| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Colorectal Cancer |
| Cáncer colorectal avanzado |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Colorectal Cancer |
| Cáncer colorectal avanzado |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of PM060184 in terms of
progression-free survival at 12 weeks (PFS3) in patients with
advanced colorectal carcinoma (CRC) after standard therapy. |
Evaluar la eficacia de PM060184 en relación con la
supervivencia libre de progresión a las 12 semanas (SLP3)
en pacientes con carcinoma colorrectal (CCR) avanzado tras
tratamiento estándar. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate OS, PFS, ORR, and d DOR.
-To characterize the safety profile and feasibility of PM060184
in this population.
-To describe peripheral neuropathy (PN) and QoL profiles in this population using patient-reported outcomes as measured by the EORTC QoL questionnaires for chemotherapy-induced peripheral neuropathy (QLQCIP20) and general QoL ( QLQ-C30).
-To characterize the PK of PM060184 in this population.
- To characterize the metabolomics of PM060184/biomarkers of
PK, safety and/or efficacy response to PM060184.
-To characterize pharmacogenetics of PM060184 in this population by identifying the presence or absence of germline
mutations or polymorphisms that may help explain individual
variability in the main PK parameters and safety outcomes.
-To characterize pharmacogenomics of PM060184 in
this population by analyzing the potential predictive factors
(including BRAF-mutant-like gene expression subtypes) of
sensitivity/resistance to PM060184 treatment |
-Evaluar la SG, SLP,TRG y DR.-Establecer el perfil de seguridad y la viabilidad de PM060184.-Describir los perfiles de NP y CdV utilizando resultados percibidos por el paciente según la medida de los cuestionarios de calidad de vida de la EORTC QLQ-CIPN20 y CdV general (QLQ-C30).
-Caracterizar la FC de PM060184.
-Caracterizar la metabolómica de PM060184, es decir,
variaciones sistémicas en el perfil metabólico de los
pacientes antes y después del tratamiento que permitan la
identificación de biomarcadores potenciales de FC,
seguridad y/o eficacia de la respuesta a PM060184.
-Caracterizar la PGt de PM060184 mediante la identificación de la presencia o ausencia de mutaciones o polimorfismos en la línea germinal que puedan explicar la variabilidad individual en los principales parámetros FC y resultados de seguridad.
-Caracterizar la PGx de PM060184 mediante el análisis de los factores
pronósticos potenciales de ensibilidad/resistencia al tratamiento con
PM060184. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
An exploratory substudy will address pharmacogenomic and pharmacogenetic objectives. All patients who participate in the
PM60184-B-002-17 clinical trial will be eligible for the substudy
if they voluntarily sign a separate informed consent. Refusal to
participate in the substudy will not affect a patient’s participation
in the clinical trial. |
Un subestudio exploratorio abordará los objetivos farmacogenómicos y farmacogenéticos. Todos los pacientes que
participen en el ensayo clínico PM60184-B-002-17 serán elegibles para el subestudio si firman voluntariamente un
consentimiento informado aparte. La renuncia a participar en el
subestudio no afectará a la participación del paciente en el
ensayo clínico. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntarily written informed consent, obtained before the
beginning of any study-specific procedures.
2) Age > or = 18 years.
3) Histologically-cytologically documented adenocarcinoma of
colon or rectum that has progressed to the last prior treatment
before inclusion.
4) Measurable disease according to Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors (RECIST) v.1.1. If the only tumor lesion is situated in a previously irradiated area or in an area subjected
to other loco-regional therapy, progression in the lesion must
be demonstrated radiologically.
5) Previous treatment in any setting with fluoropyrimidine,
oxaliplatin and irinotecan in any combination (unless any is
contraindicated).
a) Adjuvant chemotherapy-based treatments count as prior
therapy, as long as relapse had occurred during or within
six months of completion of such therapies.
b) Cumulative dose of prior oxaliplatin (if any) must be
known.
c) Prior cetuximab, panitumumab, bevacizumab, aflibercept,
and regorafenib are allowed.
6) No more than two prior therapies for metastatic disease.
