| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of recurrent Clostridium difficile infection (CDI) |
| Prevención de la recurrencia de la infección por C. difficile ( ICD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diarhhea caused by Clostridium Difficile |
| Diarrea causado por Clostridium Difficile |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012748 |
| E.1.2 | Term | Diarrhoea, Clostridium difficile |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000016656 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To characterize bezlotoxumab PK in 2 age cohorts (Age Cohort 1: 12 to <18 years; Age Cohort 2: 1 to <12 years) of pediatric participants to support dose selection in this population.
2.To evaluate the safety and tolerability of a single infusion of bezlotoxumab as compared with a single infusion of placebo through 12 weeks following infusion. |
1. Caracterizar la FC de bezlotoxumab en dos cohortes de edad (cohorte de edad 1: 12 a menos de 18 años; cohorte de edad 2: 1 a menos de 12 años) de participantes pediátricos para respaldar la selección de la dosis en esta población.
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de una única infusión de bezlotoxumab en comparación con una única infusión de placebo a lo largo de un período de 12 semanas después de la infusión. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To estimate the proportion of participants who have a CDI recurrence within 12 weeks following administration of a single infusion of bezlotoxumab or placebo.
2. To estimate the proportion of participants with sustained clinical response over a period of 12 weeks in participants who received a single infusion of bezlotoxumab or placebo.
3. To estimate efficacy (CDI recurrence and sustained clinical response) in the subset of participants at high risk of CDI recurrence within 12 weeks following administration of a single infusion of bezlotoxumab or placebo.
4. To assess the incidence of infusion-related reactions in participants who received a single infusion of bezlotoxumab or placebo.
5. To assess the potential for bezlotoxumab to induce immunogenicity within 12 weeks following administration of a single infusion of bezlotoxumab. |
1.Estimar la proporción de participantes que presenta recurrencia de la ICD en las 12 semanas siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
2.Estimar la proporción de participantes con respuesta clínica mantenida a lo largo de un período de 12 semanas en participantes que recibieron una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
3.Estimar la eficacia (recurrencia de la ICD y respuesta clínica mantenida) en la subpoblación de participantes con riesgo alto de recurrencia de la ICD en las 12 semanas siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
4.Evaluar la incidencia de reacciones relacionadas con la infusión en participantes que recibieron una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
5.Evaluar el potencial de bezlotoxumab para inducir Inmunogenicidad en las 12 semanas siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood, serum/plasma and stool) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
| El promotor realizará investigaciones biomédicas futuras de muestras de ADN (sangre, suero/plasma y heces) obtenidas para tal finalidad durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y/o sus tratamientos. El objetivo último consiste en utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o vacuna adecuado en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. At the time of screening, participant
A) has suspected or confirmed CDI, as evidenced by the following: 1. had a change in normal bowel habits for 2 or more calendar days with either watery diarrhea (for participants using diapers or other type of fecal collection device) or at least 6 UBMs (eg, takes shape of container, or Bristol Stool Scale types 5, 6, or 7) within a 48-hour period, and 2.produced a stool sample that has tested positive for toxigenic C. difficile according to local diagnostic criteria.
B) is receiving or is planning to receive a 10- to 21-day course of antibacterial drug treatment for CDI, which is defined as oral vancomycin, oral metronidazole, or oral fidaxomicin. Additionally, IV metronidazole may be given concurrently with oral vancomycin or oral fidaxomicin
2. At the time of randomization/study infusion, participant: a)has a diagnosis of CDI confirmed by a diagnostic assay which detects the presence of C. difficile toxin in stool and b)is still receiving antibacterial drug treatment for CDI
3.Participant is of either sex and of any race, and ≥1 year to <18 years of age at the time of randomization
4. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies: a)Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in the protocol OR b) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance as defined in the protocol during the treatment period and for at least 12 weeks after the last dose of study treatment
5. The participant (or legally acceptable representative [LAR] if applicable) provides written informed consent/assent for the trial. The participant or LAR may also provide consent/assent for Future Biomedical Research (FBR). However the participant may participate in the main trial without participating in FBR
6. Participant must be able to adhere to the study visit schedules
7. Participant and/or parent or caregiver must be able to read, understand, and complete the daily diary |
1. En el momento de la selección, el participante:
A) Tiene ICD presunta o confirmada, según los indicios siguientes: 1. ha sufrido un cambios en sus deposiciones habituales durante 2 o más días naturales, con diarrea acuosa (para participantes con pañales u otro tipo de dispositivo de recogida de las deposiciones) o al menos 6 DS (p. ej., que adopta la forma del recipiente o los tipos 5, 6 o 7 de la escala de heces de Bristol) en un período de 48 horas, y 2. ha producido una muestra de heces que ha dado positivo para C. difficiletoxígena según los criterios diagnósticos locales.
B) Está recibiendo o tiene previsto recibir un ciclo de 10 a 21 días de tratamiento antibacteriano para la ICD, que se define como vancomicina oral, metronidazol oral o fidaxomicina oral. Además, se puede administrar metronidazoli.v. de forma concomitante con vancomicina oral o fidaxomicina oral.
2. En el momento de la aleatorización/infusión de estudio, el participante: a) tiene un diagnóstico de ICD confirmado por un análisis que detecta la presencia de la toxina de C. difficile en las heces y b) todavía está recibiendo tratamiento antibacteriano para la ICD.
3. Participantes de ambos sexos y de cualquier raza, de 1 a menos de 18 años de edad en el momento de la aleatorización.
4. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes: a) No es una mujer en edad fértil (MEF), según se define en el protocolo O b) Es una MEF que se compromete a seguir las indicaciones sobre anticoncepción que se indican en el protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 12 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
5. El participante (o su representante legal [RL] cuando proceda) otorga su
Consentimiento /asentimiento informado por escrito para el ensayo. El participante o su RL también pueden otorgar su consentimiento/asentimiento para investigaciones biomédicas futuras (FBR).No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
6. El participante deberá ser capaz de cumplir los calendarios de visitas del estudio.
7. El participante y/o sus padres o cuidadores deben ser capaces de leer, comprender y cumplimentar el diario. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant has an uncontrolled chronic diarrheal illness such as, but not limited to, Crohn’s disease, ulcerative colitis, or with a condition such that their normal 24-hour bowel movement habit is 3 or more UBMs. Participants with a history of IBD who are controlled (ie, had no recent active diarrhea/UBMs prior to current CDI episode) may be enrolled if in the opinion of the investigator, the symptoms are more likely due to CDI than a flare of the IBD
2. Participant for whom, at the time of randomization, the planned course of antibacterial drug treatment for CDI is longer than 21 days
3. Participant has received any treatment or procedure listed in the protocol within the indicated exclusion window
4. Participant has previously participated in this trial, has previously received bezlotoxumab, has received an experimental mAb against C. difficile toxin B, or has received a vaccine directed against C. difficile or its toxins
5. Participant has received an investigational trial agent within the previous 30 days, or is currently participating in or scheduled to participate in any other clinical trial with an investigational agent during the 12-week trial period
6. Participant is not expected to survive for 72 hours
7. Participant has any other condition that, in the opinion of the investigator, would jeopardize the safety or rights of the participant, would make it unlikely for the participant to complete the trial, or would confound the results of the trial
8. Is or has an immediate family member (eg, spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial |
1. El participante tiene una enfermedad diarreica crónica no controlada como, por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o una afección que hace que habitualmente haga 3 o más DS en 24 horas. Los participantes con antecedentes de EII controlados (es decir, que no han tenido diarrea activa/DS reciente antes del episodio actual de ICD) podrán participar si, en opinión del investigador, es más probable que los síntomas se deban a una ICD que a una reagudización de la EII.
2. Participante para quien, en el momento de la aleatorización, el ciclo previsto del tratamiento antibacteriano para la ICD es de más de 21 días.
3. El participante ha recibido algún tratamiento o se ha sometido a algún procedimiento de los que se recogen en el protocolo en el margen de tiempo de exclusión indicado.
4. El participante ha participado anteriormente en este ensayo, ha recibido anteriormente bezlotoxumab, ha recibido un Acm experimental contra la toxina B de C. difficile o ha recibido una vacuna contra C. difficile o sus toxinas.
5. El participante ha recibido un fármaco experimental en los 30 días previos o está participando o tiene previsto participar en cualquier otro ensayo clínico con un fármaco experimental durante el período del ensayo de 12 semanas.
6. El participante tiene una esperanza de vida inferior a 72 horas.
7. El participante tiene algún otro proceso que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad o los derechos del participante, haría improbable que el participante completara el ensayo o confundiría los resultados del ensayo.
8. El participante o un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) forman parte del personal del centro de investigación o del promotor implicado directamente en este ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Pharmacokinetic: The AUC0-inf will be determined for each age cohort from bezlotoxumab serum concentration data.
2. Safety: Proportion of participants with any AE and proportion of participants with a discontinuation due to an AE through 12 weeks following infusion. |
1. Farmacocinética: Se determinará el AUC0-inf de cada cohort de edad a partir de los datos de concentración sérica de bezlotoxumab.
2. Seguridad: Proporción de participantes con algún AA y proporción de participantes con una suspensión debida a un AA a lo largo de las 12 semanas siguientes a la infusión |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Any endpoint assessment would need data analysis 12 weeks following a single infusion of bezlotoxumab or placebo
1. PK/PD endpoint will be assessed at following time points:a) End of Panel A Age Cohort 1 (12 subjects completed 12 wk F/UP) b) end of Panel A Age Cohort 2 (12 subjects completed 12 wk F/UP) c) At the conclusion of this trial, PK data from all participants who received the trial medication and who have sufficient data to assess PK from both Panels A and B will be used to compile an overall bezlotoxumab PK profile in the pediatric population . |
Cualquier evaluación del criterio de valoración necesitaría el análisis de datos en las 12 semanas (s) siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
1.El criterio de valoración FC/FD será evaluado en: a) Fin del Panel A Cohorte de edad 1 (12 sujetos completan 12 s de seguimiento) b) Fin del Panel A Cohorte 2 (12 sujetos completan 12 s de seguimiento) c) Al final de este ensayo, los datos FC de todos los participantes que recibieron la medicación del estudio y que tengan suficientes datos para evaluar la FC de los dos paneles A y B se utilizarán para compilar la FC total de bezlotoxumab en el perfil de la población pediátrica |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
1. Proportion of participants who have a CDI recurrence within 12 weeks of study medication infusion
2. Proportion of participants with sustained clinical response over a period of 12 weeks
3.Proportion of participants who have a CDI recurrence and proportion of participants who achieve sustained clinical response within 12 weeks of study medication infusion in the subset of participants at high risk for CDI recurrence
Safety:
4. Proportion of participants experiencing 1 or more infusion-related reactions within 24 hours following the start of the infusion
Immunogenicity:
5. Proportion of participants with treatment-emergent positive antibodies to bezlotoxumab in serum through 12 weeks following a single dose of bezlotoxumab |
Eficacia:
1) Proporción de participantes que presenta recurrencia de la ICD en las 12 semanas siguiente a la infusión de la medicación del estudio.
2) Proporción de participantes con respuesta clínica mantenida a lo largo de un período de 12 semanas.
3) Proporción de participantes que presenta una recurrencia de la ICD y proporción de participantes que alcanza una respuesta clínica mantenida en las 12 semanas siguientes a la infusión de la medicación del estudio en la subpoblación de participantes con riesgo alto de recurrencia de la ICD.
Seguridad:
4) Proporción de participantes que presenta una o más reacciones relacionadas con la infusión en las 24 horas siguientes al comienzo de la infusión.
Inmunogenicidad:
5) Proporción de participantes con anticuerpos séricos frente a bezlotoxumab aparecidos con el tratamiento durante las 12 semanas siguientes a una única dosis de bezlotoxumab |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Any endpoint assessment would need data analysis 12 weeks following administration of a single infusion of bezlotoxumab or placebo.
All secondary endpoints will be assessed at following time points a) End of Panel A Age Cohort 1 (12 subjects completed 12 wk F/UP); B)end of Panel A Age Cohort 2 (12 subjects completed 12 wk F/UP) and c) end of study for aggregate data |
Cualquier evaluación del criterio de valoración necesitaría el análisis de datos en las 12 semanas siguientes a la administración de una única infusión de bezlotoxumab o placebo.
Todos los criterios de valoración secundarios serán evaluados en los siguientes puntos temporales: a) Fin del Panel A Cohorte de edad 1 (12 sujetos completan 12 semanas de seguimiento); b) Fin del Panel A Cohorte de edad 2 (12 sujetos completan 12 semanas de seguimiento) y c) Fin del estudio para los datos agregados. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Stratified by age cohort and with sequential enrollment |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| Malaysia |
| Mexico |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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