| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic triple-negative (estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2 negative) breast cancer or locally advanced or metastatic hormone receptor–positive, HER2-negative breast cancer with PIK3CA/AKT1/PTEN-altered tumor and no prior chemotherapy in the advanced setting |
Localmente avanzado o metastásico con alteración de PIK3CA/AKT1/PTEN en el tumor y sin tratamiento quimioterápico previo en fases avanzadas.
Cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2, localmente avanzado o metastásico, con alteración de PIK3CA/AKT1/PTEN en el tumor y sin tratamiento quimioterápico previo en fases avanzadas. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer is a cancer that develops in the tissues of the breast |
| El cáncer de mama es un cáncer que se desarrolla en los tejidos de la mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000020826 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000020819 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of ipatasertib + paclitaxel compared with placebo + paclitaxel based on progression-free survival (PFS) defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, as determined by the investigator using RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurs first |
| -Evaluar la eficacia de ipatasertib + paclitaxel en comparación con placebo + paclitaxel que se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer episodio de progresión de la enfermedad, determinado localmente por el investigador en base a los criterios RECIST, v1.1, o hasta la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of ipatasertib + paclitaxel compared with placebo + paclitaxel based on Objective response rate (ORR), Duration of response (DOR), Clinical benefit rate, Overall survival (OS)
• To evaluate patient-reported outcomes (PRO) of global health status (GHS)/ health-related quality of life (HRQoL) associated with ipatasertib + paclitaxel compared with placebo + paclitaxel
• To evaluate the safety of ipatasertib + paclitaxel compared with placebo + paclitaxel
• To characterize the pharmacokinetics of ipatasertib and its metabolite (G-037720) when administered in combination with paclitaxel |
-Evaluar la eficacia de ipatasertib + paclitaxel en comparación con placebo + paclitaxel basado en la tasa de respuesta objetiva (ORR), duración de la respuesta (DOR), tasa de beneficio clínico, supervivencia global (OS)
-Evaluar los resultados informados por el paciente (PRO) del estado de salud global (SGH) / calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) asociada con ipatasertib + paclitaxel en comparación con placebo + paclitaxel
-Evaluar la seguridad de ipatasertib + paclitaxel en comparación con placebo + paclitaxel
- Caracterizar la farmacocinética de ipatasertib y su metabolito (G-037720) cuando se administra en combinación con paclitaxel |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
General Inclusion Criteria
- Woman or man age =>18 years at the time of signing the Informed Consent Form
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1
- Adequate hematologic and organ function
- Life expectancy of at least 6 months
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods with a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 28 days after the last dose of ipatasertib/placebo and 6 months after the last dose of paclitaxel, whichever occurs later
- For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and for 28 days after the last dose of ipatasertib or 6 months after the last dose of paclitaxel, whichever occurs later
Disease-Specific Inclusion Criteria
- Locally assessed, histologically documented TNBC or HR+/HER2- adenocarcinoma of the breast that is locally advanced or metastatic and is not amenable to resection with curative intent
- Measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
- Submission of a formalin-fixed, paraffin-embedded tumor (FFPE) tissue block or a minimum of 20 freshly cut unstained, serial tumor slides from the most recently collected tumor tissue for central molecular analysis. Cytologic or FNA samples are not acceptable. Tumor tissue from bone metastases that is subject to decalcification is not acceptable.
- Valid results from central testing confirming PIK3CA/AKT1/PTEN-altered status in tumor tissue by next-generation sequencing (NGS) |
Criterios de inclusión
Criterios de inclusión generales
-Edad de la mujer o del hombre => 18 años en el momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado
-Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1.
-Función hematológica y orgánica adecuada
-Esperanza de vida de al menos 6 meses.
-Mujeres en edad fértil: compromiso de practicar la abstinencia (no mantener relaciones heterosexuales) o de utilizar métodos anticonceptivos con un índice de fallos < 1 % anual durante el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis de ipatasertib o placebo y 6 meses después de la última dosis de paclitaxel, lo que suceda más tarde
-Varones: compromiso de practicar la abstinencia (no mantener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos y de no donar semen durante el período de tratamiento y durante 28 días después de la última dosis de ipatasertib o 6 meses después de la última dosis de paclitaxel, lo que suceda más tarde
Criterios de inclusión específicos de la enfermedad
- Adenocarcinoma TNBC o HR + / HER2-adenocarcinoma histológicamente documentado histológicamente de la mama que es localmente avanzado o metastásico y no es susceptible de resección con intención curativa
-Enfermedad medible conforme a los criterios RECIST, v1.1.
-Proporcionar un taco de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFIP) o un mínimo de 20 cortes del tumor seriados, recientes y sin teñir del tejido tumoral obtenido más recientemente para realizar un análisis molecular en el laboratorio central.No se aceptarán muestras de citología o BAAF. Tampoco se aceptará tejido tumoral procedente de metástasis óseas que se haya descalcificado.
-Resultados válidos que confirmen la alteración de PIK3CA/AKT1/PTEN en el tejido tumoral, definida como la presencia de uno o más de los elementos siguientes confirmada por NGS |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
General Exclusion Criteria:
- Inability to comply with study and follow-up procedures
- History of malabsorption syndrome or other condition that would interfere with enteral absorption or results in the inability or unwillingness to swallow pills
- Active infection requiring antibiotics
- Known HIV infection
- Known clinically significant history of liver disease consistent with Child-Pugh Class B or C, including active viral or other hepatitis (e.g., positive for hepatitis B surface antigen [HBsAg] or hepatitis C virus [HCV] antibody at screening), current drug or alcohol abuse, or cirrhosis
- Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to Day 1 of Cycle 1 or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
- Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study or within 28 days after the last dose of ipatasertib/placebo and within 6 months after the last dose of paclitaxel, whichever occurs later
- New York Heart Association Class II, III, or IV heart failure; left ventricular ejection fraction <50%; or active ventricular arrhythmia requiring medication
- Current unstable angina or history of myocardial infarction within 6 months prior to Day 1 of Cycle 1
- Congenital long QT syndrome or screening QT interval corrected using Fridericia's formula (QTcF) >480 milliseconds
- History or presence of an abnormal ECG that is clinically significant in the investigator's opinion
- Need for chronic corticosteroid therapy of >=10 mg of prednisone per day or an equivalent dose of other anti-inflammatory corticosteroids or immunosuppressants for a chronic disease
- Treatment with approved or investigational cancer therapy within 14 days prior to Day 1 of Cycle 1
Disease-Specific Exclusion Criteria:
- History of or known presence of brain or spinal cord metastases, as determined by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) evaluation during screening or prior radiographic assessments
- Any previous chemotherapy for inoperable locally advanced or metastatic TNBC or HR+/HER2– adenocarcinoma of the breast
- Unresolved, clinically significant toxicity from prior therapy
- For patients with HR+/HER2– breast cancer, endocrine therapy (alone or with approved targeted therapy such as CDK4/6 inhibitors or everolimus) must not be considered an appropriate option per local clinical guidelines
- Patients who have received palliative radiation treatment to peripheral sites (e.g., bone metastases) for pain control and whose last treatment was completed 14 days prior to Day 1 of Cycle 1 may be enrolled in the study if they have recovered from all acute, reversible effects (e.g., to Grade 1 or resolved by enrollment)
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites
- Uncontrolled tumor-related pain
- Uncontrolled hypercalcemia or symptomatic hypercalcemia requiring continued use of bisphosphonate therapy
- Malignancies other than breast cancer within 5 years prior to Day 1 of Cycle 1 except for appropriately treated carcinoma in situ of the cervix, non melanoma skin carcinoma, or Stage I uterine cancer
Ipatasertib-Specific Exclusion Criteria:
- History of Type I or Type II diabetes mellitus requiring insulin
- Grade >=2 uncontrolled or untreated hypercholesterolemia or hypertriglyceridemia
- History of or active inflammatory bowel disease or active bowel inflammation
- Lung disease: pneumonitis, interstitial lung disease, idiopathic pulmonary fibrosis, cystic fibrosis, aspergillosis, active tuberculosis, or history of opportunistic infections (pneumocystis pneumonia or cytomegalovirus pneumonia)
- Treatment with strong CYP3A inhibitors or strong CYP3A inducers within 2 weeks or 5 drug-elimination half-lives, whichever is longer, prior to initiation of study drug
- Prior treatment with an Akt inhibitor. Note that prior PI3K or mTOR inhibitors are allowed.
Paclitaxel-Specific Exclusion Criteria:
- Known hypersensitivity or contraindication to any component of the study treatments, including the paclitaxel excipient macrogolglycerol ricinoleate
- Grade >=2 peripheral neuropathy |
Criterios de exclusión
Criterios de exclusión generales
-Incapacidad para cumplir los procedimientos del estudio o del seguimiento.
-Antecedentes de síndrome de malabsorción u otras enfermedades que puedan interferir con la absorción intestinal o que provoquen incapacidad o falta de disposición para tragar pastillas
-Infección activa que precise tratamiento con antibióticos.
-Infección conocida por el VIH.
-Antecedentes conocidos y de importancia clínica de hepatopatías compatibles con las clases B o C de Child-Pugh, como hepatitis vírica o de otro tipo activa (p. ej., resultados positivo para anticuerpos contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] o el virus de la hepatitis C [VHC] en la selección), abuso actual de drogas o alcohol, o cirrosis.
-Intervención de cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo de importancia significativa en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1, o previsión de la necesidad de una intervención de cirugía mayor durante el estudio.
-Embarazo o lactancia, o intención de quedarse embarazada durante el estudio o en los 28 días siguientes a la última dosis de ipatasertib o placebo, y en los 6 meses siguientes a la última dosis de paclitaxel, lo que suceda más tarde
-Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la New York Heart Association, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % o arritmia ventricular activa que precise medicación
-Angina inestable actual o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1.
-Síndrome de QT prolongado congénito o intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 milisegundos en la selección.
-Antecedentes o presencia de anomalías en el ECG que tengan importancia clínica en opinión del investigador
-Necesidad de tratamiento crónico con corticosteroides en dosis ≥ 10 mg de prednisona al día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios o inmunosupresores para una enfermedad crónica
-Administración de tratamientos antineoplásicos autorizados o experimentales en los 14 días previos al día 1 del ciclo 1.
Criterios de exclusión específicos de la enfermedad
-Presencia, actual o en el pasado, de metástasis cerebrales o de la médula espinal según la evaluación mediante tomografía computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM) realizada en la selección o en estudios radiológicos anteriores
-Cualquier quimioterapia previa administrada para el tratamiento de un CMTN o un adenocarcinoma HR+/HR2- de mama, en ambos casos localmente avanzado o metastásico e inoperable.
-Toxicidad de importancia clínica sin resolver provocada por un tratamiento anterior
-En pacientes con cáncer de mama HR+/HER2-, el tratamiento endocrino (solo o con tratamientos dirigidos autorizados, como inhibidores de CDK4/6 o everólimus) no debe ser considerado una opción adecuada por las directrices clínicas locales
-Los pacientes que hayan recibido radioterapia paliativa en zonas periféricas (p. ej. metástasis óseas) para controlar el dolor y cuyo último tratamiento finalizara 14 días antes del día 1 del ciclo 1 podrán participar en el estudio si se han recuperado de todos los efectos agudos reversibles (p. ej. a grado 1 o resuelto en la inclusión
-Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados
-Dolor no controlado relacionado con el tumor.
-Hipercalcemia no controlada o hipercalcemia sintomática que precise la administración continua de bisfosfonatos.
-Neoplasias malignas distintas del cáncer de mama en los 5 años previos al día 1 del ciclo 1, excepto carcinoma localizado de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel distinto del melanoma o cáncer de útero en estadio I.
Criterios de exclusión específicos de ipatasertib
-Antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 o 2 que requiera administración de insulina
-Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia de grado ≥ 2 no controlada o sin tratar.
-Antecedentes o presencia de enfermedades inflamatorias intestinales o inflamación intestinal activa
-Neumopatías: neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía neumocistósica o neumonía citomegalovírica).
-Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en las 2 semanas previas o el equivalente a 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que suponga más tiempo, antes del inicio del fármaco del estudio.
-Tratamiento previo con un inhibidor de Akt.
Criterios de exclusión específicos de paclitaxel
-Contraindicaciones o hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de los tratamientos del estudio, incluido el excipiente de paclitaxel ricinoleato de macrogolglicerol.
-Neuropatía periférica de grado ≥ 2. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Investigator-assessed Progression free survival through the use of RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurs first |
| Evaluada por el investigador la SLP en base a los criterios del RECIST v1.1, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to approximately 53 months, until disease progression, or lost to follow-up or consent withdrawal |
| Hasta aproximadamente 53 meses, hasta la progresión de la enfermedad, o pérdida de seguimiento o retirada del consentimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective response rate
2. Duration of response
3. Clinical benefit rate
4. Overall survival
5. Mean and mean changes from baseline GHS/HRQoL score as measured by the GHS/HRQoL scale
6. Incidence of adverse events as assessed by the investigator, with severity determined through the use of NCI CTCAE v4.0
7. Incidence of prespecified adverse events
8. Change from baseline in targeted vital signs
9. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
10. Plasma concentration of ipatasertib and G-037720 at specified timepoints for analysis using population PK methodology |
1. Tasa de respuesta objetiva
2. Duración de la respuesta
3. Tasa de beneficios clínicos
4. Supervivencia general
5. Valoraciones en la media y la mediana respecto a la puntuación inicial del ESG /CdVRS según la escala de ESG/CdVRS
6. Incidencia de eventos adversos evaluados por el investigador, determinando la gravedad mediante el uso de los CTCAE del NCI, v4.0.
7. Incidencia de acontecimientos adversos preespecificados
8. Variación con respecto al momento basal de constantes vitales seleccionadas
9Variación con respecto al momento basal de los resultados de pruebas analíticas seleccionadas
10. Concentración plasmática de ipatasertib y G-037720 en momentos específicos de análisis utilizando una metodología de FC poblacional |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-3. Up to approximately 53 months, until disease progression or death
4-5. Up to approximately 53 months, until death or lost to follow-up or consent withdrawal
6. Up to 28 days after the last dose of study treatment or initiation of new anticancer therapy, except for Serious Adverse Events considered related to study treatment
7-9. Up to 28 days after the last dose of study treatment or initiation of new anticancer therapy
10. Day 1 and Day 15 of Cycle 1, and on Day 15 of Cycle 3 |
1-3. Hasta aproximadamente 53 meses, hasta la progresión de la enfermedad o la muerte
4-5. Hasta aproximadamente 53 meses, hasta la muerte o pérdida del seguimiento o retirada del consentimiento
6. Hasta 28 días después de la última dosis de tratamiento de estudio o de iniciación de un nuevo tratamiento anticancerígeno, con la excepción de los Eventos Adversos Graves considerados relacionados con el tratamiento del estudio
7-9. Hasta 28 días después de la última dosis de tratamiento del estudio o de la iniciación de la nueva terapia contra el cáncer
10. Día 1 y Día 15 del Ciclo 1, y el Día 15 del Ciclo 3 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Costa Rica |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Macedonia, the former Yugoslav Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Slovenia |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Date when the last patient, last visit occurs or date at which the last data point required for statistical analysis or safety follow-up is
received from the last patient, whichever occurs later |
| El final de este estudio se define como la fecha en que se produzca la última visita del último paciente o la fecha en la que se reciban los últimos datos necesarios para los análisis estadísticos o el seguimiento de la seguridad del último paciente, lo que ocurra más tarde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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