7) Washout periods for prior therapies (defined in relation to
planned start of study treatment [first dose administration]):
a) At least three weeks since the last administration of an
antineoplastic treatment (chemotherapy, biological,
targeted or investigational therapies).
b) At least three weeks since radiotherapy involving up to
35% of bone marrow (radiotherapy involving > 35% of
bone marrow is not allowed) or two weeks since the end
of palliative radiotherapy including single doses.
c) At least four weeks since any major surgical procedure,
open biopsy, or significant traumatic injury.
8) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance
status (PS) 0 or 1.
9) Life expectancy > or = 3 months.
10)Adequate bone marrow, liver, and kidney function:
a) Hemoglobin > or = 9 g/dL.
b) Absolute neutrophil count > or =1.5 × 10 9/L.
c) Platelet count > or = 100 × 10 9/L.
d) Serum creatinine < or = 1.5 mg/dL or calculated creatinine
clearance > or = 40 mL/min (Cockcroft-Gault formula).
e) Albumin > or = 2.5 g/dL.
f) Total serum bilirubin < or = 1.5 times the upper limit of normal
(ULN), except in case of Gilbert syndrome.
g) Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate
aminotransferase (AST) < or = 3 × ULN (< or = 5.0 × ULN in the
case of liver metastases).
11)Recovery to grade < or = 1 from any toxicity due to previous
therapy (including peripheral sensory/motor neuropathy but
excluding alopecia).
12)Left ventricular ejection fraction (LVEF) by echocardiography
(ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan within
normal range (according to institutional standards).
13)Evidence of non-childbearing status for women of childbearing
potential (WOCBP). WOCBP must agree to use a highly
effective contraceptive measure during the trial and up to six
months after treatment discontinuation, and fertile male
patients must agree to refrain from fathering a child or
donating sperm during the trial and up to four months after
treatment discontinuation. |
1) Consentimiento informado voluntario y por escrito, antes de
realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
2) Edad >or = 18 años.
3) Adenocarcinoma de colon o del recto, histológica y/o
citológicamente documentado que hayan progresado al
último tratamiento previo a la inclusión.
4) Enfermedad medible según los criterios de evaluación de la
respuesta en tumores sólidos (RECIST) v.1.1. Si la única
lesión tumoral se encuentra en un área previamente irradiada
o en un área sujeta a otro tratamiento locorregional, se debe
demostrar la progresión de la lesión de manera radiológica.
5) Tratamiento previo en cualquier estadio con fluoropirimidina,
oxaliplatino e irinotecán en cualquier combinación (a menos
que alguno de ellos esté contraindicado).
a) Los tratamientos adyuvantes basados en quimioterapia se
consideran como terapia previa, siempre y cuando la
recaída se haya producido durante o en los seis meses
posteriores a la finalización de dichas terapias.
b) Es preciso conocer la dosis previa acumulada de
oxaliplatino (si hubiera).
c) La administración previa de cetuximab, panitumumab,
bevacizumab, aflibercept y regorafenib está permitida.
6) No más de dos líneas de tratamiento previas para la
enfermedad metastásica.
7) Los periodos de lavado de las terapias previas (definidas en
relación a la fecha de inicio planificada del tratamiento del
estudio [primera dosis administrada]):
a) Al menos tres semanas desde la última administración de
un tratamiento antineoplásico (quimioterapia, terapias
biológicas, dirigidas o en investigación).
b) Al menos tres semanas desde la administración de
radioterapia en un máximo del 35% de médula ósea (no
se permite la radioterapia en > 35% de médula ósea) o
dos semanas desde el final de la radioterapia paliativa,
incluyendo dosis únicas.
c) Al menos cuatro semanas desde la realización de
cualquier procedimiento quirúrgico mayor, biopsia
abierta o lesión con traumatismo significativa.
8) Estado funcional (EF) en la escala del Eastern Cooperative
Oncology Group de 0 o 1.
9) Esperanza de vida > or = 3 meses.
10)Función renal, hepática y de médula ósea adecuada:
a) Hemoglobina > or = 9 g/dl.
b) Recuento absoluto de neutrófilos > or = 1,5 × 109/l.
c) Recuento de plaquetas > or = 100 × 109/l.
d) Creatinina sérica < or = 1,5 mg/dl o aclaramiento de
creatinina calculado > or = 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-
Gault).
e) Albúmina > or = 2,5 g/dl.
f) Bilirrubina sérica total <or = 1,5 veces el límite superior del
valor normal (LSN), salvo en casos de síndrome de
Gilbert.
g) Alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato
aminotransferasa (AST) < or = 3 × LSN (< or = 5,0 × LSN en el
caso de metástasis hepáticas).
11) Recuperación a grado < or = 1 de cualquier toxicidad debido a un
tratamiento previo (incluyendo neuropatía sensitiva/motora
periférica pero excluyendo alopecia).
12) Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante
ecocardiografía (ECO) o ventriculografía nuclear (MUGA)
dentro de un intervalo normal (según los estándares
institucionales).
13) Evidencias de no embarazo en mujeres potencialmente
fértiles (MPF). Las MPF deben aceptar utilizar un método
anticonceptivo altamente eficaz durante el ensayo y hasta
seis meses después de la discontinuación del tratamiento y
los pacientes varones fértiles deben abstenerse de engendrar
un hijo o donar esperma durante su participación en el
ensayo y hasta cuatro meses después de la discontinuación
del tratamiento. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Prior exposure to PM060184.
2) Known hypersensitivity to the study drug class or study drug
excipient in the formulation.
3) Patients with locally advanced disease amenable to local
and/or curative therapy (surgery or radiotherapy) at study
entry.
4) Other serious and/or relevant diseases or clinical situations
that, in the opinion of the Investigator, are incompatible with
the protocol (including any of the following):
a) History of another neoplastic disease (except for basal cell
carcinoma of the skin, superficial bladder tumors, or
properly treated carcinoma in situ of the uterine cervix or
melanoma in situ) unless in remission for at least five
years and with no recurrence.
b) Symptomatic cerebral and/or leptomeningeal metastasis,
spinal cord compression or carcinomatous meningitis.
c) Neuropathy of any etiology (other than that caused by
previous antineoplastic therapy).
d) History of cardiac disease, such as myocardial infarction,
in the year prior to registration in the clinical trial;
symptomatic/uncontrolled angina pectoris; congestive
heart failure or uncontrolled cardiac ischemia; any type of
uncontrolled arrhythmia, congenital and/or prolonged QT
interval or abnormal LVEF, or uncontrolled arterial
hypertension (according to the standards of the World
Health Organization [WHO]).
e) History of significant psychiatric disease.
f) Active infection requiring antibiotic, antifungal or
antiviral treatment that, in the opinion of the Investigator,
could compromise the patient’s capacity to tolerate the
therapy.
g) Known active liver (hepatitis B or C or cirrhosis) or renal
disease.
h) Known human immunodeficiency virus (HIV) infection.
i) Any other concomitant pathology that could jeopardize
the patient’s safety or commitment to complete the
clinical trial.
j) Inability or refusal to comply with the protocol or with the
clinical trial procedures.
5) Pregnancy or lactation. |
1) Exposición previa a PM060184.
2) Hipersensibilidad conocida a la clase del fármaco del estudio
o a los excipientes de la formulación.
3) Pacientes con enfermedad localmente avanzada susceptible a
tratamiento local y/o curativo (cirugía o radioterapia) en el
momento de inclusión en el estudio.
4) Otras enfermedades graves y/o relevantes o situaciones
clínicas que, a criterio del Investigador, no son compatibles
con el protocolo (incluyendo cualquiera de los siguientes):
a) Antecedentes de otra enfermedad neoplásica (salvo por
carcinoma de células basales de la piel, tumores
vesicales superficiales o carcinoma in situ del cuello
uterino adecuadamente tratado o melanoma in situ) a
menos que se encuentre en remisión durante un mínimo
de cinco años y sin recurrencia.
b) Metástasis leptomeníngea y/o cerebral sintomática,
compresión de la médula espinal o meningitis
carcinomatosa.
c) Neuropatía de cualquier etiología (distinta de la causada
por un tratamiento antineoplásico previo).
d) Antecedentes de enfermedad cardiaca, como infarto de
miocardio, en el año anterior al registro en el ensayo
clínico; angina de pecho sintomática/no controlada;
insuficiencia cardiaca congestiva o isquemia cardiaca no
controlada; cualquier tipo de arritmia no controlada,
intervalo QT prolongado y/o congénito o FEVI anómala
o hipertensión arterial no controlada (conforme a los
estándares de la Organización Mundial de la Salud
[OMS]).
e) Antecedentes de enfermedad psiquiátrica significativa.
f) Infección activa que requiere un tratamiento con
antibióticos, antifúngicos o antivirales que, a criterio del
Investigador, puede comprometer la capacidad del
paciente para tolerar la terapia.
g) Enfermedad renal o hepática (hepatitis B o C o cirrosis)
activa conocida.
h) Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) conocida.
i) Cualquier patología concomitante que puede poner en
peligro la seguridad del paciente o su compromiso para
completar el ensayo clínico.
j) Incapacidad o rechazo a cumplir el protocolo o los
procedimientos del ensayo clínico.
5) Embarazo o lactancia. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS3, defined as the percentage of patients remaining alive
and progression-free at Week 12 (Month 3) after the first
treatment dose. |
SLP3, se define como el porcentaje de pacientes que
continúan con vida y libres de progresión en la Semana 12
(Mes 3) tras la primera dosis de tratamiento. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall survival (OS), defined as the time from the first day of
treatment to the date of death or last contact.
- Progression-free survival (PFS), defined as the time from the first day of study treatment to the day of assessment of progression, death or last tumor evaluation.
- Overall response rate (ORR), defined as the percentage of
patients with either complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST v.1.1.
-Duration of response (DOR), defined as the time between the
date when response criteria (PR or CR, the first to be reached)
are fulfilled and the first date when PD, recurrence or death is
objectively documented.
-Treatment safety, including AEs, SAEs and laboratory
abnormalities graded according to NCI-CTCAE v.4. Dose reductions or delays due to treatment-related AEs, and reasons for treatment discontinuations will also be analyzed.
-PN and QoL profiles as reported by patients using the EORTC QLQ-CIPN20 and QLQ-C30.
- PK parameters will be evaluated in plasma by population PK
modeling and/or non-compartmental analysis.
- Metabolomics of PM060184, i.e., intra- and interpatient
systemic variations in the patient’s pre- and post-treatment
metabolic profile.
- PGt of PM060184 will be evaluated to identify the presence or
absence of germline mutations or polymorphisms that may
help explain individual variability in the main PK parameters
and safety outcomes.
- PGx of PM060184 will be evaluated to determine predictive/prognostic markers of response and/or resistance to
PM060184. |
-Supervivencia global (SG), se define como el tiempo desde
el primer día de tratamiento hasta la fecha de la muerte o
último contacto.
-Supervivencia libre de progresión (SLP), se define como el
tiempo desde el primer día de tratamiento del estudio hasta el
día de evaluación de la progresión, muerte o última
valoración tumoral.
-Tasa de respuesta global (TRG), se define como el
porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC) o
parcial (RP) según RECIST v.1.1.
-Duración de la respuesta (DR), se define como el tiempo
desde la fecha en la que se cumplen los criterios de respuesta
(RP o RC, lo que se consiga primero) hasta la primera fecha
en la que se documenta objetivamente la PE, recurrencia o
muerte.
-Seguridad del tratamiento, incluyendo AA, AAG y
anomalías de laboratorio graduadas de acuerdo con los
criterios NCI-CTCAE, v.4. También se analizarán los
retrasos o reducciones de la dosis debidos a AA relacionados
con el tratamiento, así como las razones por las que se
produce la discontinuación del tratamiento.
-Perfiles de NP y CdV conforme a lo reportado por los
pacientes utilizando los cuestionarios QLQ-CIPN20 y QLQC30
de la EORTC.
-Los parámetros FC se evaluarán en plasma utilizando el
modelo FC poblacional y/o un análisis no compartimental.
-Metabolómica de PM060184, es decir, variaciones
sistémicas intra e interpaciente en el perfil metabólico de los
pacientes antes y después del tratamiento.
-Se evaluará la PGt de PM060184 para identificar la
presencia o ausencia de mutaciones en la línea germinal o
polimorfismos que puedan explicar la variabilidad individual
en los principales parámetros FC y los resultados de
seguridad.
-Se evaluará la PGx de PM060184 con el fin de determinar
los marcadores predictivos/pronósticos de respuesta y/o
resistencia a PM060184. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Metabolomics Biomarkers |
| Metabolómica Biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 12 months after the first PM060184 administration of the last evaluable patient treated in the study. |
| 12 meses después de la primera administración de PM060184 del ultimo pacientes evaluable tratado en el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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