were classified as partial success at the end of the ITI period, the time to fulfillment of the criteria for partial success was also analyzed descriptively.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Occurrence of relapse during a 48-week period following successful ITI treatment | ||||||||
End point description |
Relapse was defined as a positive inhibitor (≥0.6 BU/mL) on 2 consecutive assessments and incremental recovery ≤66 % of the expected incremental recovery on 2 consecutive assessments.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
48 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Adverse Events | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
All observed adverse events.
(AE=adverse event, SAE=serious adverse event, TEAE=treatment emergent adverse event)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
SAEs - approx 166 weeks
AEs - approx 110 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
SAEs: From signature of the informed consent form to the safety follow-up visit (approximately 116 weeks).
Non-serious AEs: From the time of first dose of IMP to the safety follow-up visit (approximately 110 weeks).
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Adverse event reporting additional description |
The investigator were to report all directly observed adverse events, and all adverse events spontaneously reported by the patient. In addition, each patient were to be questioned about AEs at each study visit.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22
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Reporting groups
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Reporting group title |
Overall
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Reporting group description |
AEs are reported on overall level. Please note the difference in the reporting period of SAEs and non-serious AEs (SAEs also collected during screening period). 18 patients entered screening, 16 patients were eventually enrolled and are included in the analysis. 188 TEAEs (18 serious; 170 non-serious) were reported in all 16 patients. 3 SAEs occurred during the screening period (PTs Tonsillitis, Vascular device infection and Hemarthrosis). 2 SAEs (PTs Brachiocephalic vein thrombosis and Vena cava thrombosis) were considered related to ITI treatment. 3 SAEs in 2 patients (PTs Device related infection, Haemorrhage and Haemarthrosis) led to withdrawal. The most frequently reported AE was Infections and infestations (42 events in 11 patients), followed by Injury, poisoning and procedural complications (28 events in 7 patients), Musculoskeletal and connective tissue disorders (28 events in 11 patients) and Gastrointestinal disorders (15 events in 8 patient). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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26 Feb 2018 |
• to consolidate the feedback received from various regulatory
authorities and ethics committees
• to decrease the patient burden (for examples changes in the
PK samplings schedule, visit schedule and the possibility of
home visits and study medication home deliveries)
• to adjust the definition of relapse to be more in line with
clinical praxis and increase patient retention
• to clarify the instructions for concomitant use of bypassing
agents
• add emicizumab as an exclusion criterion/criterion for
withdrawal
• to facilitate reading and avoid misinterpretation |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
