Clinical Trial Results:
A Phase III, Randomized, Double-Blind, Active Comparator-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of MK-8228 (Letermovir) Versus Valganciclovir for the Prevention of Human Cytomegalovirus (CMV) Disease in Adult Kidney Transplant Recipients
Summary
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EudraCT number |
2017-001055-30 |
Trial protocol |
ES AT FR HU GB BE PL IT |
Global end of trial date |
05 Apr 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Apr 2023
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First version publication date |
14 Apr 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
8228-002
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03443869 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Merck: MK-8228-002 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme LLC
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Sponsor organisation address |
126 East Lincoln Avenue, P.O. Box 2000, Rahway, NJ, United States, 07065
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Apr 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Apr 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Apr 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of letermovir (LET) versus valganciclovir (VGCV) in preventing CMV disease in adult kidney transplant recipients. The primary hypotheses are that LET is non-inferior to VGCV; and if non-inferiority is demonstrated, that LET is superior to VGCV, in preventing CMV disease through 52 weeks post-transplant.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
03 May 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 241
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Worldwide total number of subjects |
601
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EEA total number of subjects |
212
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
495
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From 65 to 84 years |
106
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Male/Female participants of at least 18 years of age with receipt of a kidney transplant were enrolled in this trial. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Letermovir | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
LET 480 mg (or 240 mg when administered concomitantly with cyclosporin A) tablet orally; placebo to VGCV tablet orally once daily; and 400-mg capsule of acyclovir (ACV) orally every 12 hours for 28 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Letermovir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
480 mg (or 240 mg when co-administered with cyclosporin A) once daily for 28 weeks
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Investigational medicinal product name |
Placebo to VGCV
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Once daily for 28 weeks
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Investigational medicinal product name |
Acyclovir (ACV)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
400 mg every 12 hours for 28 weeks
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Arm title
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Valganciclovir | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
900 mg VGCV tablet orally, once daily; placebo to LET tablet orally once daily; and placebo to ACV orally every 12 hours for 28 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Valganciclovir
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
900 mg once daily for 28 weeks
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Investigational medicinal product name |
Placebo to LET
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Once daily for 28 weeks
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Investigational medicinal product name |
Placebo to ACV
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Every 12 hours for 28 weeks
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Letermovir
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Reporting group description |
LET 480 mg (or 240 mg when administered concomitantly with cyclosporin A) tablet orally; placebo to VGCV tablet orally once daily; and 400-mg capsule of acyclovir (ACV) orally every 12 hours for 28 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Valganciclovir
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Reporting group description |
900 mg VGCV tablet orally, once daily; placebo to LET tablet orally once daily; and placebo to ACV orally every 12 hours for 28 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Letermovir
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Reporting group description |
LET 480 mg (or 240 mg when administered concomitantly with cyclosporin A) tablet orally; placebo to VGCV tablet orally once daily; and 400-mg capsule of acyclovir (ACV) orally every 12 hours for 28 weeks | ||
Reporting group title |
Valganciclovir
|
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Reporting group description |
900 mg VGCV tablet orally, once daily; placebo to LET tablet orally once daily; and placebo to ACV orally every 12 hours for 28 weeks |
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End point title |
Percentage of Participants with Adjudicated CMV Disease Through 52 weeks Post-transplant | ||||||||||||
End point description |
CMV disease was defined as the presence of either CMV end-organ disease or CMV syndrome and was confirmed by an independent, blinded Clinical Adjudication Committee (CAC). Only CAC-confirmed (“adjudicated”) cases were included in percentage of participants who met the endpoint. Investigator-assessed cases which were not confirmed by the CAC were not included. Analysis population consisted of all randomized participants who received at least one dose of study treatment, were CMV seropositive organ donor/CMV seronegative organ recipient (D+/R-), and had no detectable CMV viral DNA (measured by central laboratory) on Day 1.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 52 weeks
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Statistical analysis title |
LET vs VGCV | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The Observed failure (OF) approach was used to handle missing values, that is participants who had discontinued prematurely from the study for any reason were not considered failures
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Comparison groups |
Valganciclovir v Letermovir
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Number of subjects included in analysis |
586
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Stratum-adjusted Treatment Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-1.4
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-6.5 | ||||||||||||
upper limit |
3.8 | ||||||||||||
Notes [1] - LET was concluded non-inferior to VGCV if the upper bound of the two-sided 95% CI for difference in percentage of participants with adjudicated CMV disease (LET – VGCV) was no higher than 10% |
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End point title |
Percentage of Participants with Adjudicated CMV Disease Through 28 weeks Post-transplant | ||||||||||||
End point description |
CMV disease was defined as the presence of either CMV end-organ disease or CMV syndrome and was confirmed by an independent, blinded CAC. Only CAC-confirmed (“adjudicated”) cases were included in percentage of participants who met the endpoint. Investigator-assessed cases which were not confirmed by the CAC were not included. Analysis population consisted of all randomized participants who received at least one dose of study treatment, were CMV D+/R-, and had no detectable CMV viral DNA (measured by central laboratory) on Day 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 28 weeks
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Statistical analysis title |
LET vs VGCV | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The Observed failure (OF) approach was used to handle missing values, that is participants who had discontinued prematurely from the study for any reason were not considered failures
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Comparison groups |
Letermovir v Valganciclovir
|
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Number of subjects included in analysis |
586
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Stratum-adjusted Treatment Difference | ||||||||||||
Point estimate |
-1.7
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-3.4 | ||||||||||||
upper limit |
0.1 |
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End point title |
Percentage of Participants with any AE | ||||||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a participant or clinical investigation participant administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE could therefore be any unfavourable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product or protocol-specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product or protocol-specified procedure. Any worsening of a preexisting condition that was temporally associated with the use of the Sponsor's product, was also an AE. The percentage of participants who experienced 1 or more AEs was reported. Analysis performed for all randomized participants who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to 52 weeks
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Statistical analysis title |
LET vs VLGV | ||||||||||||
Comparison groups |
Letermovir v Valganciclovir
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Number of subjects included in analysis |
589
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-4.4 | ||||||||||||
upper limit |
4.2 |
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End point title |
Time to Onset of Adjudicated CMV Disease through 52 weeks Post-transplant | ||||||||||||
End point description |
The time to onset of adjudicated CMV disease was calculated in days, from the day of randomization to the day of onset of CMV disease as determined by the CAC. Note: 9999 indicated that the median time to event was not reached as fewer than half the participants reached this endpoint. Analysis population consisted of all randomized participants who received at least one dose of study treatment, were CMV D+/R-, and had no detectable CMV viral DNA (measured by central laboratory) on Day 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Participants with any Drug-related Serious Adverse Event (SAE) | ||||||||||||
End point description |
An SAE was an AE that resulted in death, was life threatening, resulted in persistent or significant disability/incapacity, resulted in or prolonged an existing inpatient hospitalization, was a congenital anomaly/birth defect, was a cancer, was associated with an overdose, was another important medical event. SAEs that the investigator determined the relationship of the AE to the treatment as at least possibly related were reported. Analysis performed for all randomized participants who received at least one dose of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 52 weeks
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Statistical analysis title |
LET vs VLGV | ||||||||||||
Comparison groups |
Letermovir v Valganciclovir
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
589
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||
Point estimate |
-3.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7 | ||||||||||||
upper limit |
-0.9 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 52 weeks
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Adverse event reporting additional description |
All-Cause Mortality included all randomized participants. Non-serious and SAEs were reported for all randomized participants who received at least one dose of study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
|
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Reporting groups
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Reporting group title |
Letermovir
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Reporting group description |
LET 480 mg (or 240 mg when administered concomitantly with cyclosporin A) tablet orally; placebo to VGCV tablet orally once daily; and 400-mg capsule of ACV orally every 12 hours for 28 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Valganciclovir
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Reporting group description |
900 mg VGCV tablet orally, once daily; placebo to LET tablet orally once daily; and placebo to ACV orally every 12 hours for 28 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Feb 2018 |
Added the LET 240 mg dose group when administered intravenously (IV) without cyclosporin A |
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20 Mar 2018 |
Added two laboratory exclusion criteria for consistency with the
VGCV product circular information |
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10 Jul 2018 |
Permitted potential participants to be consented and screened up to 5 days (inclusive) after transplant surgery instead of requiring the completion of all screening procedures prior to transplant |
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13 Mar 2019 |
Added strong and moderate inducers of transporters and/or enzymes to the list of prohibited medications |
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23 Oct 2019 |
Added the specific requirements for the IV infusion of LET |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |