Clinical Trial Results:
A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Efficacy and Safety Study of Gantenerumab in Patients With Early (Prodromal to Mild) Alzheimer’s Disease
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Summary
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EudraCT number |
2017-001364-38 |
Trial protocol |
ES BE LT DE HU DK IT |
Global end of trial date |
17 Feb 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
06 Mar 2024
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First version publication date |
06 Mar 2024
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
WN29922
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03444870 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Hoffmann-La Roche
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, + 41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, + 41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Feb 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Feb 2023
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this study was to evaluate the efficacy and safety of gantenerumab administered by subcutaneous (SC) injection compared with placebo.
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form (ICF).
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Background therapy |
Participants were allowed to take standard of care symptomatic treatment throughout the study i.e., cholinesterase inhibitors and/or memantine. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Jun 2018
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Safety | ||
Long term follow-up duration |
12 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 61
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 112
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 146
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 47
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 89
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 68
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 21
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 35
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 77
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 27
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 202
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Worldwide total number of subjects |
1052
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EEA total number of subjects |
418
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
212
|
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From 65 to 84 years |
802
|
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85 years and over |
38
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled at 137 sites in Australia, Brazil, Canada, China, France, Germany, Hungary, Italy, Japan, Lithuania, Peru, Russia, Taiwan, Spain, & the United States during global phase. Participants were enrolled at 21 sites in China during China extension. OLE period in China was not started as study was terminated early by Sponsor. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 985 participants with early (prodromal to mild) Alzheimer’s Disease (AD) were randomized to gantenerumab (n=499) or placebo arm (n=485) to enter double-blind treatment (DBT) period of the global phase. 68 early (prodromal to mild) AD participants were randomized in China extension phase to gantenerumab (n=35) or placebo (n=33) arm. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Double-Blind Treatment (DBT) Period
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The sponsor was also blinded during the DBT period.
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Global – DBT Period: Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received gantenerumab matching placebo, SC injection, every four weeks (Q4W) up to Week 36 and then every two weeks (Q2W) up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Gantenerumab matching placebo, SC injection, Q4W up to Week 36 and then Q2W up to approximately 114 weeks of the DBT period.
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Arm title
|
Global – DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. Following this, from Week 36 onwards, participants received gantenerumab, SC injection at a dose of 510 mg, Q2W up to Week 114 of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gantenerumab
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Investigational medicinal product code |
RO4909832
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. After Week 36 gantenerumab, SC injection administered at a dose of 510 mg, Q2W up to Week 114 of the DBT period.
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Arm title
|
China Extension – DBT Period: Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received gantenerumab matching placebo, SC injection, Q4W up to Week 36 and then Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Gantenerumab matching placebo, SC injection, Q4W up to Week 36 and then Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period.
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Arm title
|
China Extension – DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. Following this, from Week 36 onwards, participants received gantenerumab, SC injection at a dose of 510 mg, Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gantenerumab
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Investigational medicinal product code |
RO4909832
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. After Week 36 gantenerumab, SC injection administered at a dose of 510 mg, Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period.
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Period 2
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Period 2 title |
Open-Label Extension (OLE) Period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
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Global – OLE Period: Placebo (DBT) to Gantenerumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who received gantenerumab matching placebo in the DBT period received gantenerumab SC injections with gradual up titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and then at a dose of 510 mg, Q4W up to Week 34 of the OLE period. To maintain the blind to previous treatment assignment, participants received Q2W, SC injections, with alternate doses containing gantenerumab matching placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gantenerumab
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Investigational medicinal product code |
RO4909832
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Gantenerumab SC injections with gradual up titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and then at a dose of 510 mg, Q4W up to Week 34 of the OLE period. To maintain the blind to previous treatment assignment, participants received Q2W, SC injections, with alternate doses containing gantenerumab matching placebo.
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Arm title
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Global – OLE Period: Gantenerumab (DBT) to Gantenerumab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who received gantenerumab in the DBT period continued receiving gantenerumab, SC injections, 510 mg, Q2W up to Week 34 of the OLE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gantenerumab
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Investigational medicinal product code |
RO4909832
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Gantenerumab, SC injections, 510 mg, Q2W up to Week 34 of the OLE period.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Participants who completed the DBT Period enrolled in the OLE Period or chose to enter the safety follow-up or rolled over to the PostGraduate OLE (WN42171) study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Global – DBT Period: Placebo
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab matching placebo, SC injection, every four weeks (Q4W) up to Week 36 and then every two weeks (Q2W) up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Global – DBT Period: Gantenerumab
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. Following this, from Week 36 onwards, participants received gantenerumab, SC injection at a dose of 510 mg, Q2W up to Week 114 of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
China Extension – DBT Period: Placebo
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab matching placebo, SC injection, Q4W up to Week 36 and then Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
China Extension – DBT Period: Gantenerumab
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. Following this, from Week 36 onwards, participants received gantenerumab, SC injection at a dose of 510 mg, Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Global – DBT Period: Placebo
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab matching placebo, SC injection, every four weeks (Q4W) up to Week 36 and then every two weeks (Q2W) up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||
Reporting group title |
Global – DBT Period: Gantenerumab
|
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. Following this, from Week 36 onwards, participants received gantenerumab, SC injection at a dose of 510 mg, Q2W up to Week 114 of the DBT period. | ||
Reporting group title |
China Extension – DBT Period: Placebo
|
||
Reporting group description |
Participants received gantenerumab matching placebo, SC injection, Q4W up to Week 36 and then Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||
Reporting group title |
China Extension – DBT Period: Gantenerumab
|
||
Reporting group description |
Participants received gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. Following this, from Week 36 onwards, participants received gantenerumab, SC injection at a dose of 510 mg, Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||
Reporting group title |
Global – OLE Period: Placebo (DBT) to Gantenerumab
|
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Reporting group description |
Participants who received gantenerumab matching placebo in the DBT period received gantenerumab SC injections with gradual up titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and then at a dose of 510 mg, Q4W up to Week 34 of the OLE period. To maintain the blind to previous treatment assignment, participants received Q2W, SC injections, with alternate doses containing gantenerumab matching placebo. | ||
Reporting group title |
Global – OLE Period: Gantenerumab (DBT) to Gantenerumab
|
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Reporting group description |
Participants who received gantenerumab in the DBT period continued receiving gantenerumab, SC injections, 510 mg, Q2W up to Week 34 of the OLE period. | ||
Subject analysis set title |
Global – DBT Period: Gantenerumab
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. Following this, from Week 36 onwards, participants received gantenerumab, SC injection at a dose of 510 mg, Q2W up to Week 114 of the DBT period.
