E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hepatocellular carcinoma |
Carcinoma hepatocelular |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Primary liver cancer |
Cáncer primario de hígado |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10073071 |
E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety of nivolumab in combination with SIRT using SIR-Spheres |
Evaluar la seguridad de nivolumab en combinación con SIRT mediante SIR-Spheres |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to evaluate the antitumoral activity of nivolumab in combination with SIRT using SIR-Spheres. Exploratory objectives are: • To evaluate the role of tissue biomarkers (tumor immune cell infiltrate, PD-1 and PD-L1 expression, peripheral blood markers) in determining the antitumoral activity of nivolumab in combination with SIRT using SIR-Spheres. • To evaluate the utility of baseline or on-treatment variables that may serve as surrogate markers of efficacy. |
El objetivo secundario es evaluar la actividad antitumoral de nivolumab en combinación con SIRT mediante SIR-Spheres.
Son objetivos exploratorios:
• Evaluar el papel de marcadores tisulares (infiltrado tumoral por células inmunes, expresión de PD-1 y PD-L1, marcadores en sangre periférica) en la determinación de la actividad antitumoral de nivolumab en combinación con SIRT mediante SIR-Spheres.
• Evaluar la utilidad de variables basales o durante el tratamiento que puedan servir como marcadores surrogados de eficacia. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Age 18-years-old or above Diagnosis of HCC based on histology or non-invasive criteria if cirrhotics. Patients with fibrolamellar carcinoma are not excluded. Chronic liver disease absent, non-viral or due to hepatitis C or B virus infection. Subjects with chronic HBV infection must be on effective antiviral therapy Preserved liver function (without cirrhosis or with compensated cirrhosis in Child Pugh Class A). ECOG performance status 0 or 1 Willing to have a liver biopsy pre-treatment Considered candidates for locoregional therapy using SIR-Spheres based on • the absence of extrahepatic disease. • unsuitability for liver resection or transplantation, or percutaneous ablation • considered not good candidates for TACE because they have: o Single tumors larger than 5 cm. Unsuitability for TACE in patients with single tumors of size between 5 and 10 cm will follow local practice in the treating center. o Multiple tumors that cannot be targeted superselectively. These patients should be in the BCLC-B2 substage proposed by Bolondi et al (3). In summary, they should fall within the up-to-7 rule (the sum of the number of tumors and the maximal size of the largest lesion in cm should be higher than 7) and should be in a Child-Pugh stage A. Unsuitability for TACE in patients with multiple tumors within the BCLC-B2 substage will follow local practice in the treating center. o Unilobar tumors with segmental or lobar portal vein thrombosis. Patients that have a small burden of disease (< 10% of the total tumor burden) in the contralateral lobe may be treated at the discretion of the site Principal Investigator At least one measurable lesion by RECIST 1.1 criteria. Adequate organ and marrow function as evidenced by: • WBC ≥ 2000/μL. • Neutrophils ≥ 1000/μL. • Platelets ≥ 60 x 103/μL. • Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL. • Creatinine CrCl >40 mL/min. • AST and ALT ≤ 5 X ULN • Bilirubin ≤ 2 mg/dL • INR ≤ 1.8. • Albumin ≥ 2.8 g/dL Willing and able to comply with immune-monitoring sample collection and required study follow-up. |
Edad igual o superior a 18 años Diagnóstico de carcinoma hepatocelular basado en confirmación histológica o criterios no invasivos si el paciente es cirrótico. Los pacientes con hepatocarcinoma fibrolamelar no quedan excluidos. Enfermedad hepática crónica ausente, no viral o causada por los virus B o C de la hepatitis. Las personas con infección por virus B han de estar recibiendo un tratamiento antiviral eficaz. Función hepática preservada (sin cirrosis o con cirrosis compensada en estadio Child Pugh A). Performance status 0 o 1 de la clasificación ECOG Que acceda a la realización de una biopsia hepática. Que se consideren candidatos a tratamiento locorregional con SIR-Spheres en base a: • ausencia de enfermedad extrahepática • no candidatos a resección hepática, trasplante hepático o ablación percutánea • considerados no buenos candidatos a TACE porque tengan: o Tumores único de más de 5 cm. La consideración como candidato a TACE en los pacientes con tumores únicos de entre 5 y 10 cm debe ajustarse a la práctica habitual de cada centro. o Tumores múltiples que no puedan ser tratados de forma superselectiva. Estos pacientes habrán de estar en el subestadio B2 propuesto por Bolondi et al (3). En resumen, debe caer dentro de la regla "hasta 7" (la suma del número de tumores y el tamaño máximo en centímetros de la lesión más grande debe ser superior a 7) y debe estar en un estadio Child-Pugh A. La consideración como candidato a TACE en los pacientes con tumores múltiples en el subestadio BCLC-B2 debe ajustarse a la práctica habitual de cada centro. o Tumores unilobares con trombosis portal segmentaria o lobar. Los pacientes que tengan una pequeña carga de enfermedad (<10% de la carga tumoral total) en el lóbulo contralateral pueden ser tratados, a criterio del investigador principal de cada centro. Al menos una lesión tumoral medible según criterios RECIST 1.1. Funciones orgánicas adecuadas en base a: • Leucocitos ≥ 2000 / μL. • Neutrófilos ≥ 1000 / μL. • Plaquetas ≥ 60 x 103 / μL. • Hemoglobina ≥ 9,0 g / dL. • Aclaramiento de creatinina > 40 ml / min. • AST y ALT ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad • Bilirrubina ≤ 2 mg / dL • INR ≤ 1,8. • Albúmina ≥ 2,8 g / dL Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con la recogida de muestras de monitorización inmune y seguimiento requerido por el estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Any history of hepatic encephalopathy Any prior (within 1 year) or current clinically significant ascites. Any history of clinically meaningful variceal bleeding within the last three months. Active coinfection with both hepatitis B and C or hepatitis D infection in subjects with hepatitis B Occlusive main trunk portal vein thrombosis or absence of intrahepatic portal blood flow if patient carries a portocaval shunt. Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been apparently cured. Any active autoimmune disease. Any severe organ disease Prior therapy with any drug specifically targeting T-cell costimulation or checkpoint pathways. Prior organ allograft or allogeneic bone marrow transplantation Recent active bacterial or fungal infections. Any condition requiring systemic treatment with corticosteroids or other immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration. |
Cualquier antecedente de encefalopatía hepática Cualquier antecedente de ascitis clínicamente significativa previa (en el último año) o actual. Cualquier historia de hemorragia varicosa clínicamente significativa en los últimos tres meses. Co-infección activa con hepatitis B y C o hepatitis D en personas con hepatitis B Trombosis oclusiva del tronco portal principal o ausencia de flujo sanguíneo portal intrahepático si el paciente porta una derivación portocava. Enfermedad maligna previa en los 3 años previos excepto para cánceres curables localmente que aparentemente hayan sido curados. Cualquier enfermedad autoinmune activa. Cualquier enfermedad grave de un órgano Tratamiento previo con cualquier fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o vías de control (checkpoints). Trasplante de órgano o trasplante alogénico de médula ósea previos. Infecciones bacterianas o fúngicas recientes activas. Cualquier proceso que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores en los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the rate and type of adverse events (AEs), serious AEs, liver decompensation, and transient and permanent drug discontinuations due to toxicity |
El criterio de valoración primario es la tasa y el tipo de eventos adversos (EA), EA graves, descompensación hepática e interrupción transitoria y permanente del tratamiento debido a toxicidad. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to 100 days after the last dose of nivolumab |
Hasta 100 días después de la última administración de nivolumab |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are the rate of objective response, disease control, duration of response and time to progression based on RECIST criteria v 1.1, as well as the pattern of progression and overall survival (OS). Exploratory endpoints are: • PD-1 and PD-L1 expression in tumor samples, TILs density, inflammatory blood markers. • ALBI score at baseline and time to progression untreatable by locoregional therapies. |
Los criterios de valoración secundarios son la tasa de respuesta objetiva y control de la enfermedad, la duración de la respuesta y el tiempo hasta la progresión basados en criterios RECIST v 1.1, así como el patrón de progresión y la supervivencia global. Los criterios de valoración exploratorios son: • la expresión de PD-1 y PD-L1 en muestras tumorales, densidad de linfocitos infiltrantes de tumor (TIL), y marcadores sanguíneos de inflamación. • la puntuación ALBI al inicio y el tiempo hasta la progresión intratable mediante terapias locorregionales. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the entire duration of the study |
Durante todo el periodo de estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |