| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced unresectable or metastatic triple-negative (estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2 negative) breast cancer or locally advanced or metastatic hormone receptor¿positive, HER2-negative breast cancer with PIK3CA/AKT1/PTEN-altered tumor and no prior chemotherapy in the advanced setting |
| TUMORE MAMMARIO TRIPLO NEGATIVO O CON RECETTORI ORMONALI POSITIVI NON OPERABILE, HER2-NEGATIVO, LOCALMENTE AVANZATO O METASTATICO E CON ALTERAZIONI DI PIK3CA/AKT1/PTEN E NESSUNA PRECEDENTE CHEMIOTERAPIA NEL CONTESTO AVANZATO |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer is a cancer that develops in the tissues of the breast and has the potential to spread outside of the breast |
| Il cancro al seno è un cancro che si sviluppa nei tessuti del seno e che può diffondersi nei tessuti al di fuori del seno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| ¿ To evaluate the efficacy of ipatasertib + paclitaxel compared with placebo + paclitaxel based on progression-free survival (PFS) defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, as determined by the investigator using RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurs first |
| Valutare l¿efficacia di ipatasertib + paclitaxel rispetto a placebo + paclitaxel basata sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la prima manifestazione di una progressione della malattia, determinata a livello locale dallo sperimentatore sulla base dei criteri RECIST v 1.1, o il decesso per qualsiasi causa: dei due l¿evento che si manifesta per primo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To evaluate the efficacy of ipatasertib + paclitaxel compared with placebo + paclitaxel based on Objective response rate (ORR), Duration of response (DOR), Clinical benefit rate, Overall survival (OS)
¿ To evaluate patient-reported outcomes (PRO) of global health status (GHS)/ health-related quality of life (HRQoL) associated with ipatasertib + paclitaxel compared with placebo + paclitaxel
¿ To evaluate PROs of disease-related pain of ipatasertib + paclitaxel compared with placebo + paclitaxel (Cohort B only)
¿ To evaluate the safety of ipatasertib + paclitaxel compared with placebo + paclitaxel
¿ To characterize the pharmacokinetics of ipatasertib and its metabolite (G-037720) when administered in combination with paclitaxel
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¿ Valutare l¿efficacia di ipatasertib + paclitaxel rispetto a placebo + paclitaxel basata sul Tasso di risposta obiettiva (ORR), sulla Durata della risposta (DOR), sul Tasso di beneficio clinico e sulla sopravvivenza globale (OS)
¿ Valutare gli esiti riferiti dal paziente (PRO) relativi a condizioni generali di salute/qualit¿ di vita correlata alla salute (GHS/HRQoL) associati a ipatasertib + paclitaxel rispetto a placebo + paclitaxel.
¿ Valutare i PRO relativi al dolore correlato alla malattia associati a ipatasertib + paclitaxel rispetto a placebo + paclitaxel (solo Coorte B).
¿ Valutare la sicurezza di ipatasertib + paclitaxel rispetto a placebo + paclitaxel
¿ Caratterizzare la farmacocinetica di ipatasertib e del suo metabolita (G-037720) quando somministrato in associazione a paclitaxel.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
General Inclusion Criteria
- Woman or man age =>18 years at the time of signing the Informed Consent Form
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1
- Adequate hematologic and organ function
- Life expectancy of at least 6 months
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods with a failure rate of <1% per year during the treatment period and for at least 28 days after the last dose of ipatasertib/placebo and 6 months after the last dose of paclitaxel, whichever occurs later
- For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm during the treatment period and for 28 days after the last dose of ipatasertib or 6 months after the last dose of paclitaxel, whichever occurs later
- For any patients enrolled in the extended enrollment phase (i.e., China extension phase): patient is a current resident of mainland China, Hong Kong, or Taiwan, and of Chinese ancestry
Disease-Specific Inclusion Criteria
- Locally assessed, histologically documented TNBC or HR+/HER2- adenocarcinoma of the breast that is locally advanced or metastatic and is not amenable to resection with curative intent (receptor status should be assessed in most recent biopsy, i.e. recurrent or metastatic tissue where applicable and if safely accessible per ASCO/CAP guidance)
- Eligible for taxane monotherapy
- Measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
- Submission of a formalin-fixed, paraffin-embedded tumor (FFPE) tissue block or a minimum of 20 freshly cut unstained, serial tumor slides from the most recently collected tumor tissue for central molecular analysis. Cytologic or FNA samples are not acceptable. Tumor tissue from bone metastases that is subject to decalcification is not acceptable.
