Clinical Trial Results:
A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Phase III Study of Ipatasertib in Combination With Paclitaxel as a Treatment for Patients With PIK3CA/AKT1/PTEN-Altered, Locally Advanced or Metastatic, Triple-Negative Breast Cancer or Hormone Receptor–Positive, HER2-Negative Breast
Cancer
Summary
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EudraCT number |
2017-001548-36 |
Trial protocol |
DE ES GB CZ HU PL BE FR GR SI IT |
Global end of trial date |
04 Jan 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Jan 2024
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First version publication date |
18 Jan 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CO40016
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03337724 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
F. Hoffmann-La Roche AG
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Sponsor organisation address |
Grenzacherstrasse 124, Basel, Switzerland, CH-4070
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Public contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Scientific contact |
F. Hoffmann-La Roche AG, F. Hoffmann-La Roche AG, +41 616878333, global.trial_information@roche.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Jan 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
04 Jan 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the study is to evaluate the efficacy of ipatasertib + paclitaxel versus placebo + paclitaxel in participants with histologically confirmed, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) and in participants with locally advanced or metastatic hormone receptor positive (HR+)/ human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2−) breast adenocarcinoma who are not suitable for endocrine therapy.The study will also assess the efficacy of ipatasertib+atezolizumab+paclitaxel in participants with TNBC, screened for Cohort A but without phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase,catalytic subunit,alpha(PIK3CA)/serine-threonine kinase(AKT1)/phosphatase and tensin homolog(PTEN)-altered tumor.
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an informed consent form (ICF).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Jan 2018
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
45 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
North Macedonia: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovenia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 72
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Costa Rica: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 23
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 14
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Worldwide total number of subjects |
579
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EEA total number of subjects |
141
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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||
Adults (18-64 years) |
442
|
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From 65 to 84 years |
137
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants with TNBC or HR+/HER- breast cancer took part in the study in Argentina, Australia, Belgium, Brazil, Canada,Chile, Costa Rica,Czech Republic,France, Greece,Germany, Hungary, Italy, India, Japan,Macedonia,Mexico,Poland,Peru,Korea,Russia,Slovenia,Spain,Singapore,South Africa, Taiwan, Turkey, Ukraine,UK,&USA from 06-01-2018 to 04-01-2023. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Participants with TNBC or HR+/HER2- breast adenocarcinoma with PIK3CA/AKT1/PTEN-altered tumor were randomized to ipatasertib 400 mg + paclitaxel or placebo + paclitaxel (Cohorts A,B) & those with TNBC without PIK3CA/ AKT1/PTEN-altered tumor received ipatasertib + atezolizumab +paclitaxel (Cohort C). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Assessor, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Cohorts A and B were randomised controlled double-blind and Cohort C was open-label.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort A: Placebo + Paclitaxel | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 milligram per square meter (mg/m^2), intravenously (IV), on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and placebo, orally once a day (QD), on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 58.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle
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Arm title
|
Cohort A: Ipatasertib + Paclitaxel | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 mg/m^2, IV, on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and ipatasertib, at a dose of 400 mg, administered orally QD, on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 58.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ipatasertib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
400 mg administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle
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Arm title
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Cohort B: Placebo + Paclitaxel | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with histologically confirmed HR+ /HER2- adenocarcinoma of the breast with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and placebo orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 59.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle.