|
||
Subject analysis set title |
Global – OLE Period: Gantenerumab (DBT) to Gantenerumab
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants who received gantenerumab in the DBT period continued receiving gantenerumab, SC injections, 510 mg, Q2W up to Week 34 of the OLE period.
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End point title |
China Extension: DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in Global Outcome, as Measured by CDR-SB [1] [2] | ||||||||||||
End point description |
CDR was derived through semi-structured interview with the participant and an appropriate informant, and it rated impairment across six domains: memory, orientation, judgment, and problem solving, community affairs, home and hobbies, and personal care on a 5-point scale for which 0=no impairment, 0.5=questionable impairment, and 1, 2, and 3=mild, moderate, and severe impairment, respectively. The CDR-SB is based on summing each of the domain box scores with total score ranging from 0-18 with higher scores reflecting greater cognitive and functional impairment. A negative change from baseline indicates improvement. The study was terminated early by the sponsor before any participant had reached Week 116 visit in the China extension phase.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Week 116
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive statistics were planned to be analyzed for this endpoint. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
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| Notes [3] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. [4] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in Global Outcome, as Measured by CDR-SB [5] | ||||||||||||
End point description |
CDR was derived through semi-structured interview with the participant and an appropriate informant, and it rated impairment across six domains: memory, orientation, judgment, and problem solving, community affairs, home and hobbies, and personal care on a 5-point scale for which 0=no impairment, 0.5=questionable impairment, and 1, 2, and 3=mild, moderate, and severe impairment, respectively. The CDR-SB is based on summing each of the domain box scores with total score ranging from 0-18 with higher scores reflecting greater cognitive and functional impairment. A negative change from baseline indicates improvement. ITT analysis set included all participants randomized during the global phase, who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Primary
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||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
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| Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
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Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline was calculated based on ANCOVA analysis model which included the following covariates and stratification factors =Treatment + Baseline (BL) + Geographic Region + Disease Stage + AD Medication at BL + Apolipoprotein E, Allele e4 (APOE e4) + Baseline Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition Subscale 13 (ADAS-Cog13) Score + Baseline Alzheimer Disease Cooperative Study Group-Activities of Daily Living (ADCS-ADL).
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Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
984
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0954 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
-0.31
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.66 | ||||||||||||
upper limit |
0.05 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.18
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DBT Period: Change from Baseline to Week 116 in Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition Subscale 13 (ADAS-Cog13) Score [6] | ||||||||||||
End point description |
The ADAS-Cog13 total score includes all of the items in the ADAS-Cog11 in addition to delayed word recall and the number cancellation. For the ADAS-cog 13 the range is 0-85 (score range for Delayed Word Recall [DWR] score is 0-10 and for Number Cancellation [NC] is 0-5, thus the score is ADAS-cog 11[0-70] plus the scores for DWR and NC). A higher score indicates worse performance. A negative change from baseline indicates improvement in cognitive function. ITT analysis set included all participants randomized during the global phase, who received at least one dose of study drug. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
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| Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from BL was calculated based on ANCOVA analysis model which included the following covariates and stratification factors = Treatment + Baseline + Geographical Region + Disease Stage + AD Medication at BL + APOE e4.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
977
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0544 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
-1.25
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.52 | ||||||||||||
upper limit |
0.02 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.65
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in Alzheimer's Disease Cooperative Study- Activities of Daily Living (ADCS-ADL) Total Score [7] | ||||||||||||
End point description |
ADCS-ADL is a 23-item rater-administered, observer-reported outcome (ObsRO) that captures a participant’s ability to perform basic activities of daily living (e.g., eating and toileting) and more complex ADL or instrumental activities of daily living (iADL, e.g., using the telephone, managing finances, preparing a meal). Total score ranges from 0-78, with higher scores reflecting better functioning. A positive change from baseline indicates improvement. ITT analysis set included all participants randomized during the global phase, who received at least one dose of study drug. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 116
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| Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from BL was calculated based on ANCOVA analysis model which included the following covariates and stratification factors = Treatment + Baseline + Region + Disease Stage + AD Medication at BL + APOE e4.
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Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
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Number of subjects included in analysis |
976
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1729 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
1.11
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.48 | ||||||||||||
upper limit |
2.7 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
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Dispersion value |
0.81
|
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End point title |
DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in Functional Activities Questionnaire (FAQ) Score [8] | ||||||||||||
End point description |
FAQ is a rater-administered ObsRO (informant-based measure) that measures a participant’s functional ability to perform complex higher-order activities. The observer provides performance ratings of the target person on ten complex higher-order activities. Total score that ranges from 0-30, with higher scores reflecting greater functional impairment. A negative change from baseline indicates improvement. ITT analysis set included all participants randomized during the global phase, who received at least one dose of study drug. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
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| Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from BL was calculated based on ANCOVA analysis model which included the following covariates and stratification factors = Treatment + Baseline + Geographical Region + Disease Stage + AD Medication at BL + APOE e4.
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Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
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Number of subjects included in analysis |
977
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0425 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
-0.86
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.68 | ||||||||||||
upper limit |
-0.03 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.42
|
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|
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End point title |
DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in Mini-Mental State Examination (MMSE) Total Score [9] | ||||||||||||
End point description |
MMSE is a rater-administered performance-based outcome (PerfO) that includes a set of standardized questions used to evaluate possible cognitive impairment and help stage the severity level of this impairment. The questions target six areas: orientation, registration, attention, short-term recall, language, and constructional praxis/visuospatial abilities. Total score ranges from 0-30, with lower scores indicating greater impairment. A positive change from baseline indicates improvement. ITT analysis set included all participants randomized during the global phase, who received at least one dose of study drug.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
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| Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from Baseline was calculated based on ANCOVA analysis model which included the following covariates and stratification factors =Treatment + Baseline + Geographic Region + Disease Stage + AD Medication at BL + APOE e4.
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Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
984
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.2904 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
0.32
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.28 | ||||||||||||
upper limit |
0.93 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.31
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in Verbal Fluency Task (VFT) Score [10] | ||||||||||||
End point description |
VFT is a rater administered PerfO that measures speed and flexibility of verbal thought with a total score that ranges from 0-99 (lower scores indicating lower performance). A positive change from baseline indicates improvement. ITT analysis set included all participants randomized during the global phase, who received at least one dose of study drug. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from BL was calculated based on ANCOVA analysis model which included the following covariates and stratification factors = Treatment + Baseline + Geographical Region + Disease Stage + AD Medication at BL + APOE e4.
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||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
980
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.8468 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
-0.07
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.79 | ||||||||||||
upper limit |
0.65 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.37
|
||||||||||||
|
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End point title |
DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition Subscale 11 (ADAS-Cog11) Score [11] | ||||||||||||
End point description |
ADAS-Cog11 was designed to measure cognitive symptom change in participants with Alzheimer's Disease (AD) & consisted of 11 tasks. The standard 11 items (& corresponding score range) were: word recall (0-10), commands (0-5), constructional praxis (0-5), naming objects & fingers (0-5), ideational praxis (0-5), orientation (0-8), word recognition (0-12), spoken language ability (0-5), comprehension of spoken language (0-5), word-finding difficulty (0-5), & remembering test instructions (0-5). Test included 7 performance items & 4 clinician-rated items. ADAS-Cog11 total score was sum of all 11 individual items, with total score ranging from 0 (no impairment) to 70 (severe impairment). Higher scores indicated more severe cognitive impairment. Negative change from baseline indicates improvement. ITT analysis set= all participants randomized during global phase, who received at least one dose of study drug. Overall number analyzed= number of participants with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from BL was calculated based on ANCOVA analysis model which included the following covariates and stratification factors = Treatment + Baseline + Geographical Region + Disease Stage + AD Medication at BL + APOE e4.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
979
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1036 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
-0.97
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.14 | ||||||||||||
upper limit |
0.2 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.6
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DBT Period: Change from Baseline to Week 116 in the Coding (Digit Symbol Substitution Test [DSST]) Subtest [12] | ||||||||||||
End point description |
Coding, also called DSST is a rater administered PerfO that measures speed of processing and associative memory with a total score that ranges from 0-135 (lower scores indicating lower performance). The DSST was adapted from the Wechsler Adult Intelligence Scale. The 120-second version of the test was used in this study. Positive change from baseline indicates improvement. ITT analysis set included all participants randomized during the global phase, who received at least one dose of study drug. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from BL was calculated based on ANCOVA analysis model which included the following covariates and stratification factors = Treatment + Baseline + Geographical Region + Disease Stage + AD Medication at BL + APOE e4.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
