| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated staphylococcus aureus bacteremia (cSAB) |
| Bacteriemia por Staphylococcus aureus complicada (cSAB) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Complicated staphylococcus aureus bacteremia (cSAB) |
| Bacteriemia por Staphylococcus aureus complicada (cSAB) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058887 |
| E.1.2 | Term | Staphylococcus aureus bacteremia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the non-inferiority of ceftobiprole to daptomycin for overall success as assessed by an independent Data Review Committee (DRC) in the treatment of S. aureus bacteremia (SAB), including infective endocarditis (IE), at the post-treatment evaluation (PTE) visit in the modified intent-to-treat (mITT) population. |
| Demostrar la no inferioridad de ceftobiprol respecto a la daptomicina en el éxito global del tratamiento de la bacteriemia por S. aureus (BSA) (incluida la endocarditis infecciosa [EI]) en la población con intención de tratar modificada (IDTm), de acuerdo con el criterio de un comité independiente de revisión de los datos (CRD) en la visita de la evaluación posterior al tratamiento (EPT) . |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare ceftobiprole with daptomycin with respect to:
1. All-cause mortality through Day 70 (PTE visit) and Day 28 in the intent-to-treat (ITT) and mITT populations.
2. Microbiological eradication rates (negative blood culture for S. aureus) at Day 4, Day 8, and the end-of-treatment (EOT) and PTE visits.
3. Overall success rates in the mITT, ITT, and clinically evaluable (CE) populations:a) at the EOT and PTE visits (ITT and CE populations only)
b) at the EOT and PTE visits, for IE vs non-IE SAB c) at the EOT and PTE visits, by renal-function status
4. Development of new metastatic foci, or other complications of SAB, after Day 7.
5. Time-to-first-blood-culture-negative for S. aureus, confirmed by a second blood-culture-negative for S. aureus, obtained at least 24 h after the first negative blood-culture.
6. Safety and tolerability (Safety population).
To assess the pharmacokinetics (PK) of ceftobiprole. |
| Comparar ceftobiprol con daptomicina respecto a: 1. Mortalidad por cualquier causa hasta el día 70 (visita de EPT) y el día 28 en las poblacines (IDT) y IDTm. 2. Tasas de erradicación microbiológica (negativo para S. aureus en hemocultivo) en las visitas 4 y 8, y (FdT) y de EPT.3. Tasas de éxito global en las poblaciones IDTm, IDT y CE:a)en las visitas de FdT y de EPT (solo en IDT y CE) b)en las visitas de FdT y de EPT (EI frente a BSA distinta a EI) c)en las visitas de FdT y de EPT, desde el punto de vista de la función renal .4 . Desarrollo de nuevos focos metastásicos u otras complicaciones de la BSA con posterioridad al día 7. 5. Tiempo transcurrido hasta el primer resultado negativo para S. aureus en un hemocultivo, confirmado por un segundo resultado negativo para S. aureus en otro hemocultivo, al menos 24 horas después del primer hemocultivo negativo. 6. Seguridad y tolerabilidad (población para el análisis de la seguridad. Evaluar la farmacocinética (FC) de ceftobiprol. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age.
2. Informed consent signed by the patient (or by their legally acceptable representative, if appropriate) indicating that they understand the purpose of, and procedures required for, the study and are willing to participate in the study.
3. SAB, based on at least one S. aureus-positive blood culture obtained within the 72 h prior to randomization:
(a) identified by culture laboratory report, or
(b) positive diagnostic test for S. aureus (e.g., polymerase chain reaction [PCR], tube coagulase test and fluorescent in situ hybridization[FISH]) obtained from a blood culture.
Note: The microbiological work-up of the blood culture may:
Occur prior to informed consent to participation in the study
Be undertaken either on-site or in an external microbiology laboratory specifically appointed for the purposes of this study.
Use a diagnostic test:
– routinely performed locally for the detection of S. aureus from blood cultures
or
– provided to the laboratory for the purpose of this study, if the test has regulatory approval in the country where the test is being performed.
