| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced solid tumors and non-Hodgkin lymphoma |
| Tumori solidi in stadio avanzato selezionati e linfoma non Hodgkin |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced solid tumors and non-Hodgkin lymphoma |
| Tumori solidi in stadio avanzato selezionati e linfoma non Hodgkin |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Part 1:To evaluate the efficacy of NIR178 and PDR001 combination in patients with selected advanced solid tumors and diffuse large B cell
lymphoma (DLBCL)
- Part 2: To assess the efficacy of several intermittent dosing schedules of NIR178 in combination with PDR001 in NSCLC
- Part 3: To evaluate efficacy of intermittent dosing schedule of NIR178 in NSCLC and another tumor type |
Lo studio è diviso in 3 parti. L’obiettivo primario di ciascuna parte è il seguente:
- Parte 1: Valutare l’efficacia dell’associazione di NIR178 e PDR001 in pazienti con tumori solidi selezionati in stadio avanzato e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).
- Parte 2: Valutare l’efficacia di diversi schemi intermittenti di somministrazione del dosaggio di NIR178 in associazione a PDR001 nel NSCLC.
- Parte 3: Valutare l’efficacia di uno schema di somministrazione del dosaggio intermittente di NIR178 nel NSCLC e in un altro tipo di tumore. Questo tipo di tumore aggiuntivo sarà selezionato in base ai dati emergenti dalla parte 1 e l’arruolamento potrà iniziare solo dopo l’approvazione di un emendamento formale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess efficacy of NIR178+PDR001 in select advanced solid tumors and lymphoma
- To assess the safety and tolerability of the NIR178 and PDR001 combination
- To characterize changes in the immune infiltrate in tumors
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of NIR178, its metabolite NJI765 and PDR001 in combination
- To assess immunogenicity of PDR001 |
- Valutare l’efficacia di NIR178 + PDR001 in tumori solidi in stadio avanzato selezionati e nel linfoma.
- Valutare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità dell’associazione di NIR178 e PDR001.
- Valutare le modifiche degli infiltrati immunitari nei tumori.
- Valutare la farmacocinetica di NIR178, del suo metabolita NJI765 e dell’associazione con PDR001.
- Valutare l’immunogenicità di PDR001. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically documented advanced or metastatic solid tumors or lymphomas
. Part 1: histologically confirmed renal cell carcinoma (RCC), pancreatic cancer, urothelial cancer, head and neck cancer, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), microsatellite stable (MSS) colon cancer, triple negative breast cancer (TNBC) or melanoma
. Part 2: histologically confirmed diagnosis of advanced/metastatic NSCLC. For those with mixed histology, there must be a predominant
histology
. Part 3: histologically confirmed diagnosis of advanced/metastatic NSCLC and one additional tumor type based on emerging data from part
1 of the study.
- Patient must have a site of disease amenable to biopsy, and be a candidate for tumor biopsy according to the treating institution's guidelines. Patient must be willing to undergo a new tumor biopsy at screening, and again during therapy on this study. The collection of recent sample is permitted under the following conditions (both must be met):
. Biopsy was collected ≤ 3 months before 1st dose of study treatment and available at the site.
. No immunotherapy was given to the patient since collection of biopsy.
- Patients must previously have received at least 1 and no more than 3 prior lines of therapy for their disease
- Patients must not have received prior immunotherapy (previous immune checkpoint inhibitors; single agent and/or combination therapy
with anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1), except for NSCLC patients enrolled in part 3
- Patients must have measurable disease, defined as at least one lesion that can be accurately measured in at least one dimension (longest
diameter to be recorded for non-nodal lesions and short axis for nodal lesions) as >20 mm with conventional techniques or as >10 mm with
spiral computer tomography (CT) scan, Magnetic Resonance Imaging (MRI), or calipers by clinical exam.
Other protocol defined inclusion criteria may apply. |
1. Pazienti di entrambi i sessi ed età > 18 anni.
2. Tumori solidi in stadio avanzato o metastatico documentati dall’esame istologico o linfomi
- Parte 1: conferma istologica di carcinoma a cellule renali (RCC), carcinoma pancreatico, carcinoma uroteliale, carcinoma della testa e del collo, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), carcinoma del colon con stabilità dei microsatelliti (MSS), carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) o melanoma.
- Parte 2: diagnosi confermata dall’esame istologico di NSCLC in stadio avanzato/metastatico. Nei casi di istologia mista, deve essere presente un’istologia predominante.
- Parte 3: diagnosi confermata dall’esame istologico di NSCLC in stadio avanzato/metastatico e di un tipo aggiuntivo di tumore basato sui dati emergenti della parte 1 dello studio.