978
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.803 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
0.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.35 | ||||||||||||
upper limit |
1.74 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.79
|
||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
DBT Period: Number of Participants with at Least One Adverse Event (AE) [13] | |||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a pharmaceutical product, regardless of causal attribution. Safety evaluable (SE) analysis set included all participants randomized during the global phase who received at least one dose of study drug. In the DBT period, four participants randomized to placebo arm received at least one dose of gantenerumab and were considered in the gantenerumab arm for safety analysis set.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 131 weeks)
|
|||||||||
| Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
||||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
DBT Period: Number of Participants with Post-baseline Suicidal Ideation or Suicidal Behavior as Measured Using Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) [14] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
C-SSRS= used to assess lifetime suicidality of participant & any new instances of suicidality. Structured interview prompts recollection of suicidal ideation, including intensity of ideation, behavior& attempts with actual/potential lethality. Responses to categories: yes/no[Wish to be Dead;Non-specific Active Suicidal Thoughts; Active Suicidal Ideation with Any Methods without Intent to Act;Active Suicidal Ideation with Some Intent to Act, without Specific Plan;Active Suicidal Ideation with Specific Plan &Intent, Preparatory Acts &Behavior; Aborted Attempt; Interrupted Attempt; Actual Attempt (non-fatal)]; Completed Suicide. Suicidal ideation/behavior is indicated by "yes" answer to any of listed categories. Score=0, if no suicide risk is present. Score=1/higher indicates suicidal ideation/behavior. SE analysis set was used. In DBT period, 4 participants randomized to placebo received atleast 1 dose of gantenerumab & were considered in the gantenerumab arm for safety analysis set.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 131 weeks)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in Alzheimer's Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living (ADCS-iADL) Instrumental Score [15] | ||||||||||||
End point description |
The ADCS-iADL measures activities such as using the telephone, shopping and preparing a meal. The ADCS-iADL consists of 16 questions with a score range of 0 to 56 where a higher score represents better function. Positive change from baseline indicates improvement. ITT analysis set included all participants randomized during the global phase, who received at least one dose of study drug. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
|||||||||||||
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Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from BL was calculated based on ANCOVA analysis model which included the following covariates and stratification factors = Treatment + Baseline + Geographical Region + Disease Stage + AD Medication at BL + APOE e4.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
976
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1439 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||
Point estimate |
1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.34 | ||||||||||||
upper limit |
2.34 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.68
|
||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
DBT Period: Number of Participants with Injection-Site Reactions [16] | |||||||||
End point description |
An AE is any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of an investigational product or other protocol-imposed intervention, regardless of attribution. Local injection reactions (or injection site reactions) are defined as AEs related to the injection site that occur during or within 24 hours after study drug administration that are judged to be related to the study drug injection. SE analysis set included all participants randomized during the global phase who received at least one dose of study drug. In the DBT period, four participants randomized to placebo arm received at least one dose of gantenerumab and were considered in the gantenerumab arm for safety analysis set.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 131 weeks)
|
|||||||||
| Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
||||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
|||||||
End point title |
DBT Period: Number of Participants with Anti-Drug Antibodies (ADA) to Gantenerumab | ||||||
End point description |
The number of participants with positive results for ADA against gantenerumab at any of the post-baseline assessment time-points were reported. Participant with an ADA assay result from at least one post-baseline sample was defined as a post-baseline evaluable participant. Treatment Emergent ADA = A participant with a negative or missing baseline ADA result(s) and at least one positive post-baseline ADA result. SE analysis set included all participants randomized during the global phase who received at least one dose of study drug. In the DBT period, four participants randomized to placebo arm received at least one dose of gantenerumab and were considered in the gantenerumab arm for safety analysis set. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
|
||||||
End point type |
Secondary
|
||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 131 weeks)
|
||||||
|
|||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||
|
||||||||||
End point title |
DBT Period: Number of Participants with at Least One Amyloid-Related Imaging Abnormalities-Haemosiderin Deposition (ARIA-H) MRI Finding [17] | |||||||||
End point description |
ARIA are an identified risk with anti-amyloid antibodies, including gantenerumab. These changes can be identified on brain MRI. ARIA-H (H for hemosiderosis) are small foci of signal loss observed on MRI sequences sensitive for paramagnetic tissue properties and comprise cerebral microbleeds (small foci of bleeding in the brain parenchyma) and leptomeningeal hemosiderosis (small foci of bleeding on the surface of the brain). These changes also occur sporadically in AD. SEMRI analysis set included all participants in the SE analysis set who had at least one post-baseline safety MRI scan.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 131 weeks)
|
|||||||||
| Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
||||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
||||||||||
End point title |
DBT Period: Number of Participants with at Least One Amyloid-Related Imaging Abnormalities-Edema (ARIA-E) Magnetic Resonance Imaging (MRI) Finding [18] | |||||||||
End point description |
ARIA are an identified risk with anti-amyloid antibodies, including gantenerumab. These changes can be identified on brain MRI. In ARIA-E, (E for oedema or effusion), oedema can be seen in different areas of the brain on MRI, representing fluid leakage into the brain parenchyma or sulcal spaces. Safety Magnetic Resonance Imaging (MRI)-evaluable (SEMRI) analysis set included all participants in the SE analysis set who had at least one post-baseline safety MRI scan.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 131 weeks)