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Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle
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Arm title
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Cohort B: Ipatasertib + Paclitaxel | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with histologically confirmed HR+/HER2- adenocarcinoma of the breast with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and ipatasertib at a dose of 400 mg administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 59.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ipatasertib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
400 mg administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle
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Arm title
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Cohort C: Ipatasertib + Atezolizumab + Paclitaxel | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC without PIK3CA/AKT1/PTEN-altered tumors and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle, ipatasertib at a dose of 400 mg administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle, and atezolizumab 840 mg IV on Days 1 and 15 of each 28-day cycle up to 45.5 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Atezolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
840 mg IV on Days 1 and 15 of each 28-day cycle
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Investigational medicinal product name |
Ipatasertib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
400 mg administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle
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Investigational medicinal product name |
Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort A: Placebo + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 milligram per square meter (mg/m^2), intravenously (IV), on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and placebo, orally once a day (QD), on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 58.9 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort A: Ipatasertib + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 mg/m^2, IV, on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and ipatasertib, at a dose of 400 mg, administered orally QD, on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 58.9 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B: Placebo + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed HR+ /HER2- adenocarcinoma of the breast with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and placebo orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 59.9 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B: Ipatasertib + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed HR+/HER2- adenocarcinoma of the breast with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and ipatasertib at a dose of 400 mg administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 59.9 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort C: Ipatasertib + Atezolizumab + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC without PIK3CA/AKT1/PTEN-altered tumors and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle, ipatasertib at a dose of 400 mg administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle, and atezolizumab 840 mg IV on Days 1 and 15 of each 28-day cycle up to 45.5 months. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort A: Placebo + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 milligram per square meter (mg/m^2), intravenously (IV), on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and placebo, orally once a day (QD), on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 58.9 months. | ||
Reporting group title |
Cohort A: Ipatasertib + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 mg/m^2, IV, on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and ipatasertib, at a dose of 400 mg, administered orally QD, on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 58.9 months. | ||
Reporting group title |
Cohort B: Placebo + Paclitaxel
|
||
Reporting group description |
Participants with histologically confirmed HR+ /HER2- adenocarcinoma of the breast with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and placebo orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 59.9 months. | ||
Reporting group title |
Cohort B: Ipatasertib + Paclitaxel
|
||
Reporting group description |
Participants with histologically confirmed HR+/HER2- adenocarcinoma of the breast with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and ipatasertib at a dose of 400 mg administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 59.9 months. | ||
Reporting group title |
Cohort C: Ipatasertib + Atezolizumab + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC without PIK3CA/AKT1/PTEN-altered tumors and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2 IV on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle, ipatasertib at a dose of 400 mg administered orally QD on Days 1 to 21 of each 28-day cycle, and atezolizumab 840 mg IV on Days 1 and 15 of each 28-day cycle up to 45.5 months. |
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End point title |
Cohort A: Progression-Free Survival (PFS) [1] | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, as determined locally by the investigator through the use of Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v.1.1), or death from any cause, whichever occurred first, assessed up to 28 months for this endpoint. Progressive disease (PD) was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study, including baseline, in addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 millimeter (mm). ITT Population included all randomized participants in Cohort A regardless of whether the participants received the assigned treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization up to 27 months
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort A. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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Statistical analysis title |
Progression-Free Survival (PFS) | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort A: Placebo + Paclitaxel v Cohort A: Ipatasertib + Paclitaxel
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Number of subjects included in analysis |
255
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||
P-value |
= 0.9237 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Stratified Hazard Ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.02
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.71 | ||||||||||||
upper limit |
1.45 | ||||||||||||
Notes [2] - Stratification variables were: prior adjuvant/neoadjuvant chemotherapy (yes vs. no), region, tumor PIK3CA/AKT1/PTEN alteration status (PIK3CA/AKT1-activating mutations vs. PTEN alterations with no PIK3CA/AKT1-activating mutations). |
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End point title |
Cohort B: PFS [3] | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, as determined locally by the investigator through the use of RECIST v.1.1, or death from any cause, whichever occurred first, assessed up to 24.4 months for this outcome measure. PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study, including baseline, in addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered progression. Abbreviation used in statistical analysis: PI3K=phosphoinositide 3-kinase and mTOR=mammalian target of rapamycin inhibitor. ITT Population included all randomized participants in Cohort B regardless of whether the participants received the assigned treatment.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From randomization up to 24.4 months
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort B. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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|
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Statistical analysis title |
Superiority | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort B: Placebo + Paclitaxel v Cohort B: Ipatasertib + Paclitaxel
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Number of subjects included in analysis |
203
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||
P-value |
= 0.9965 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
1
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.71 | ||||||||||||
upper limit |
1.4 | ||||||||||||
Notes [4] - Stratification variables were: prior adjuvant/neoadjuvant chemotherapy (yes vs. no), region, prior therapy with a PI3K or mTOR inhibitor (yes vs. no). |
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End point title |
Cohort C: PFS [5] [6] | ||||||||
End point description |
PFS for cohort C was defined as the time from enrollment to the first occurrence of disease progression, as determined locally by the investigator through the use of RECIST v.1.1, or death from any cause, whichever occurred first. PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study, including baseline, in addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered progression. ITT population included of all enrolled participants in Cohort C.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From enrollment up to 31 months
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No descriptive statistics were planned for this endpoint. [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort B. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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|||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort A and B: Objective Response Rate (ORR) [7] | ||||||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as percentage of participants with partial response (PR) or complete response (CR) on 2 consecutive occasions ≥4 weeks apart as determined by the investigator using RECIST v.1.1 assessed up to 28 months for this endpoint. CR was defined as the disappearance of all target lesions or any pathological lymph nodes (LN; whether target or non-target) having a reduction in short axis to <10 mm. PR was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters(SoD) of target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters. Percentages are rounded off to the nearest decimal point. ITT Population included all randomized participants in Cohorts A and B regardless of whether the participants received the assigned treatment. Number analyzed is the number of participants with measurable disease at baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to 27 months for Cohort A and up to 24.4 months for Cohort B
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohorts A and B. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort C: ORR [8] | ||||||||
End point description |
ORR was defined as percentage of participants with PR or CR on 2 consecutive occasions ≥4 weeks apart as determined by the investigator using RECIST v.1.1. CR was defined as the disappearance of all target lesions or any pathological lymph nodes (whether target or non-target) having a reduction in short axis to <10 mm. PR was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters. Percentages are rounded off to the nearest decimal point. ITT population consisted of all enrolled participants in Cohort C.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From enrollment up to 31 months
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort A and B: Duration of Response (DOR) [9] | ||||||||||||||||||||
End point description |
DOR= time from the first occurrence of a documented OR (CR or PR) to PD, per investigator per RECIST v1.1,/death from any cause, whichever occurred first assessed up to 28 months for this endpoint. CR=disappearance of all target lesions or any pathological LN (whether target or non-target) having a reduction in short axis to <10 mm. PR=at least a 30% decrease in the SoD of target lesions, taking as reference baseline SoD. PD=at least a 20% increase in SoD of target lesions, taking as reference the smallest sum on study, including baseline, in addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. The appearance of one/more new lesions was also considered PD. ITT Population (Cohorts A & B) participants. Number analyzed=number of participants with OR i.e.responders.9999= upper limit of 95% confidence interval (CI) was not estimable due to insufficient number of participants with event.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to 27 months for Cohort A and up to 24.4 months for Cohort B
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohorts A and B. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort C: DOR [10] | ||||||||
End point description |
DOR= time from the first occurrence of a documented OR (CR or PR) to PD, per investigator per RECIST v1.1,/death from any cause, whichever occurred first assessed up to 28 months for this endpoint. CR=disappearance of all target lesions or any pathological LN (whether target or non-target) having a reduction in short axis to <10 mm. PR=at least a 30% decrease in the SoD of target lesions, taking as reference baseline SoD. PD=at least a 20% increase in SoD of target lesions, taking as reference the smallest sum on study, including baseline, in addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. The appearance of one/more new lesions was also considered PD. ITT Population (Cohorts C) participants. Number analyzed=number of participants with OR i.e.responders.9999= upper limit of 95% confidence interval (CI) was not estimable due to insufficient number of participants with event.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From enrollment up to 31 months
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort A and B: Clinical Benefit Rate (CBR) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
CBR was defined as percentage of participants with an objective response (CR or PR), or stable disease (SD) for at least 24 weeks, as determined by the investigator through the use of RECIST v.1.1 assessed up to 28 months for this endpoint.CR was defined as the disappearance of all target lesions or any pathological lymph nodes (whether target or non-target) having a reduction in short axis to <10 mm. PR was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters. SD was defined as neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD. Percentages are rounded off to the nearest decimal point. ITT Population included all randomized participants in Cohorts A and B regardless of whether the participants received the assigned treatment. Number analyzed is the number of participants with measurable disease at baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to 27 months for Cohort A and up to 24.4 months for Cohort B
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort C: CBR [11] | ||||||||
End point description |
CBR was defined as percentage of participants with an objective response (CR or PR), or SD for at least 24 weeks, as determined by the investigator through the use of RECIST v.1.1. CR was defined as the disappearance of all target lesions or any pathological lymph nodes (whether target or non-target) having a reduction in short axis to <10 mm. PR was defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum of diameters. SD was defined as neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD. Percentages are rounded off to the nearest decimal point. ITT population consisted of all enrolled participants in Cohort C.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From enrollment up to 31 months
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Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death from any cause. ITT Population included all randomized participants in Cohorts A and B regardless of whether the participants received the assigned treatment. For Cohort C, the ITT population consisted of all enrolled participants in Cohort C. 9999 indicates that upper limit of 95% CI was not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to death from any cause, up to 45 months for Cohort A, up to 46 months for Cohort B and up to 31 months for Cohort C
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Statistical analysis title |
Placebo vs Ipatasertib | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cohort B: Placebo + Paclitaxel v Cohort B: Ipatasertib + Paclitaxel
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Number of subjects included in analysis |
222
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [12] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Stratified Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.94
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.65 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.37 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [12] - Stratification variables were: prior adjuvant/neoadjuvant chemotherapy (yes vs. no), region, prior therapy with a PI3K or mTOR inhibitor (yes vs. no). |
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Statistical analysis title |
OS | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cohort A: Placebo + Paclitaxel v Cohort A: Ipatasertib + Paclitaxel
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Number of subjects included in analysis |
255
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [13] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Stratified Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.73 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.58 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [13] - Stratification was done prior adjuvant/neoadjuvant chemotherapy (yes vs. no), region, tumor PIK3CA/AKT1/PTEN alteration status (PIK3CA/AKT1-activating mutations vs. PTEN alterations with no PIK3CA/AKT1-activating mutations). |
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End point title |
Cohort A and B: Change From Baseline in Global Health Status (GHS)/Health-Related Quality of Life (HRQoL) Score Measured by GHS/HRQoL Scale (Questions 29 and 30) of the EORTC QLQ-C30 [14] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
European Organisation for Research&Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30(EORTC QLQ-C30)=cancer-specific instrument with 30 questions to assess overall QoL. First 28 questions used 4-point scale(1=not at all,2=a little,3=quite a bit,4=very much)to evaluate 5 functional scales(physical,role,social,cognitive,emotional),8 symptom scales(diarrhea,fatigue,dyspnea,appetite loss,insomnia,nausea & vomiting,constipation,& pain)&1 item(financial difficulties).Last 2 questions=participant's opinion of overall HQoL,used 7-point scale(1=very poor-7=excellent).Scores were linearly transformed on a scale of 0-100,high score=better GHS/QoL.Negative change from Baseline=deterioration in QoL/functioning & positive values=improvement.PRO-evaluable Population.Number analyzed= number of participants with data available for analyses.‘n’=number of participants with data available for analysis at given time point.99999=SD not estimable for a single participant.999=0 participants analysed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 1 of Cycles 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 (cycle length=28 days)