- Valid results from central testing confirming PIK3CA/AKT1/PTEN-altered status in tumor tissue by next-generation sequencing (NGS) |
Criteri generali di inclusione
• Soggetti di entrambi i sessi, di età =>18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Punteggio del performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1
• Adeguata funzione ematologica e d’organo
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
• Per le donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi caratterizzati da un tasso di fallimento annuale <1% durante il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose di ipatasertib/placebo e 6 mesi dopo l’ultima dose di paclitaxel, a seconda di quale evento si verificherà per ultimo.
• Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o a utilizzare misure contraccettive e consenso ad astenersi dal donare il liquido seminale, durante il periodo di trattamento e per 28 giorni dopo l’ultima dose di ipatasertib o 6 mesi dopo l’ultima dose di paclitaxel, a seconda di quale evento si verificherà per ultimo.
• Per tutti i pazienti arruolati nella fase di estensione dell’arruolamento (fase di estensione per la Cina): i pazienti devono risiedere attualmente nella Cina continentale, a Hong Kong o a Taiwan, ed essere di discendenza cinese.
Criteri di inclusione specifici della malattia
• Adenocarcinoma mammario TNBC o HR+/HER2– istologicamente documentato, che sia localmente avanzato o metastatico e non riconducibile a resezione con intento curativo (lo stato dei recettori deve corrispondere alla valutazione della più recente biopsia di tessuto recidivato o metastatico dove possibile e se accessibili in modo sicuro in base alle linee guida ASCO/CAP)
• Eleggibilità alla monoterapia con taxani
• Malattia misurabile, definita secondo i criteri RECIST v 1.1
• Presentazione di un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o di un minimo di 20 vetrini di sezioni tumorali seriali appena tagliate e non colorate, derivanti dal più recente prelievo di tessuto tumorale per l’analisi molecolare centrale. I campioni citologici o da FNA non sono accettabili. Il tessuto tumorale proveniente da metastasi ossee soggette a decalcificazione non è accettabile.
• Risultati validi che confermino lo stato di alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN nel tessuto tumorale, definito dalla presenza di uno o più dei seguenti parametri definiti mediante NGS.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
General Criteria:
-Inability to comply with study and follow-up procedures
-History of malabsorption syndrome or other condition that would interfere with enteral absorption or results in the inability or unwillingness to swallow pills
-Active infection requiring systemic anti-microbial treatment
-Known HIV infection
-Known clinically significant history of liver disease consistent with Child-Pugh Class B or C, including active viral or other hepatitis, current drug or alcohol abuse, or cirrhosis
-Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to Day 1 of Cycle 1 or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
-Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study or within 28 days after the last dose of ipatasertib/placebo and within 6 months after the last dose of paclitaxel, whichever occurs later
-NYHAC II, III, or IV heart failure; left ventricular ejection fraction <50%; or active ventricular arrhythmia requiring medication
-Current unstable angina or history of myocardial infarction within 6 months prior to Day 1 of Cycle 1
-Congenital long QT syndrome or screening QT interval corrected using Fridericia's formula>480 milliseconds
-History or presence of an abnormal ECG that is clinically significant in the investigator's opinion
-Need for chronic corticosteroid therapy of >=10 mg of prednisone per day or an equivalent dose of other anti-inflammatory corticosteroids or immunosuppressants for a chronic disease
-Treat with approved or investigational cancer therapy within 14 days prior to Day 1 of Cycle 1
-Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that, in the investigator's opinion, may contraindicate the use of an investigational drug
Disease-Specific Criteria:
-History of or known presence of brain or spinal cord metastases, as determined by CT or MRI evaluation during screening or prior radiographic assessments
-Any previous chemotherapy for inoperable locally advanced or metastatic TNBC or HR+/HER2– adenocarcinoma of the breast
-Unresolved, clinically significant toxicity from prior therapy
-Patients with HR+/HER2– breast cancer, for whom endocrine therapy is considered an appropriate option per local clinical guidelines, i.e., all patients enrolled must not be appropriate candidates for endocrine-based therapy at time of screening
-Patients who have received palliative radiation treatment to peripheral sites for pain control and whose last treatment was completed 14 days prior to Day 1 of Cycle 1 may be enrolled in the study if they have recovered from all acute, reversible effects
-Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites
-Uncontrolled tumor-related pain
-Uncontrolled hypercalcemia or symptomatic hypercalcemia requiring continued use of bisphosphonate therapy
-Malignancies other than breast cancer within 5 years prior to Day 1 of Cycle 1 except for appropriately treated carcinoma in situ of the cervix, non melanoma skin carcinoma, or Stage I uterine cancer
Ipatasertib-Specific Criteria:
-History of Type I or Type II diabetes mellitus requiring insulin
-Grade >=2 uncontrolled or untreated hypercholesterolemia or hypertriglyceridemia
-History of or active inflammatory bowel disease or active bowel inflammation
-Lung disease: pneumonitis, interstitial lung disease, idiopathic pulmonary fibrosis, cystic fibrosis, aspergillosis, active tuberculosis, or history of opportunistic infections
-Treatment with strong CYP3A inhibitors or strong CYP3A inducers within 2 weeks or 5 drug-elimination half-lives, whichever is longer, prior to initiation of study drug
-Prior treatment with an Akt inhibitor. Note that prior PI3K or mTOR inhibitors are allowed. |
Criteri generali
•Incapacità di attenersi alle procedure previste dallo studio e dal follow-up
•Anamnesi di sindrome da malass. o di altra patologia che interferirebbe con l’ass. enterale o porterebbe a incapacità o riluttanza a deglutire pillole
•Infez. attiva con necessità di terapia antimicrobica sistemica
•Nota infez. da HIV
•Nota anamnesi clin.e signif. di epatopatia coerente con la Classe di CP B o C, inclusa epatite attiva di natura virale o di altro tipo, attuale abuso di alcol o sostanze stupefacenti, oppure cirrosi
•Procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto, o significativa lesione traumatica nei 28 gg precedenti il G1C1 o necessità prevista di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
•Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante lo studio o nei 28 gg successivi all’ultima dose di ipatasertib/placebo e nei 6 mesi successivi all’ultima dose di paclitaxel, a seconda dell’evento che si verifica per ultimo
•Insuff cardiaca di classe NYHA II, III o IV; frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%; o aritmia ventricolare attiva che necessiti di una terapia farmacologica
•Attuale angina instabile o anamnesi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti G1C1
•Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT allo screening corretto con la formula di Fridericia>480 millisecondi
•Anamnesi o presenza di anomalie all’ECG ritenute clin signif dallo sperimentatore
•Necessità di terapia con corticosteroidi a una dose>=10 mg di prednisone al giorno o dose equ. di altri corticosteroidi antinfiam o immunosop per una malattia cronica
•Tratt con una terapia antineoplastica approvata o sperimentale nei 14 gg precedenti il G1C1
•Qls altra malattia, disfunzione metabolica, riscontro all’esame obiettivo o riscontro negli esami di lab che controindichi l’impiego di un farmaco in fase di sperimentazione
Criteri specifici della malattia
•Anamnesi o presenza nota di metastasi cerebrali o del MS, rilevate mediante TC o RM durante lo screening o in precedenti valutaz radiografiche
•Qualsiasi precedente chemioterapia per adenocarcinoma della mam. inoperabile localmente avanzato o metastatico TNBC o HR+/HER2–
•Tossicità clin. significativa non risolta, derivante da una precedente terapia
•P. con un tumore mam HR+/HER2– per i quali la terapia endocrina (da sola o in associazione a una terapia mirata approvata, come inibitori di CDK4/6 o everolimus) sia ritenuta un’opzione appropriata ai sensi delle linee guida cliniche locali, ossia tutti i p. arruolati non devono essere candidati idonei alla terapia endocrina
•I p. che hanno ricevuto una precedente radioterapia palliativa in sedi periferiche per il controllo del dolore e che hanno completato il tratt. 14 giorni prima del G1C1 possono essere arruolati nello studio a condizione che si siano ripresi da tutti gli effetti acuti e reversibili
•Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati
•Dolore incontrollato correlato al tumore
•Ipercalcemia incontrollata o ipercalcemia sintomatica che imponga l’uso continuativo di terapia con bifosfonati
•Anamnesi neoplasia maligna diversa dal tumore mammario nei 5 anni precedenti G1C1, eccetto carcinoma in situ della cervice debitamente trattato, carcinoma cutaneo diverso dal melanoma o tumore uterino in stadio I
Criteri specifici per ipatasertib
•Anamnesi diabete mellito tipo I o II che richieda terapia insulinica
•Ipercol. o ipertri. di grado¿>=2 non controllata o non trattata
•Anamnesi o presenza di malattia infiamm intestinale o infiamm intestinale attiva
•Pneumopatia: polmonite, pneumopatia interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, aspergillosi, TBC attiva o anamnesi di infezioni opport.