|
|||||||||
| Notes [18] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
||||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DBT Period: Change from Baseline to Week 116 in Brain Amyloid Load as Measured by Amyloid Positron Emission Tomography (PET) Scan in a Subset of Participants [19] | ||||||||||||
End point description |
Brain amyloid load over time was assessed using [18F] florbetaben or [18F] flutemetamol tracers. These are PET radioligand selective to amyloid. Amyloid PET burden was measured in composite region of interest by using standardized uptake value ratio (SUVR) mapped to centiloid scale. Centiloid scale anchor points are 0 & 100, where 0=high-certainty amyloid negative scan & 100=amount of global amyloid deposition found in typical AD scan. Amyloid-PET modified ITT (mITT) analysis set= all participants in ITT analysis set who participated in Amyloid-PET substudy & who had at least 1 Amyloid-PET scan with valid quantitative measurement performed with either florbetaben or flutemetamol & who did not withdraw from Amyloid-PET substudy before randomization. Overall number analyzed is number of participants with data available for analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [19] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from BL was calculated based on mixed-effect model of repeated measure which included the following covariates and stratification factors = Baseline + APOE e4 status + Type of Tracer + Analysis Visit + Treatment + Treatment*Analysis Visit + Analysis Visit*Baseline.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
90
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Mixed Model for Repeated Measures | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted means | ||||||||||||
Point estimate |
-66.44
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-74.71 | ||||||||||||
upper limit |
-58.16 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
4.171
|
||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in Brain Tau Load, as Measured by Tau PET Scan in a Subset of Participants [20] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change in tau load represents amount of neurofibrillary tau pathology present in brain assessed with PET Scan. [18F] GTP1= tau PET radioligand. Tau load was measured with SUVR in 4 composite target ROIs(both left & right): Temporal composite target region included; Medial temporal composite region excluding hippocampus; Frontal lobe; Parietal lobe. Inferior cerebellar grey matter= reference region for calculating SUVRs for all 4 target regions. As pre-specified in protocol/SAP, single tau PET substudy analyzed participants from 2 studies i.e. WN29922 (NCT03444870) & WN39658 (NCT03443973), hence data for Tau PET was analyzed at pooled level of WN29922 &WN39658. Tau-PET-mITT analysis set=all participants in ITT analysis set who participated in Tau PET sub-study & who had atleast 1 Tau PET scan with valid quantitative measurement & who did not withdraw from Tau PET substudy before randomization. Overall number analyzed=number of participants with data available for analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||||||||||||||
| Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
|||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Temporal Composite Region: Change from BL was calculated based on mixed-effect model of repeated measure which included the following covariates and stratification factors = Baseline + APOE e4 status + Study + Analysis Visit + Treatment + Treatment*Analysis Visit + Analysis Visit*Baseline.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
77
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7816 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model for Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted mean | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.01
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.04 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.023
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Parietal Lobe: Change from BL was calculated based on mixed-effect model of repeated measure which included the following covariates and stratification factors = Baseline + APOE e4 status + Study + Analysis Visit + Treatment + Treatment*Analysis Visit + Analysis Visit*Baseline.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
77
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9022 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model for Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted means | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.05 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.026
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Placebo | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Frontal Lobe: Change from BL was calculated based on mixed-effect model of repeated measure which included the following covariates and stratification factors = Baseline + APOE e4 status + Study + Analysis Visit + Treatment + Treatment*Analysis Visit + Analysis Visit*Baseline.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
77
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7754 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model for Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted means | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.03 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.03 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.015
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Medial Temporal Composite Region: Change from BL was calculated based on mixed-effect model of repeated measure which included the following covariates and stratification factors = Baseline + APOE e4 status + Study + Analysis Visit + Treatment + Treatment*Analysis Visit + Analysis Visit*Baseline.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
77
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6203 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model for Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in adjusted means | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.01
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.03 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.018
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DBT Period: Percent Change From Baseline to Week 116 in Cerebrospinal Fluid (CSF) Marker of Disease in a Subset of Participants - Total Tau (tTau) [21] | ||||||||||||
End point description |
CSF biomarker tTau has been considered as a general marker of neurodegeneration. An elevation in levels of tau, as well as specific pTau species, is thought to be a marker for progressive cellular degeneration in AD. CSF mITT Analysis Set included all participants in the ITT analysis set who had at least one valid quantitative CSF measurement. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [21] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Parietal Lobe: Change from BL was calculated based on mixed-effect model of repeated measure which included the following covariates and stratification factors = Baseline + APOE e4 status + Study + Analysis Visit + Treatment + Treatment*Analysis Visit + Analysis Visit*Baseline.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
175
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DBT Period: Percent Change From Baseline to Week 116 in CSF Marker of Disease in a Subset of Participants - Phosphorylated Tau (pTau-181) [22] | ||||||||||||