|
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Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohorts A and B. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort C: Change From Baseline in GHS/HRQoL Score Measured by GHS/HRQoL Scale (Questions 29 and 30) of the EORTC QLQ-C30 [15] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
(EORTC QLQ-C30)=cancer-specific instrument with 30 questions to assess overall QoL. First 28 questions used 4-point scale(1=not at all,2=a little,3=quite a bit,4=very much)to evaluate 5 functional scales(physical,role,social,cognitive,emotional),8 symptom scales(diarrhea,fatigue,dyspnea,appetite loss,insomnia,nausea & vomiting,constipation,& pain)&1 item(financial difficulties).Last 2 questions=participant's opinion of overall HQoL,used 7-point scale(1=very poor-7=excellent).Scores were linearly transformed on a scale of 0-100,high score=better GHS/QoL.Negative change from Baseline=deterioration in QoL/functioning & positive values=improvement.PRO-evaluable Population.Number analyzed= number of participants with data available for analyses.‘n’=number of participants with data available for analysis at given time point.99999=SD not estimable for a single participant.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 1 of Cycles 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, and 44 (cycle length=28 days)
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Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort B: Time to Deterioration in Pain [16] | ||||||||||||
End point description |
Time to deterioration in GHS/HRQoL was defined as the time from randomization to first observed ≥ 11-point increase from Baseline in pain scale score (Question 9 and 19) in EORTC QLQ-C30 linearly transformed GHS/HRQoL scale score and was planned to be assessed only in cohort with HR+/HER2 - breast cancer participants (Cohort B). Questions 9 and 19 , that assessed pain, used 4-point scale (1=not at all, 2=a little, 3=quite a bit, 4=very much). The scores were linearly transformed on a scale of 0 to 100, with higher scores indicating increased severity in symptoms. ITT Population for Cohort B included as all randomized participants regardless of whether the participants received the assigned treatment. 9999 indicates that data were not estimable not estimable due to insufficient number of participants with events.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to 24.4 months
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Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort B. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Stratified Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Cohort B: Placebo + Paclitaxel v Cohort B: Ipatasertib + Paclitaxel
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Number of subjects included in analysis |
222
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.2162 [17] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.36
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.83 | ||||||||||||
upper limit |
2.22 | ||||||||||||
Notes [17] - Stratification variables were: prior adjuvant/neoadjuvant chemotherapy (yes vs. no), region, prior therapy with a PI3K or mTOR inhibitor (yes vs. no). |
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End point title |
Number of Participants with Adverse Events (AEs) | ||||||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product, regardless of causal attribution. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a pharmaceutical product, whether or not considered related to the pharmaceutical product. Preexisting conditions which worsen during a study are also considered as adverse events. AEs were reported based on the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.0. Safety Evaluable Population included all participants who received any amount of study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 58.9 months for Cohort A, up to 59.9 months for Cohort B and up to 45.5 months for Cohort C
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with at Least one Adverse Events of Special Interest (AESI) | ||||||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product, regardless of causal attribution. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a pharmaceutical product, whether or not considered related to the pharmaceutical product. Preexisting conditions which worsen during a study are also considered as adverse events. AEs were reported based on the NCI CTCAE, Version 4.0. AESI include cases of potential drug-induced liver injury that include an elevated alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) in combination with either an elevated bilirubin or clinical jaundice, as defined by Hy's Law. Suspected transmission of an infectious agent by the study drug, Grade >= 3 fasting hyperglycemia, hepatotoxicity, diarrhea, rash, ALT/AST elevations. Grade >= 2 colitis/enterocolitis.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 58.9 months for Cohort A, up to 59.9 months for Cohort B and up to 45.5 months for Cohort C
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohorts A and B: Plasma Concentration of Ipatasertib [18] | |||||||||||||||||||||
End point description |
PK Evaluable Population included all participants who had at least one evaluable plasma sample. Number analyzed is the number of participants with data available for analyses. 'n' is the number of participants with data available for analysis for the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 1 and 15 of Cycle 1: 1 to 3 hours post dose, and on Day 15 of Cycle 3: 2 to 4 hours post dose (cycle length= 28 days)
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Notes [18] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohorts A and B. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohorts C: Plasma Concentration of Ipatasertib [19] | ||||||||||||||
End point description |
PK Evaluable Population included all participants who had at least one evaluable plasma sample. Number analyzed is the number of participants with data available for analyses. 'n' is the number of participants with data available for analysis for the specified time point.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||
End point timeframe |
Days 1 and 15 of Cycle 1: 1 to 3 hours post dose, and on Day 15 of Cycle 3: 2 to 4 hours post dose (cycle length= 28 days)
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Notes [19] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohorts A and B: Plasma Concentration of G-037720 [20] | |||||||||||||||||||||
End point description |
G-037720 was a metabolite of ipatasertib. PK Evaluable Population included all participants who had at least one evaluable plasma sample. Number analyzed is the number of participants with data available for analyses. 'n' is the number of participants with data available for analysis at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 1 and 15 of Cycle 1: 1 to 3 hours post dose, and on Day 15 of Cycle 3: 2 to 4 hours post dose (cycle length= 28 days)
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Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohorts A and B. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort C: Plasma Concentration of G-037720 [21] | ||||||||||||||
End point description |
G-037720 was a metabolite of ipatasertib. PK Evaluable Population included all participants who had at least one evaluable plasma sample. Overall number analyzed is the number of participants with data available for analyses. Number analyzed is the number of participants with data available for analysis at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 1 and 15 of Cycle 1: 1 to 3 hours post dose, and on Day 15 of Cycle 3: 2 to 4 hours post dose (cycle length= 28 days )
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Notes [21] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort C: 1-year Event-free PFS Rate [22] | ||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from enrollment to the first occurrence of disease progression, as determined locally by the investigator through the use of RECIST v.1.1, or death from any cause, whichever occurred first. Event-free PFS rate was defined as percentage of participants who did not experience any event and survived at 1 year after enrollment. PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study, including baseline, in addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered progression. Percentages are rounded off to the nearest decimal point. As prespecified in the protocol, this outcome measure was applicable only to Cohort C. ITT Population for Cohort C included all enrolled participants in Cohort C.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From enrollment until the occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurred earlier, up to 1 year
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Notes [22] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort C: 1-year Event-free OS Rate [23] | ||||||||
End point description |
OS was defined as the time from enrollment to death from any cause. Event-free OS rate was defined as percentage of participants who did not experience any event and survived at 1 year after enrollment. As prespecified in the protocol, this outcome measure was applicable only to Cohort C. ITT Population for Cohort C included all enrolled participants in Cohort C.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to death from any cause, up to 1 year
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Notes [23] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort C: Serum Concentration of Atezolizumab [24] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
As prespecified in the protocol, this endpoint was applicable only to Cohort C. For Cohort C, PK Evaluable Population included all participants who had at least one evaluable plasma sample in Cohort C. Number analyzed is the number of participants with data available for analysis. 'n' is the number of participants with data available for analysis at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 of Cycle 1: 30 minutes post dose, predose on Day 15 of Cycle 1 and predose on Day 1 of Cycles 2, 3, 4, 8, 12 and 16 (cycle length=28 days)
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Notes [24] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cohort C: Number of Participants with Anti-Drug Antibodies (ADAs) to Atezolizumab [25] | ||||||
End point description |
The numbers of ADA-positive participants after drug administration were summarized for participants exposed to atezolizumab. As prespecified in the protocol, this endpoint was applicable only to Cohort C. For Cohort C, Safety Evaluable Population included all participants who received any amount of study treatment in Cohort C. Number analyzed is the number of participants with an ADA assay result from at least one post-baseline sample.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 45.5 months
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Notes [25] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint is reporting data for only Cohort C. Hence, statistics for all arms in the baseline period is not reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 58.9 months for Cohort A, up to 59.9 months for Cohort B and up to 45.5 months for Cohort C
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Adverse event reporting additional description |
All-cause Mortality: ITT Population=all randomized participants(Cohorts A & B) & enrolled participants (Cohort C) regardless of whether the participants received the assigned treatment.Serious and Other Adverse Events: Safety Evaluable Population=all participants who received any amount of study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
COHORT A Placebo + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 mg/m^2, IV, on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and placebo, QD, on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 58.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