3. I pazienti devono presentare una sede di malattia che può essere sottoposta a biopsia ed essere candidati alla biopsia tumorale in base alle linee guida dell’istituzione dove avviene il trattamento. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale allo screening e nuovamente durante la terapia in questo studio. E’ consentito l’impiego di un campione recente in base alle seguenti condizioni (devono essere soddisfatte entrambe):
- La biopsia è stata raccolta < sei mesi prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio
- Non è stata somministrata alcuna immunoterapia al paziente fino al momento della raccolta della biopsia.
4. I pazienti (esclusi i pazienti con DLBCL) devono aver ricevuto in passato almeno 1 e non più di 3 linee di terapia precedente per la loro malattia, che includono specificatamente le seguenti, a meno che non siano considerate inappropriate per il paziente (per esempio, problemi di sicurezza, controindicazioni riportate nella scheda tecnica):
- I pazienti con NSCLC devono aver ricevuto un’associazione precedente a base di platino.
- I pazienti con NSCLC EGFR positivo con mutazione T790M devono aver manifestato progressione durante la terapia con osimertinib o sospeso il trattamento a causa di tossicità.
- I pazienti con neoplasia della testa e del collo devono aver ricevuto un regime precedente contenente platino.
- I pazienti con neoplasia vescicale devono aver ricevuto un regime precedente contenente platino o non essere eleggibili alla terapia con cisplatino.
- I pazienti con carcinoma a cellule renali devono aver ricevuto una terapia precedente con inibitore della tirosinchinasi (TKI) di VEGF.
- I pazienti con carcinoma colorettale MSS devono aver ricevuto (o essere intolleranti) alla terapia precedente con i regimi a base di fluoro pirimidina-oxaliplatino e irinotecan.
- Le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo devono aver ricevuto un regime precedente contenente taxano.
5. I pazienti con DLBCL devono essere limitati a pazienti che non hanno terapie disponibili o beneficio clinico comprovato.
6. I pazienti non devono aver ricevuto immunoterapia precedente (inibitori dei checkpoint immunitari; monoterapia e/o terapia d’associazione con anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1), a eccezione dei pazienti con NSCLC arruolati nella parte 3.
7. I pazienti con NSCLC, mutazione in EGFR con delezione dell’esone 19 o mutazione L858R (Esone 21) o riarrangiamento positivo del recettore della tirosinchinasi del linfoma anaplastico (ALK) devono aver presentato fallimento della terapia precedente con inibitore della tirosinchinasi (TKI).
8. I pazienti devono presentare malattia misurabile, definita da almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (il diametro più lungo deve essere registrato nelle lesioni non linfonodali e l’asse corto nelle lesioni linfonodali) > 20 mm in base alle tecniche convenzionali o > 10 mm in base alla tomografia computerizzata spirale, alla risonanza magnetica o mediante misurazione con calibro all’esame clinico.
Nota: se il trattamento precedente è stato sospeso a causa di tossicità, il paziente deve mostrare un’evidenza continua di malattia misurabile o valutabile.
9. Pazienti con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status di 0-2.
10. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. Se il consenso non può essere espresso per iscritto, deve essere formalmente documentato e testimoniato, idealmente da un testimone indipendente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Ongoing or prior treatment with A2aR inhibitors. Patients previously treated with A2aR inhibitors for non-oncologic indications (e.g. Parkinson's disease) may be considered for enrollment on a case by case basis.
- Current or prior use of immunosuppressive medication within 28 days before the first dose of PDR001, with the exception of intranasal/inhaled
corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses (not exceeding equivalent of 10 mg/day of prednisone)
- History of interstitial lung disease or non-infectious pneumonitis
- History of another primary malignancy except for:
- Malignancy treated with curative intent and with no known active disease ≥2 years before the first dose of study drug and of low potential
risk for recurrence
- Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease
- Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease
- Active or prior documented autoimmune disease within the past 2 years. Patients with vitiligo, Grave's disease, or psoriasis not requiring
systemic treatment (within the past 2 years) are not excluded.
- More than 3 prior lines of therapy
- Participation in another clinical study with an investigational product during the last 21 days prior to starting on treatment.
Other protocol defined exclusion criteria may apply. |
1. Presenza di metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante, che comprende, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, terapia chirurgica, radioterapia e/o trattamento con corticosteroidi.
2. Anamnesi positiva per un’altra neoplasia primaria a eccezione di:
- Neoplasie maligne trattate con intento curativo e senza malattia in fase attiva nota ≥ 2 anni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio e con un rischio potenziale di recidiva basso
- Carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
- Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
3. Malattia autoimmune in fase attiva o precedentemente documentata entro gli ultimi 2 anni.
NOTA: i pazienti con vitiligine, malattia di Grave o psoriasi che non richiede trattamento sistemico (entro gli ultimi 2 anni) non saranno esclusi.
4. Anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva.
5. Malattia infiammatoria intestinale in fase attiva o precedentemente documentata (per esempio malattia di Crohn, colite ulcerosa).
6. Anamnesi positiva per immunodeficienza primaria.
7. Anamnesi positiva per trapianto allogenico d’organo o di cellule staminali.
8. Trattamento in corso o precedente con inibitori di A2aR. I pazienti precedentemente trattati con inibitori di A2aR per indicazioni non oncologiche (per esempio malattia di Parkinson) possono essere considerati per l’arruolamento su base individuale.
9. Più di 3 linee precedenti di terapia.
10. Terapia antitumorale sistemica entro due settimane dalla somministrazione della prima dose del trattamento in studio. Per i farmaci citotossici che hanno una tossicità maggiore ritardata, per esempio mitomicina C e nitrosourea, sono indicate, come periodo di washout, sei settimane. Nei pazienti che ricevono immunoterapia antitumorale, sono indicate quattro settimane come periodo di washout.
11. Radioterapia non palliativa entro 2 settimane dalla somministrazione della prima dose del trattamento in studio, a eccezione di radioterapia palliativa a campo limitato, come ad esempio per il trattamento del dolore osseo o del dolore locale della massa tumorale. Per consentire la valutazione della risposta al trattamento, i pazienti devono presentare malattia misurabile rimanente che non sia stata irradiata.
12. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio (la mediastinoscopia, l’inserzione di un dispositivo di accesso venoso centrale e l’inserzione di un sondino naso-gastrico non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
13. Impiego attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni dalla somministrazione della prima dose di PDR001, a eccezione di corticosteroidi nasali/inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche (non superiori l’equivalente di 10 mg/die di prednisone).
14. Qualsiasi dei seguenti risultati clinici di laboratorio durante lo screening (ossia entro 21 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio):
- Conta neutrofila assoluta (ANC) < 1,0 x 109/L
- Piastrine < 100 x 109/L (nei pazienti con DLBCL piastrine < 75 x 109/L)
- Emoglobina < 9 g/dL (nei pazienti con DLBCL emoglobina < 8 g/dL)
- Creatininemia > 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina < 45 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
- Bilirubinemia totale > 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
- Aspartato-aminotrasferasi (AST) > 2,5 x ULN, a eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che potranno essere inclusi solo se AST < 5,0 x ULN. Alanina-aminotrasferasi (ALT) > 2,5 x ULN, a eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che potranno essere inclusi solo se ALT < 5,0 x ULN.
15. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 470 ms, calcolato sulla base di 3 elettrocardiogrammi (triplice ECG > 1 minuto di distanza l’uno dall’altro) utilizzando la correzione di Bazzett.
16. Qualsiasi tossicità non risolta (di grado Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE > 2) di una terapia antitumorale precedente. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente subisca un’esacerbazione a causa del farmaco sperimentale possono essere inclusi (per esempio perdita dell’udito, neuropatia periferica).
17. Anamnesi positiva per ipersensibilità a PDR001. I pazienti precedentemente esposti al trattamento con farmaci anti-PD-1/PD-L1 che sono stati adeguatamente trattati per quanto riguarda l’eruzione cutanea o con una terapia sostitutiva per le endocrinopatie non devono essere esclusi.
18. Patologie concomitanti non controllate comprese, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o in fase attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica in fase attiva o gastrite, diatesi emorragica in fase attiva. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At protocol define timepoints until End of study. |
| Ai timepoints definiti dal protocollo fino alla fine dello studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- DCR, DoR, PFS, 2 years Overall Survival rate
- Frequency, severity and seriousness of AEs, laboratory abnormalities and other safety parameters. Dose interruptions, reductions and dose intensity.
- Change from baseline in TILs
- Plasma concentration time profiles of NIR178, NJI765 and PK parameters. Serum concentration time profiles of PDR001 and PK parameters.
- Presence and/or concentration of anti-PDR001 antibodies |
- DCR, DoR, PFS,e2 anni di OS
- Incidenza, gravità e serietà degli eventi avversi (AE), delle alterazioni dei valori di laboratorio e di altri parametri di sicurezza. Interruzioni della dose, riduzioni della dose e intensità della dose.
- Modifiche dal baseline per i TILs
- Profili di concentrazione nel tempo dei livelli di NIR178, NJI765 nel plasma e parametri PK. Profili di concentrazione nel tempo di PDR001 nel siero e parametri PK.
- Presenza e/o concentrazione di anticorpi anti-PDR001 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At protocol define timepoints until End of study. |
| Ai timepoints definiti dal protocollo fino alla fine dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Netherlands |
| Singapore |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all patients have completed the treatment period and 150-day safety follow-up, and at least 80% of patients have completed at least 24 months of survival follow up from start of study therapy. |
| Lo studio terminerà quando tutti i pazienti avranno completato il periodo di trattamento ed il periodo di 150 giorni di follow-up di sicurezza, e quando almeno l'80% dei pazienti avrà completato almeno 24 mesi di sopravvivenza dopo l'inizio del trattamento in studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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