•Tratt con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A nelle 2 sett o 5 emivite di eliminazione precedenti la somministraz del farmaco in studio
•Precedente tratt con inibitore d Akt |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Investigator-assessed Progression free survival through the use of RECIST v1.1, or death from any cause, whichever occurs first |
| Sopravivvenza libera da progressione (PFS) determinata a livello locale dallo sperimentatore sulla base dei criteri RECIST v 1.1, o il decesso per qualsiasi causa: dei due l’evento che si manifesta per primo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to approximately 53 months, until disease progression, or lost to follow-up or consent withdrawal |
| Fino a circa 53 mesi, fino alla progressione della malattia, o persi al follow-up o al ritiro del consenso |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 2. 1. Objective response rate 2. Duration of response 3. Clinical benefit rate 4. Overall survival 5. Mean and mean changes from baseline GHS/HRQoL score as measured by the GHS/HRQoL scale 6. Time to deterioration in pain, measured from the baseline pain scale score 7.Incidence of adverse events as assessed by the investigator, with severity determined through the use of NCI CTCAE v4.0 8. Incidence of prespecified adverse events 9. Change from baseline in targeted vital signs 10. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results 11. Plasma concentration of ipatasertib and G-037720 at specified timepoints for analysis using population PK methodology |
| 1. 1. Tasso di risposta obiettiva 2. Durata della risposta 3. Tasso di beneficio clinico 4. Sopravvivenza globale 5. Media e variazioni medie dal basale dei punteggi GHS/HRQoL, misurati in base alla scala GHS/HRQoL 6. Tempo al peggioramento del dolore, misurato sulla base del punteggio della scala del dolore 7.( Incidenza di eventi avversi valutati dallo sperimentatore, determinando la gravit¿ con l¿uso dei criteri NCI CTCAE v 4.0. 8. Incidenza di eventi avversi pre-specificati 9. Variazione dal basale di parametri vitali mirati 10. Variazione dal basale dei risultati di analisi cliniche di laboratorio mirate 11. Concentrazioni plasmatiche di ipatasertib e G-037720 in specifici punti temporali per l¿analisi mediante metodiche di PK di popolazione |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4. 1-3. Up to approximately 53 months, until disease progression or death 4-6. Up to approximately 53 months, until death or lost to follow-up or consent withdrawal 7. Up to 28 days after the last dose of study treatment or initiation of new anticancer therapy, except for Serious Adverse Events considered related to study treatment 8-10. Up to 28 days after the last dose of study treatment or initiation of new anticancer therapy 11. Day 1 and Day 15 of Cycle 1, and on Day 15 of Cycle 3 |
| 3. 1-3. Fino a circa 53 mesi, fino alla progressione della malattia o alla morte 4-6. Fino a circa 53 mesi, fino alla morte o persi per il ritiro del follow-up o del consenso 7. Fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di trattamento di studio o l'inizio della nuova terapia antitumorale, ad eccezione di eventi avversi gravi considerati correlati al trattamento dello studio 8-10. Fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di trattamento di studio o l'inizio della nuova terapia anticancro 11. Giorno 1 e Giorno 15 del ciclo 1, e al Giorno 15 del Ciclo 3 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Costa Rica |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| North Macedonia |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Slovenia |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Date when the last patient, last visit occurs or date at which the last data point required for statistical analysis or safety follow-up is
received from the last patient, whichever occurs later |
| Data di effettuazione dell'ultima visita dell¿ultimo paziente oppure con la data in cui saranno ricevuti gli ultimi dati richiesti per l¿analisi statistica o il follow-up di sicurezza dell¿ultimo paziente, a seconda di quale dei due eventi si verificher¿ per ultimo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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