COHORT A Ipatasertib + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 mg/m^2, IV, on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and ipatasertib, at a dose of 400 mg, administered orally QD, on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 58.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
COHORT C Ipatasertib + Atezolizumab + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed locally advanced unresectable or metastatic TNBC without PIK3CA/AKT1/PTEN-altered tumors and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting received paclitaxel chemotherapy 80 mg/m^2, IV, on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle, ipatasertib at a dose of 400 mg, administered orally QD, on Days 1 to 21 of each 28-day cycle, and atezolizumab 840 mg, IV, on Days 1 and 15 of each 28-day cycle up to 45.5 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
COHORT B Ipatasertib + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed HR+/HER2- adenocarcinoma of the breast with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 mg/m^2, IV, on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and ipatasertib, at a dose of 400 mg, administered orally QD, on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 59.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
COHORT B Placebo + Paclitaxel
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Reporting group description |
Participants with histologically confirmed HR+ /HER2- adenocarcinoma of the breast with PIK3CA/AKT1/PTEN alteration and no prior systemic chemotherapy in the advanced disease setting and who were candidates for taxane monotherapy received paclitaxel chemotherapy, 80 mg/m^2, IV, on Days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and placebo, orally QD, on Days 1 to 21 of each 28-day cycle up to 59.9 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Jun 2017 |
The following changes were made as per amendment 1: Inclusion criteria was updated to clarify that the pathological diagnosis of receptor status at the time of study entry should be based on the most recent (local or central) testing of Estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and HER2 status performed on a biopsy of recurrent or metastatic tissue. |
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16 Feb 2018 |
The following changes were made as per amendment 2: Cohort B participants were required to meet at least one of these criteria •Have primary endocrine resistance, defined as a relapse during the first 2 years of adjuvant endocrine treatment. •Have progressed following at least one line of endocrine-based treatment in the advanced BC setting. •Experience visceral crisis. |
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15 Jun 2018 |
Protocol was updated primarily to expand the testing methods that could be used for biomarker eligibility (to allow local/commercial and blood-based testing), with other minor updates to provide clarity and consistency throughout the protocol. To be eligible for this study, all patients were
required to have a valid PIK3CA/AKT1/PTEN alteration by either local/commercial or central testing. In previous versions of the protocol, testing was required to be performed centrally at Foundation Medicine, Inc (FMI) prior to randomization; however, because of the
availability of local testing, and the potentially extended time required to obtain central testing results, the protocol was updated to expand the testing methods that could be used for biomarker eligibility. In summary, the inclusion criterion was expanded to also allow tissue or blood-based results from local/commercial tests (using a Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) or equivalently accredited diagnostic laboratory) or centrally tested blood-based FMI assay demonstrating a valid PIK3CA/AKT1/PTEN alteration to qualify patients for enrollment in the study. The newly allowed methods enabled patients with existing test results that show qualifying biomarkers to enroll and be randomized without having to wait for the centralized testing result to be completed. It was anticipated that this would shorten the time to treatment for patients and encourage screening for the study. |
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16 Aug 2018 |
The following changes were made as per amendment 5: Updated Cohort B (participants with HR+/HER2- BC) inclusion and exclusion criteria to ensure that participants enrolled were considered to be those patients most likely to benefit from ipatasertib in combination with paclitaxel. Disease-specific inclusion criteria were modified to specify that all participants with HR+/HER2-BC who were not considered appropriate for endocrine-based treatment must also have met one of the following criteria: • Participants had recurrent disease (locoregional or metastatic) during adjuvant endocrine therapy (i.e., ≤5 years of being on therapy). •If participant had de novo metastatic disease, participant has progressive disease within 6 months of being on first-line endocrine treatment of metastatic disease. |
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04 Oct 2018 |
The following changes were made as per amendment 6: Introduced an additional cohort (Cohort C) with an open-label treatment assignment of ipatasertib + atezolizumab + paclitaxel for approximately 100 participants who initially screen for Cohort A (TNBC) but do not qualify for the study (i.e., lack of PIK3CA/AKT1/PTEN alteration validated by central tumor tissue testing using the FMI clinical trial assay (CTA)). Cohort C was introduced as a high biomarker-negative rate, as well as the changing landscape of clinical trial options for patients with first-line advanced TNBC, made recruitment into Cohort A (biomarker-restricted) study. With the addition of Cohort C, up to approximately 100 participants consenting to the lengthy screening process and associated waiting period for biomarker results would have a study treatment assignment even if they do not meet biomarker eligibility for Cohort A, provided other eligibility requirements were met. |
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27 Mar 2019 |
The following changes were made as per amendment 7: Added 5 more countries and updated AE management guidelines in Cohort C for atezolizumab and for the combination of ipatasertib, atezolizumab, and paclitaxel. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |