| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ulcerative colitis |
| Colitis ulcerosa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Long-term condition that results in inflammation and ulcers of the colon and rectum |
| Condición a largo plazo que produce inflamación y úlceras del colon y del recto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045365 |
| E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the safety and tolerability of long-term treatment with SHP647 in subjects with moderate to severe UC. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento a largo plazo con SHP647 en sujetos con CU moderada a grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of long-term SHP647 treatment on clinical outcomes.
• To evaluate the effect of long-term SHP647 treatment on abdominal pain, urgency, diarrhea, and absolute stool frequency and bleeding scores.
• To evaluate the effect of long-term SHP647 treatment on health-related quality of life (HRQL).
• To evaluate the impact of long-term SHP647 treatment on incidence of hospitalizations and total inpatient days.
• To evaluate the effect of long-term SHP647 treatment on HRQL using EQ-5D and work productivity.
• To evaluate the impact of long-term SHP647 treatment on patient satisfaction with medication.
• To evaluate the impact of long-term SHP647 treatment on incidence of emergency department (ED) visits.
• To evaluate the impact of long-term SHP647 treatment on incidence of UC-related and other surgeries.
• To evaluate SHP647 pharmacokinetics during long-term treatment.
• To evaluate the impact of long-term SHP647 treatment on selected biomarkers. |
Evaluar el efecto del tratamiento SHP647 a largo plazo:
• sobre los resultados clínicos.
• sobre el dolor abdominal, la urgencia, la diarrea y la frecuencia absoluta de las heces y las puntuaciones de sangrado.
• sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).
• sobre la CVRS utilizando el cuestionario EQ-5D y de productividad en el trabajo.
Evaluar el impacto del tratamiento SHP647 a largo plazo:
• sobre la incidencia de hospitalizaciones y el total de días de hospitalización.
• sobre la satisfacción del paciente con la medicación.
• sobre la incidencia de las visitas al servicio de urgencias.
• sobre la incidencia de cirugías relacionadas con CU y otras cirugías.
• en biomarcadores seleccionados.
• Evaluar la farmacocinética de SHP647 durante el tratamiento a largo plazo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study:
1. Subjects and/or their parent or legally authorized representative must have an understanding, ability, and willingness to fully comply with study procedures and restrictions.
2. Subjects must be able to voluntarily provide written, signed, and dated (personally or via a legally authorized representative) informed consent and/or assent, as applicable, to participate in the study.
3. Subjects must have been previously enrolled in study SHP647-301, SHP647 302, or SHP647-303, and reached 1 of the following clinical trial milestones:
• Completed the Week 12 visit in induction study SHP647-301 or SHP647 302, and did NOT achieve a clinical response. Clinical response is defined as: 1) a decrease from baseline in the composite score of patient-reported symptoms using daily e-diary and centrally read endoscopy of at least 2 points and at least 30%, with an accompanying decrease in the subscore for rectal bleeding ≥1 point or a subscore for rectal bleeding ≤1, OR 2) a decrease from the induction study (SHP647 301 or SHP647-302) baseline total Mayo score of at least 3 points and at least 30%, with an accompanying decrease in the rectal bleeding subscore of at least 1 point or an absolute rectal bleeding subscore of 0 or 1.
• Completed the Week 52 visit in maintenance study SHP647-303.
• Withdrew early from maintenance study SHP647-303 due to treatment failure, defined by an endoscopic subscore that has increased by at least 1 point over baseline in the maintenance study or a value ≥2 plus an increase in clinical subscore (stool frequency + rectal bleeding score) of at least 2 points. Centrally read endoscopic subscores will be used to determine treatment failure.
4. Subjects receiving any treatment(s) for UC described in Section 5.2.1 are eligible provided they have been, and are anticipated to be, on a stable dose for the designated period of time.
5. Subjects are males or nonpregnant, nonlactating females who, if sexually active, agree to comply with the contraceptive requirements of the protocol, or females of nonchildbearing potential. Males and females of reproductive potential who are sexually active must agree to use acceptable contraception (as described in Section 4.3) for the duration of the study. |
Los sujetos deberán cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para poder participar en el estudio:
1. El sujeto y/o sus padres o representante legal deben tener entendimiento, capacidad y disposición para cumplir totalmente los procedimientos y restricciones del estudio.
2. El sujeto debe ser capaz de otorgar voluntariamente su consentimiento y/o asentimiento informado por escrito, firmado y fechado (personalmente o a través de un representante legal).
3. El sujeto debe haber participado previamente en el estudio SHP647-301, SHP647-302 o SHP647-303 y haber llegado a uno de los siguientes hitos del ensayo clínico:
• Haber completado la visita de la semana 12 en el estudio de inducción SHP647-301 o SHP647-302 SIN lograr respuesta clínica. Respuesta clínica se define como: 1) una reducción respecto al momento basal en la escala compuesta de síntomas comunicados por el paciente, utilizando las entradas diarias del diario electrónico, e interpretación central de la endoscopia de al menos 2 puntos y al menos el 30%, acompañada de una reducción en la subescala de sangrado rectal ≥ 1 punto o de una puntuación en la subescala rectal ≤1, O BIEN 2) una reducción respecto al momento basal de la puntuación total en la escala Mayo en el estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) de al menos 3 puntos y al menos el 30%, acompañada de una reducción en la subescala de rectorragia de al menos 1 punto o de una puntuación total en la subescala de rectorragia de 0 o 1.
• Haber completado la visita de la semana 52 en el estudio de mantenimiento SHP647-303.
• Retirada prematura del estudio de mantenimiento SHP647-303 debido al fracaso del tratamiento, definida por un aumento en la subescala endoscópica de al menos 1 punto respecto al momento basal en el estudio de mantenimiento o un valor ≥ 2 más un aumento en la subescala clínica (puntuación de frecuencia de las deposiciones + rectorragia) de al menos 2 puntos. Para determinar el fracaso del tratamiento se usará la subescala endoscópica interpretada centralmente.
4. Los sujetos que reciban alguno de los tratamientos para la CU descritos en la sección 5.2.1 son elegibles, siempre que hayan recibido – y previsiblemente continuarán recibiendo – una dosis estable durante el período de tiempo establecido.
5. Sujetos varones o mujeres no embarazadas ni en lactación que, si son sexualmente activos, se comprometen a cumplir los requisitos de anticoncepción del protocolo, o mujeres si capacidad reproductiva. Los varones y las mujeres con capacidad reproductiva que sean sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables (como se describe en la Sección 4.3) durante el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are excluded from the study if any of the following criteria are met:
1. Subjects who had major protocol deviation(s) (as determined by the sponsor) in study SHP647-301, SHP647 302, or SHP647-303.
2. Subjects who permanently discontinued investigational product because of an AE, regardless of relatedness to investigational product, in study SHP647-301, SHP647 302, or SHP647-303.
3. Subjects who are likely to require major surgery for UC.
4. Female subjects who became pregnant during study SHP647-301, SHP647-302, or SHP647-304, or who are planning to become pregnant during the study period.
5. Male subjects who are planning to donate sperm must agree not to do so for the duration of the study and through 16 weeks after last dose of investigational product.
6. Subjects who, in the opinion of the investigator or the sponsor, will be uncooperative or unable to comply with study procedures.
7. Subjects who have a newly-diagnosed malignancy or recurrence of malignancy (other than resected cutaneous basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, or carcinoma in situ of the uterine cervix that has been treated with no evidence of recurrence).
8. Subjects who have developed any major illness/condition or evidence of an unstable clinical condition (eg, renal, hepatic, hematologic, gastrointestinal (except disease under study), endocrine, cardiovascular, pulmonary, immunologic [eg, Felty’s syndrome], or local active infection/infectious illness) that, in the investigator’s judgment, will substantially increase the risk to the subject if he or she participates in the study.
9. Subjects with any other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory or electrocardiogram (ECG) abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study.
10. Subjects with known exposure to Mycobacterium tuberculosis (TB) since testing at screening in study SHP647-301 or SHP647-302 and who are without a generally accepted course of treatment.
11. Subjects who are investigational site staff members or relatives of those site staff members or subjects who are sponsor employees directly involved in the conduct of the study.
12. Subjects who are participating in or plan to participate in other investigational studies (other than SHP647-301, SHP647 302, or SHP647-303) during long-term extension study SHP647 304. |
Se excluirá del estudio a los sujetos que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Sujetos con desviaciones importantes del protocolo (según lo determinado por el promotor) en el estudio SHP647-301, SHP647-302 o SHP647-303.
2. Sujetos que suspendieron permanentemente el producto en investigación debido a un acontecimiento adverso (AA), independientemente de su relación con el producto en investigación, en el estudio SHP647-301, SHP647-302 o SHP647-303.
3. Sujetos que probablemente precisarán una intervención quirúrgica mayor para la CU.
4. Mujeres que se quedaron embarazadas en el estudio SHP647-301, SHP647-302 o SHP647-303 o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el período de este estudio.
5. Los varones que tengan intención de donar semen deberán comprometerse a no hacerlo durante el estudio y hasta 16 semanas después de la última dosis del producto en investigación.
6. Sujetos que, en opinión del investigador, no serían cooperativos o serían incapaces de cumplir los procedimientos del estudio.
7. Sujetos con una neoplasia maligna de diagnóstico reciente o recidiva de una neoplasia maligna (excepto carcinoma basocelular extirpado, carcinoma espinocelular o carcinoma cervicouterino in situ que haya sido tratado, sin indicios de recidiva).
8. Enfermedad/afección importante o indicios de enfermedad inestable (p. ej., renal, hepática, gastrointestinal (excepto la enfermedad en estudio), endocrina, cardiovascular, pulmonar, inmunológica [p. ej., síndrome de Felty] o infección activa local/enfermedad infecciosa) que, en opinión del investigador, aumentaría considerablemente el riesgo para el sujeto si este participase en el estudio.
9. Cualquier otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o cualquier alteración analítica o electrocardiográfica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del producto en investigación o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, impida la participación del paciente.
10. Sujetos con exposición conocida a Mycobacterium tuberculosis (TB) desde las pruebas de selección del estudio SHP647-301 o SHP647-302 y que no reciben ningún régimen de tratamiento generalmente aceptado.
11. Sujetos que son miembros del personal del centro de investigación o familiares de estos, o sujetos que son empleados del promotor directamente involucrados en la realización del estudio.
12. Sujetos que participan o tienen previsto participar en otros estudios de investigación (diferentes de SHP647-301, SHP647-302 o SHP647-303) durante el estudio de extensión a largo plazo SHP647-304. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is safety assessment as is assessment of safety as measured by: incidence and severity of AEs; incidence and nature of serious infections; actual values and change from baseline, as well as the incidence of abnormalities, in laboratory tests, ECGs, and vital signs; and antidrug antibodies. |
| El criterio de valoración principal es la evaluación de la seguridad, determinada por: Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos, incidencia y naturaleza de las infecciones graves, valores reales y variación respecto al momento basal e incidencia de anomalías en las pruebas analíticas, los ECG y las constantes vitales, y anticuerpos antiterapéuticos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to section “Study Schedules” of the Protocol |
| Véase la sección "Calendarios del estudio" del Protocolo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The exploratory efficacy endpoints are as follows:
• Proportion of subjects in remission based on composite score, assessed yearly and at end of study. Remission is defined as a composite score of patient-reported symptoms using daily diary and locally read endoscopy as follows: stool frequency subscore of 0 or 1 with at least a 1-point change from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline AND rectal bleeding subscore of 0 AND locally-read endoscopic subscore of 0 or 1 (modified, excludes friability).
• Proportion of subjects with remission, based on total Mayo score, assessed yearly and at end of study. Remission is defined as a total Mayo score ≤ 2 with no individual subscore (stool frequency, rectal bleeding, endoscopy [modified, excludes friability], and physician’s global assessment) exceeding 1.
• Proportion of subjects with clinical remission as defined by as defined by stool frequency subscore of 0 or 1 with at least a 1-point change from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline in stool frequency subscore, and rectal bleeding subscore of 0, assessed yearly and at end of study.
• Proportion of subjects having partial Mayo score of ≤2 with no individual subscore >1 over time. The partial Mayo score does not include the endoscopy subscore.
• Proportion of subjects with clinical response based on composite score, assessed yearly and at end of study. Clinical response is defined as a decrease from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline in the composite score of patient-reported symptoms using daily diary and locally read endoscopy of at least 2 points and at least 30%, with an accompanying decrease in the subscore for rectal bleeding ≥1 point or a subscore for rectal bleeding ≤1.
• Proportion of subjects with clinical response based on total Mayo score, assessed yearly and at end of study. Clinical response is defined as a decrease from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline in the total Mayo score of at least 3 points and at least 30%, with an accompanying decrease in the subscore for rectal bleeding ≥1 point or a subscore for rectal bleeding ≤1.
• Proportion of subjects with endoscopic remission, as defined by locally read endoscopic subscore 0 or 1 (modified, excludes friability), assessed yearly and at end of study.
• Change from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline in abdominal pain, diarrhea and urgency item scores, absolute stool frequency, absolute rectal bleeding and total sign/symptom score based on subject daily e-diary entries (sum of rectal bleeding, stool frequency, abdominal pain, diarrhea and urgency) as measured every 12 weeks.
• Change from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline in IBDQ domains and total absolute scores in IBDQ measured every 24 weeks.
• Change from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline in SF-36, version 2, acute (physical and mental component summary scores and individual domain scores) measured every 24 weeks.
• Incidence of hospitalizations and total inpatient days during the entire study period (captured at final visit).
• Change from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline in EQ 5D-5L and EQ-5D VAS scores and the EQ 5D-5L index measured every 24 weeks.
• Change from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline in the 4 WPAI-UC questionnaire domains measured every 24 weeks.
• Change from induction study (SHP647-301 or SHP647-302) baseline in the patient TSQM total scores and 4 domain scores measured every 24 weeks.
• Incidence of ED visits during the entire study period.
• Incidence of UC related surgeries and other surgical procedures during the entire study period. |
Los criterios finales de eficacia exploratoria son los siguientes:
• Proporción de sujetos en remisión basada en la puntuación compuesta, evaluada anualmente y al final del estudio. La remisión se define como una puntuación compuesta de los síntomas reportados por el paciente usando el diario y la endoscopia leída localmente como sigue: subscrito de la frecuencia de las heces de 0 o 1 con al menos un cambio de 1 punto del estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) Y subsección de sangrado rectal de 0 y subescala endoscópica de lectura local de 0 o 1 (modificada, excluye la friabilidad).
• Proporción de sujetos con remisión, basada en la puntuación Mayo total, evaluada anualmente y al final del estudio. La remisión se define como una puntuación Mayo total ≤ 2 sin subescala individual (frecuencia de heces, sangrado rectal, endoscopia [modificada, excluye la friabilidad] y evaluación global del médico) superior a 1.
• Proporción de sujetos con remisión clínica definida por el subconjunto de frecuencia de heces de 0 o 1 con al menos un cambio de 1 punto desde el estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) en el subconjunto de frecuencia de heces y subscrito de sangrado rectal de 0, evaluados anualmente y al final del estudio.
• Proporción de sujetos con un puntaje Mayo parcial de ≤2 sin puntaje individual> 1 con el tiempo. La puntuación Mayo parcial no incluye el subescala endoscópica.
• Proporción de sujetos con respuesta clínica basada en la puntuación compuesta, evaluada anualmente y al final del estudio. La respuesta clínica se define como una disminución desde el estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) en la puntuación compuesta de los síntomas reportados por el paciente utilizando el diario y la endoscopia leída localmente de al menos 2 puntos y al menos 30%, acompañada disminución en el subescrito de sangrado rectal ≥1 punto o un subescrito para sangrado rectal ≤1.
• Proporción de sujetos con respuesta clínica basada en la puntuación Mayo total, evaluada anualmente y al final del estudio. La respuesta clínica se define como una disminución de la línea de base del estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) en la puntuación total de Mayo de al menos 3 puntos y al menos un 30%, con una disminución asociada en el puntaje de sangrado rectal ≥1 punto o un subescrito para sangrado rectal ≤1.
• Proporción de sujetos con remisión endoscópica, definida por el subescrito endoscópico 0 o 1 leído localmente (modificado, excluye friabilidad), evaluado anualmente y al final del estudio.
• Cambio en el estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) en el dolor abdominal, diarrea y puntuación de urgencia, frecuencia absoluta de heces, sangrado rectal absoluto y signo total / puntuación de síntomas basados en las entradas diarias del diario sangrado, frecuencia de heces, dolor abdominal, diarrea y urgencia), medida cada 12 semanas.
• Cambio del estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) en los dominios del IBDQ y puntajes absolutos totales en el IBDQ medidos cada 24 semanas.
• Cambio en el estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) en SF-36, versión 2, agudo (puntuaciones de componentes físicos y mentales y puntajes de dominio individuales) medidos cada 24 semanas.
• Incidencia de hospitalizaciones y días de hospitalización total durante todo el período de estudio (capturado en la visita final).
• Cambio del estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) en las puntuaciones EQ 5D-5L y EQ-5D VAS y el índice EQ 5D-5L medido cada 24 semanas.
• Cambio del estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) en los 4 dominios del cuestionario WPAI-UC medidos cada 24 semanas.
• Cambio del estudio de inducción (SHP647-301 o SHP647-302) en las puntuaciones totales del TSQM del paciente y 4 puntuaciones del dominio medidas cada 24 semanas.
• Incidencia de visitas al servicio de urgencias durante todo el período del estudio.
• Incidencia de cirugías relacionadas con CU y otros procedimientos quirúrgicos durante todo el período del estudio. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| assessed every 24 weeks, yearly, at end of study, or a combination, as detailed in E.5.1 |
| evaluados cada 24 semanas, anualmente, al final del estudio, o una combinación, como se detalla en E.5.1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Calidad de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 135 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Colombia |
| Croatia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Switzerland |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The Study Completion Date is defined as the date the final subject, across all sites, completes their final protocol-defined assessment. Please note that this includes the follow-up visit or contact, whichever is later. |
| La fecha de finalización del estudio se define como la fecha en que el último sujeto, en todos los centros, completa su evaluación definitiva definida por el protocolo. Tenga en cuenta que esto incluye la visita de seguimiento o contacto, lo que sea posterior. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
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