End point description |
CSF phospho-tau is an indicator of neuronal injury and neurodegeneration. CSF biomarker tTau has been considered as a general marker of neurodegeneration. An elevation in levels of pTau species, is thought to be a marker for progressive cellular degeneration in AD. CSF modified ITT analysis set included all participants in the ITT analysis set who had at least one valid quantitative CSF measurement. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [22] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
173
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
DBT Period: Percent Change From Baseline to Week 116 in CSF Marker of Disease in a Subset of Participants - Neurofilament Light Chain (NFL) [23] | ||||||||||||
End point description |
NFL is a neuronal cytoplasmic protein highly expressed in large, myelinated axons. Its levels increase in CSF and blood proportionally to the degree of axonal damage in a variety of neurological disorders, including AD. CSF mITT Analysis Set included all participants in the ITT analysis set who had at least one valid quantitative CSF measurement. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [23] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
178
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.396 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
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|||||||||||||
End point title |
DBT Period: Percent Change From Baseline to Week 116 in CSF Marker of Disease in a Subset of Participants – Neurogranin [24] | ||||||||||||
End point description |
CSF mITT Analysis Set included all participants in the ITT analysis set who had at least one valid quantitative CSF measurement. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [24] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
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Statistical analysis title |
DBT Period: Placebo, DBT Period: Gantenerumab | ||||||||||||
Comparison groups |
Global – DBT Period: Placebo v Global – DBT Period: Gantenerumab
|
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Number of subjects included in analysis |
177
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
|
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End point title |
China – DBT Period: DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in MMSE Total Score [25] | ||||||||||||
End point description |
MMSE is a rater-administered PerfO that includes a set of standardized questions used to evaluate possible cognitive impairment and help stage the severity level of this impairment. The questions target six areas: orientation, registration, attention, short-term recall, language, and constructional praxis/visuospatial abilities. Total score ranges from 0-30, with lower scores indicating greater impairment. A positive change from baseline indicates improvement. The study was terminated early by the sponsor before any participant had reached Week 116 visit in the China extension phase.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [25] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
|||||||||||||
| Notes [26] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. [27] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
China – DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in FAQ Score [28] | ||||||||||||
End point description |
FAQ is a rater-administered ObsRO (informant-based measure) that measures a participant’s functional ability to perform complex higher-order activities. The observer provides performance ratings of the target person on ten complex higher-order activities. Total score that ranges from 0-30, with higher scores reflecting greater functional impairment. A negative change from baseline indicates improvement. The study was terminated early by the sponsor before any participant had reached Week 116 visit in the China extension phase.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
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| Notes [28] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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| Notes [29] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. [30] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
China – DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in ADCS-ADL Total Score [31] | ||||||||||||
End point description |
ADCS-ADL is a 23-item rater-administered, ObsRO that captures a participant’s ability to perform basic activities of daily living (e.g., eating and toileting) and more complex ADL or instrumental activities of daily living (iADL, e.g., using the telephone, managing finances, preparing a meal). Total score ranges from 0-78, with higher scores reflecting better functioning. A positive change from baseline indicates improvement. The study was terminated early by the sponsor before any participant had reached Week 116 visit in the China extension phase.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [31] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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| Notes [32] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. [33] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
China – DBT Period: Change from Baseline to Week 116 in ADAS-Cog13 Score [34] | ||||||||||||
End point description |
The ADAS-Cog13 total score includes all of the items in the ADAS-Cog11 in addition to delayed word recall and the number cancellation. For the ADAS-cog 13 the range is 0-85 (score range for Delayed Word Recall [DWR] score is 0-10 and for Number Cancellation [NC] is 0-5, thus the score is ADAS-cog 11[0-70] plus the scores for DWR and NC). A higher score indicates worse performance. A negative change from baseline indicates improvement in cognitive function. The study was terminated early by the sponsor before any participant had reached Week 116 visit in the China extension phase.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
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||||||||||||
| Notes [34] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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| Notes [35] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. [36] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
China – DBT Period: Number of Participants with Post-baseline Suicidal Ideation or Suicidal Behavior as Measured Using C-SSRS [37] | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
C-SSRS=assessment tool used to assess lifetime suicidality of participant and any new instances of suicidality. Structured interview prompts recollection of suicidal ideation, including intensity of ideation, behavior& attempts with actual/potential lethality. Responses to categories: yes/no[Wish to be Dead;Non-specific Active Suicidal Thoughts; Active Suicidal Ideation with Any Methods without Intent to Act;Active Suicidal Ideation with Some Intent to Act, without Specific Plan;Active Suicidal Ideation with Specific Plan &Intent, Preparatory Acts &Behavior; Aborted Attempt; Interrupted Attempt; Actual Attempt (non-fatal)]; Completed Suicide. Suicidal ideation/behavior is indicated by a "yes" answer to any of the listed categories. Score=0, if no suicide risk is present. Score=1/higher indicates suicidal ideation/behavior. SE analysis set (China) was used. Overall number analyzed=number of participants with data available for analysis.
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 124 weeks)
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|||||||||||||||||||||||||||
| Notes [37] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
China – DBT Period: Number of Participants with at Least One AEs [38] | |||||||||
End point description |
An adverse event is any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a pharmaceutical product, regardless of causal attribution. Total number of participants with at least one event (AEs) have been reported here. SE analysis set (China) included all participants enrolled in China in the China extension phase who received at least one dose of study drug.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
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|||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 124 weeks)
|
|||||||||
| Notes [38] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
||||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
China – DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in VFT Score [39] | ||||||||||||
End point description |
VFT is a rater administered PerfO that measures speed and flexibility of verbal thought with a total score that ranges from 0-99 (lower scores indicating lower performance). A positive change from baseline indicates improvement. The study was terminated early by the sponsor before any participant had reached Week 116 visit in the China extension phase.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [39] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
|||||||||||||
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|||||||||||||
| Notes [40] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. [41] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
China – DBT Period: Change from Baseline to Week 116 in the Coding (DSST) Subtest [42] | ||||||||||||
End point description |
Coding, also called DSST is a rater administered PerfO that measures speed of processing and associative memory with a total score that ranges from 0-135 (lower scores indicating lower performance). The DSST was adapted from the Wechsler Adult Intelligence Scale. The 120-second version of the test was used in this study. Positive change from baseline indicates improvement. The study was terminated early by the sponsor before any participant had reached Week 116 visit in the China extension phase.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
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||||||||||||
| Notes [42] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|||||||||||||
| Notes [43] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. [44] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
China – DBT Period: Change From Baseline to Week 116 in ADAS-Cog11 Score [45] | ||||||||||||
End point description |
ADAS-Cog11 was designed to measure cognitive symptom change in participants with AD, consisted of 11 tasks. Standard 11 items & score range were: word recall(0-10),commands(0-5),constructional praxis(0-5),naming objects & fingers(0-5), ideational praxis(0-5),orientation(0-8),word recognition(0-12),spoken language ability(0-5),comprehension of spoken language(0-5),word-finding difficulty(0-5) & remembering test instructions(0-5). Test included 7 performance items & 4 clinician-rated items. ADAS-Cog11 total score=sum of all 11 individual items, with total score ranging from 0 (no impairment)-70 (severe impairment). Higher scores indicated more severe cognitive impairment. Negative change from baseline indicates improvement. The study was terminated early by the sponsor before any participant had reached Week 116 visit in the China extension phase.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 116
|
||||||||||||
| Notes [45] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|||||||||||||
| Notes [46] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. [47] - Study terminated early by sponsor before any participant reached Week 116 in China extension phase. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
China – DBT Period: Number of Participants with Injection-Site Reactions [48] | |||||||||
End point description |
An AE is any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of an investigational product or other protocol-imposed intervention, regardless of attribution. Local injection reactions (or injection site reactions) are defined as AEs related to the injection site that occur during or within 24 hours after study drug administration that are judged to be related to the study drug injection. SE analysis set (China) included all participants enrolled in China in the China extension phase who received at least one dose of study drug.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 124 weeks)
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|||||||||
| Notes [48] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
||||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
||||||||||
End point title |
China – DBT Period: Number of Participants with at Least One ARIA-H MRI Finding [49] | |||||||||
End point description |
ARIA are an identified risk with anti-amyloid antibodies, including gantenerumab. These changes can be identified on brain MRI. ARIA-H (H for hemosiderosis) are small foci of signal loss observed on MRI sequences sensitive for paramagnetic tissue properties and comprise cerebral microbleeds (small foci of bleeding in the brain parenchyma) and leptomeningeal hemosiderosis (small foci of bleeding on the surface of the brain). These changes also occur sporadically in AD. SE analysis set (China) included all participants enrolled in China in the China extension phase who received at least one dose of study drug.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 124 weeks)
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|||||||||
| Notes [49] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
China – DBT Period: Number of Participants with at Least One ARIA-E MRI Finding [50] | |||||||||
End point description |
ARIA are an identified risk with anti-amyloid antibodies, including gantenerumab. These changes can be identified on brain MRI. In ARIA-E, (E for oedema or effusion), oedema can be seen in different areas of the brain on MRI, representing fluid leakage into the brain parenchyma or sulcal spaces. SE analysis set (China) included all participants enrolled in China in the China extension phase who received at least one dose of study drug.
|
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End point type |
Secondary
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|||||||||
End point timeframe |
From Day 1 up to 14 weeks after the last dose of blinded study drug (up to 124 weeks)
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| Notes [50] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The endpoint represents data for DBT period only. |
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|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
OLE Period: Number of Participants with at Least One ARIA-H MRI Finding | |||||||||
End point description |
ARIA are an identified risk with anti-amyloid antibodies, including gantenerumab. These changes can be identified on brain MRI. ARIA-H (H for hemosiderosis) are small foci of signal loss observed on MRI sequences sensitive for paramagnetic tissue properties and comprise cerebral microbleeds (small foci of bleeding in the brain parenchyma) and leptomeningeal hemosiderosis (small foci of bleeding on the surface of the brain). These changes also occur sporadically in AD. SEMRI analysis set included all participants in the SE analysis set who had at least one post-baseline safety MRI scan. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
|
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End point type |
Secondary
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|||||||||
End point timeframe |
From day of first dose in OLE period up to 14 weeks after the last OLE dose (up to 68 weeks)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
OLE Period: Number of Participants with Post-baseline Suicidal Ideation or Suicidal Behavior as Measured Using C-SSRS | |||||||||||||||||||||
End point description |
C-SSRS= used to assess suicidality in participants,both lifetime & any new instances. Structured interview prompts recollection of suicidal ideation, including intensity of ideation, behavior& attempts with actual/potential lethality. Responses to categories: yes/no[Wish to be Dead;Non-specific Active Suicidal Thoughts; Active Suicidal Ideation with Any Methods without Intent to Act;Active Suicidal Ideation with Some Intent to Act, without Specific Plan;Active Suicidal Ideation with Specific Plan &Intent, Preparatory Acts &Behavior; Aborted Attempt; Interrupted Attempt; Actual Attempt (non-fatal)]; Completed Suicide. Suicidal ideation/behavior is indicated by "yes" answer to any of listed categories. Score=0, if no suicide risk is present. Score=1/higher indicates suicidal ideation/behavior. SE set was used where in DBT period, 4 participants randomized to placebo received atleast 1 dose of gantenerumab & were considered in gantenerumab arm, of which 1 participant entered OLE period.
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End point type |
Secondary
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|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From day of first dose in OLE period up to 14 weeks after the last OLE dose (up to 68 weeks)
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|||||||||||||||||||||
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
OLE Period: Number of Participants with at Least One AE | |||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a clinical investigation participant administered a pharmaceutical product, regardless of causal attribution. SE analysis set included all participants randomized during the global phase who received at least one dose of study drug. In the DBT period, 4 participants randomized to placebo arm received at least one dose of gantenerumab and were considered in the gantenerumab arm for safety analysis set, of which one participant entered OLE period.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From day of first dose in OLE period up to 14 weeks after the last OLE dose (up to 68 weeks)
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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||||||||||
End point title |
OLE Period: Number of Participants with at Least One ARIA-E MRI Finding | |||||||||
End point description |
ARIA are an identified risk with anti-amyloid antibodies, including gantenerumab. These changes can be identified on brain MRI. In ARIA-E, (E for oedema or effusion), oedema can be seen in different areas of the brain on MRI, representing fluid leakage into the brain parenchyma or sulcal spaces. SEMRI analysis set included all participants in the SE analysis set who had at least one post-baseline safety MRI scan. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analysis.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From day of first dose in OLE period up to 14 weeks after the last OLE dose (up to 68 weeks)
|
|||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
DBT: Day 1 to 14 weeks post last dose (131 weeks); OLE: OLE Day 1 to 14 weeks post last OLE dose (68 weeks) China DBT: Day 1 to 14 weeks post last dose (124 weeks); Deaths: DBT: Day 1 to end of study (164 weeks); OLE: OLE Day 1 to end of study (86 weeks)
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Adverse event reporting additional description |
SE analysis set=all participants randomized during global phase &received atleast 1dose of study drug. In DBT,4 participants randomized to placebo received atleast 1dose of gantenerumab &were considered in gantenerumab arm for safety analysis.SE analysis set (China)=all participants enrolled in China extension &received atleast 1dose of study drug
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18
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Reporting groups
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Reporting group title |
Global – DBT Period: Placebo
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab matching placebo, SC injection, every four weeks (Q4W) up to Week 36 and then every two weeks (Q2W) up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
China Extension – DBT Period: Gantenerumab
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. Following this, from Week 36 onwards, participants received gantenerumab, SC injection at a dose of 510 mg, Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Global – OLE Period: Gantenerumab (DBT) to Gantenerumab
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Reporting group description |
Participants who received gantenerumab in the DBT period continued receiving gantenerumab, SC injections, 510 mg, Q2W up to Week 34 of the OLE period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
China Extension – DBT Period: Placebo
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab matching placebo, SC injection, Q4W up to Week 36 and then Q2W up to approximately 110 weeks of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Global – DBT Period: Gantenerumab
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Reporting group description |
Participants received gantenerumab, SC injection with gradual up-titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and 510 mg, Q4W for 3 doses. Following this, from Week 36 onwards, participants received gantenerumab, SC injection at a dose of 510 mg, Q2W up to Week 114 of the DBT period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Global – OLE Period: Placebo (DBT) to Gantenerumab
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Reporting group description |
Participants who received gantenerumab matching placebo in the DBT period received gantenerumab SC injections with gradual up titration starting at a dose of 120 mg, Q4W for 3 doses, followed by 255 mg, Q4W for 3 doses, and then at a dose of 510 mg, Q4W up to Week 34 of the OLE period. To maintain the blind to previous treatment assignment, participants received Q2W, SC injections, with alternate doses containing gantenerumab matching placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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11 Feb 2018 |
1. This amendment presented the results of the relative bioavailability study (WP40052). The dosing regimen of GRADUATE I study was also adjusted according to these results.
2. The entry criteria of the study population were revised to increase the homogeneity of the study population and to
better target the appropriate study population. |
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16 Jan 2020 |
1. The sample size of the study was updated. The sample size was increased from 760 participants to 1,016 (508 participants randomized to gantenerumab and 508 randomized to placebo).
2. The protocol was amended to allow the first participants enrolled in the study to enroll in an OLE as planned. Details on this procedure and the OLE Schedule of Activities was also added. |
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23 May 2020 |
1. This amendment extended the DBT period (originally 104 weeks) by 12 weeks in order to mitigate the impact of missed administrations and preserve the scientific integrity of the study by enabling more participants to receive study drug at the initially intended exposures.
2. The amendment also allowed the option of further extending the double-blind treatment period by another 12 weeks (to 128 weeks).
3. The upper limit of the sample size was increased from 1,140 to 1,322 participants. This further extension of the double-blind treatment period to 128 weeks was not implemented, nor was the sample size increased. |
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02 Aug 2021 |
1. The pharmacokinetic (PK) objective of the study was changed to an exploratory PK objective to be consistent with the sparse PK sampling design and population modeling used to analyse the dose concentration–time data of gantenerumab. 2. The corresponding endpoints for the pharmacodynamic (PD) biomarker objective was revised to clarify the duration of change as a measurement from baseline to Week 116 when assessing brain amyloid load, brain tau load and cerebral spinal fluid markers. 3. Sections were updated to clarify that the open-label extension (OLE) of Study WN29922 is not applicable in countries that cannot run Study WN42171. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