Nevertheless, patients without a Central Microbiology Laboratory assessment may be included in the mITT population if there is unequivocal documented evidence of a baseline blood culture positive for S. aureus at the local laboratory
4. At least two of the following signs or symptoms of bacteremia within the 72 h prior to randomization:
(a) fever > 38°C/100.4°F measured orally, > 38.5 °C / 101.3 °F measured tympanically, > 37.5° C / 99.5 °F measured by axillary method, or > 39 °C / 102.2 °F measured rectally
(b) white blood cell (WBC) count > 10.0 × 109/L, or < 4.0 × 109/L, or > 10% immature neutrophils (bands)
(c) tachycardia (heart rate > 90 bpm)
(d) hypotension (systolic blood pressure < 90 mmHg)
5. Required duration of study antibacterial treatment ≤ 28 days.
6. SAB in patients undergoing chronic intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis.
7. Persistent SAB: documented failure of bloodstream clearance, defined as a positive blood culture for S. aureus within the 72 h prior to randomization, after prior appropriate anti-staphylococcal treatment (except failure under daptomycin therapy) of at least 3 complete days.
8. Other forms of complicated SAB, including the following:
(a) Acute bacterial skin or skin-structure infections (ABSSSIs)
(b) Metastatic infection of native tissue requiring ≤ 28 days of study antibacterial treatment.
Examples include but are not limited to:
Septic arthritis or bacterial joint infection/empyema
Septic or suppurative thrombophlebitis
Visceral soft-tissue abscesses requiring ≤ 28 days of study antibacterial treatment
Septic pulmonary emboli/infarction
Note: The diagnosis of a septic pulmonary embolism will be made by the investigator based on clinical symptoms of fever, cough, putum/hemoptysis in the presence of an extrapulmonary infection, sepsis, or risk factors for septic emboli (e.g., intravenous drug use) and will be based on the following radiological signs:
Contrast-enhanced CT (preferred):
Peripheral and/or subpleural multifocal nodular lesions (in different stages of cavitation) or wedgeshaped infiltrates
– with/without a feeding vessel sign (vessel leading to the nodule)
– with/without pleural effusion or features suggestive of pleural empyema
Non-contrast enhanced CT (e.g., in patients with a contraindication for contrast administration):
Peripheral and/or subpleural multifocal nodular lesions (in different stages of cavitation) or wedgeshaped infiltrates
– with/without pleural effusion or features suggestive of pleural empyema
Plain X-ray (e.g., in patients unable to undergo a CT):
Multifocal nodular densities or wedge-shaped infiltrates in varying stages of cavitation with or without pleural effusion or features suggestive of pleural empyema
9. Definite native-valve right-sided IE (RIE) by Modified Duke’s Criteria if both of the following
conditions are met:
(a) Absence of clinical and/or radiological evidence of cerebral foci
(b) Absence of other complications requiring more than 28 days of antibacterial Treatment
For more Information on inclusion criteria 9, please check the protocol. |
1.Hombres o mujeres, de al menos 18 años de edad.
2.El paciente (o su representante legal, si aplica) deberá firmar el consentimiento informado para indicar que comprende el objetivo y los procedimientos requeridos del estudio y que está dispuesto a participar en este.
3.Presencia de BSA (al menos un resultado positivo para S. aureus en un hemocultivo obtenido en las 72 horas anteriores a la aleatorización: identificada en el informe de laboratorio sobre el cultivo, o resultado positivo para S. aureus en una prueba diagnóstica (ej. reacción en cadena de la polimerasa [PCR], prueba del tubo de ensayo de la coagulasa e hibridación in situ [FISH]) a partir de un hemocultivo. Las pruebas microbiológicas complementarias del hemocultivo pueden:realizarse antes de proporcionar el consentimiento informado para participar en el estudio (ver 5.2.1 y tabla 7), realizarse bien en el centro, o en un laboratorio de microbiología externo, o realizarse mediante una prueba diagnóstica: que se lleve a cabo habitualmente a nivel local para la detección del S. aureus a partir de hemocultivos, o que se haya proporcionado al laboratorio para este estudio, si las autoridades sanitarias han autorizado la prueba en el país en el que esta se realice.
Independientemente del método diagnóstico, debe intentarse aislar todos los organismos únicos a partir de las muestras de sangre y enviarse al laboratorio de microbiología central, en particular las cepas de S. aureus aisladas a partir de las muestras de sangre obtenidas durante la visita de selección. El laboratorio de microbiología central volverá a identificar todas las cepas y los resultados se utilizarán para determinar si el paciente cumple los criterios de inclusión. En cualquier caso, a los pacientes cuyas cepas no las haya analizado el laboratorio de microbiología central se les podrá incluir en la población IDTm si en el laboratorio local se ha documentado inequívocamente que presentaban un resultado positivo para S. aureus en el hemocultivo inicial. 4.Al menos dos de los siguientes signos o síntomas de bacteriemia en el transcurso de las 72 horas anteriores a la aleatorización: (a) fiebre > 38 °C (bucal), > 38,5 °C (timpánica), > 37,5° C (axilar) o > 39 °C (rectal) b) leucocitos > 10,0 x 109/l, o < 4,0 x 109/l, o > 10 % de neutrófilos inmaduros (bandas)(c)taquicardia (frecuencia cardíaca > 90 lpm) (d)hipotensión (tensión arterial sistólica < 90 mm Hg). 5.Duración exigida del tratamiento antibacteriano del estudio ≤ 28 días. 6.BSA en pacientes que se sometan a hemodiálisis o diálisis peritoneal crónicas intermitentes. 7.BSA persistente: fracaso documentado, desde el punto de vista del aclaramiento del torrente sanguíneo, esto es, resultado positivo para S. aureus en un hemocultivo en el transcurso de las 72 horas anteriores a la aleatorización, tras la administración de un tratamiento antiestafilocócico adecuado al menos durante 3 días completos (salvo el fracaso con el tratamiento con la daptomicina).8.Otros tipos de BSA complicada, incluidoa:(a)Infecciones bacterianas agudas de la piel o de la estructura cutánea (ABSSSI) (b)Infección metastásica del tejido natural que requiera tratamiento antibacteriano del estudio durante ≤ 28 días. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a: Artritis séptica o infección bacteriana articular/empiema;Tromboflebitis séptica o supurativa.Abscesos en las partes blandas viscerales que requieran tratamiento antibacteriano del estudio durante ≤ 28 días.Infarto/embolia pulmonar séptica. Nota: El investigador realizará el diagnóstico de embolia pulmonar séptica de acuerdo con los síntomas clínicos de fiebre, tos y esputo/hemoptisis, en presencia de infección extrapulmonar, síndrome séptico o factores de riesgo tales como embolias sépticas (ej. utilización de medicamentos intravenosos) y de acuerdo con los siguientes signos radiológicos: TAC con contraste (preferentemente): Lesiones nodulares multifocales periféricas o subpleurales (en diferentes grados de cavitación) o infiltrados cuneiformes: *con/sin signos de un vaso aferente ( que llegue al nódulo) *con/sin derrames pleurales o características indicativas de empiema pleural. TAC sin contraste (ej. en pacientes en los que la administración del contraste esté contraindicada): lesiones nodulares multifocales periféricas o subpleurales (en diferentes grados de cavitación) o infiltrados cuneiformes *con/sin derrames pleurales o características indicativas de empiema pleural. Radiografía simple (ej. en pacientes que no puedan someterse a un TAC). Densidades nodulares multifocales o infiltrados cuneiformes en diferentes grados de cavitación, con o sin derrame pleural o características indicativas de empiema pleural. 9.EI derecha (EID) de válvula natural confirmada según los criterios modificados de Duke, si se cumplen lo siguiente: (a)Ausencia de signos clínicos o radiológicos de focos cerebrales. b)Ausencia de otras complicaciones que requieran tratamiento antibacteriano durante más de 28 días. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with potentially effective (anti-staphylococcal) systemic antibacterial treatment for more than 48 h within the 7 days prior to randomization.
2. Bloodstream or non-bloodstream concomitant infections with Gram-negative bacteria that are known (at Screening) to be non-susceptible to either ceftobiprole or aztreonam.
3. Confirmed uncomplicated SAB (e.g., catheter-related non-persistent SAB without signs of SAB complications, unless the patient has end-stage renal disease and is on intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis).
4. Left sided infective endocarditis (known or suspected to be present at the time of randomization).
Note: If LIE is diagnosed after commencement of study therapy, the patient must be discontinued from the study and switched to non-study standard-of-care antibacterial treatment, and will be maintained in the mITT population and considered a failure.
5. Prosthetic cardiac valves or valve support rings, cardiac pacemakers, automatic implantable cardioverter-defibrillator, or left-ventricular assist devices.
6. Complicated SAB in patients with other foreign body material that cannot be removed within the 7 days after randomization.
Exceptions:
Patients with non-infected coronary stents may be included regardless of the time of stent implantation.
Patients with non-infected (no signs or symptoms of clinical involvement at the time of randomization) prosthetic joints, plates, spinal hardware, or other extravascular material may be included if implantation of the foreign material was performed at least 60 days before randomization.
Patients with non-infected (no signs or symptoms of clinical involvement at the time of randomization) intravascular prosthetic material or vena cava filters may be included if implantation of the foreign material was performed at least 90 days before randomization
7. Cardiac native-valve surgery planned within 3 days after randomization.
8. Community- or hospital-acquired pneumonia.
Note: The diagnosis of pneumonia will be made by the investigator based on respiratory complaints (e.g., cough, dyspnea, purulent secretions, and chest pain) and new or worsening infiltrates suggestive of bacterial pneumonia on a chest radiograph or a high-resolution CT. Equivocal findings on a chest radiograph should be further assessed by the conduct of a high-resolution chest CT (if feasible) and/or the
conduct of lung ultrasound to support the presence or absence of a diagnosis of pneumonia.
9. Osteomyelitis (including vertebral, sternal, or long-bone osteomyelitis).
10. Epidural or cerebral abscess.
11. High probability of death within 7 days due to the underlying SAB or SAB-associated disease, or high probability of death within 28 days from an unrelated underlying disease.
12. Clinically-relevant hypersensitivity to beta-lactam antibacterials or daptomycin.
13. Known infection due to Staphylococcus aureus that exhibits reduced susceptibility to daptomycin (minimum inhibitory concentration[MIC] > 1 mg/L), or ceftobiprole (MIC > 2 mg/L).
14. Absolute neutrophil count < 0.5 × 109/L.
15. Either: a) a history of opportunistic infections (e.g., invasive fungal infections or cytomegalovirus [CMV]) within 30 days prior to randomization, where the underlying cause of these infections is still active (e.g., leukemia, transplant, acquired immunodeficiency Syndrome [AIDS]); or b) CD4 count < 100 cells/mm3 in patients with AIDS; or c) patients treated with cotrimoxazole as prophylaxis for pneumocystis pneumonia.
16. Requirement or expected requirement between randomization and the PTE visit for potentially effective (anti-staphylococcal) systemic antibacterial treatment that is unrelated to the Treatment of SAB, e.g., in the context of planned surgery, gynecological or other procedures requiring antibacterial prophylaxis or other anticipated uses of antibacterials such as treatment for acne vulgaris.
17. Requirement for continuous renal-replacement therapy at the time of randomization, or high likelihood of requirement for continuous renal-replacement therapy during the study period.
Note: Patients undergoing chronic intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis are permitted to participate in the study.
18. Alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) levels ≥ 8 × the upper limit of normal, or severe hepatic disease with Child-Pugh class C.
19. Women who are pregnant or nursing.
20. Women who are of childbearing potential and unwilling to use an acceptable method of birth control during the study: 21. Use of an investigational drug within the 30 days prior to the start of study treatment. |
1. Tratamiento antibacteriano sistémico (antiestafilocócico) potencialmente eficaz durante más de 48 horas, en el transcurso de los 7 días anteriores a la aleatorización . 2.Infecciones concomitantes en el torrente sanguíneo o fuera de este con bacterias gramnegativas que (durante la selección) se sepa que no responden al tratamiento con ceftobiprol o aztreonam. 3.BSA sin complicaciones confirmada (ej. BSA no persistente relacionada con el catéter, sin signos de complicaciones, a menos que el paciente presente nefropatía terminal y reciba hemodiálisis o diálisis peritoneal intermitentes). 4.Endocarditis infecciosa izquierda (sospecha o confirmación en el momento de la aleatorización).Nota: Si la EII se diagnostica tras el inicio del tratamiento del estudio, se retirará al paciente del estudio y se le comenzará a administrar un tratamiento antibacteriano de referencia ajeno al estudio. Por otra parte, se le incluirá en la población IDTm y se considerará que no ha respondido al tratamiento. 5.Válvulas cardíacas prostéticas o anillos valvulares de sostén, marcapasos, cardiodesfibrilador implantable automático o dispositivos de asistencia ventricular izquierda. 6.BSA complicada en pacientes con otro tipo de material protésico que no pueda retirarse en el transcurso de los 7 días posteriores a la aleatorización.
Excepciones: pacientes con endoprótesis coronaria sin infección, independientemente de cuándo se haya implantado la endoprótesis, con articulaciones protésicas, placas, implantes medulares u otros materiales extravasculares sin infección (sin signos ni síntomas de afectación clínica en el momento de la aleatorización), siempre que el implante del cuerpo extraño se hubiera realizado más de 60 días antes de la aleatorización.Pacientes con materiales intravasculares protésicos o filtros en la vena cava sin infección (ni signos ni síntomas de afectación clínica en el momento de la aleatorización), siempre que el implante del cuerpo extraño se haya realizado al menos 90 días antes de la aleatorización. 7.Intervención quirúrgica programada en una válvula cardíaca natural en el transcurso de los 3 días posteriores a la aleatorización. 8.Neumonía intra o extrahospitalaria.
Nota: El investigador realizará el diagnóstico de neumonía en función de los síntomas respiratorios tos, disnea, secreciones purulentas y dolor torácico) y de infiltrados nuevos (o empeoramiento de los existentes) indicativos de neumonía bacteriana en una RX de tórax o en una TAC. Los hallazgos ambiguos en una RX torax deben evaluarse en mayor profundidad mediante un TAC torácico de alta resolución (si es posible) o una ecografía pulmonar para respaldar o no, el diagnóstico de neumonía. 9.Osteomielitis (incluidas las osteomielitis vertebral, esternal o de los huesos largos). 10.Absceso cerebral o epidural. 11.Probabilidad alta de muerte en un plazo de 7 días por la BSA subyacente o una enfermedad relacionada con la BSA o probabilidad alta de muerte en un plazo de 28 días por una enfermedad subyacente. 12.Hipersensibilidad a los antibacterianos betalactámicos o a la daptomicina de trascendencia clínica.
13.Infección por S. aureus que presente menor sensibilidad a la daptomicina (concentración inhibidora mínima [CIM] > 1 mg/l) o al ceftobiprol (CIM > 2 mg/l). 14.Cifra absoluta de neutrófilos < 0,5 x 109/l. 15. Tener: a) antecedentes de infecciones oportunistas (ej, micosis invasiva o citomegalovirus [CMV]) en el transcurso de los 30 días anteriores a la aleatorización, cuya causa subyacente aún esté activa (ej. leucemia, trasplante, síndrome de inmunodeficiencia adquirida [sida]); o b) cifra de CD4 < 100 células/mm3 en pacientes con sida; o c) pacientes tratados profilácticamente con cotrimoxazol para la neumonía neumocistósica.
16.Que en el período comprendido entre la aleatorización y la visita de la EPT deba administrarse (o se prevea) un tratamiento antibacteriano sistémico (antiestafilocócico) potencialmente eficaz no relacionado con el tratamiento de la BSA, ej., en el contexto de una intervención quirúrgica programada, una intervención ginecológica o de otro tipo que requiera tratamiento antibacteriano profiláctico u otro tipo de administración de antibacterianos, como ej. para el acné común.
17.Que en la aleatorización deba administrarse un tratamiento renal sustitutivo continuo o que la probabilidad de que deba administrarse durante el período del estudio sea alta. Nota: Los pacientes que se sometan a hemodiálisis o diálisis peritoneal crónicas intermitentes podrán participar en el estudio. 18.Concentración de ALT o AST ≥8 veces el límite superior de la normalidad, o hepatopatía grave (clase C de Child-Pugh). 19.Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 20.Las mujeres que puedan quedarse embarazadas o no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el estudio: 21.Haber recibido un fármaco en fase de investigación en el transcurso de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall success at the PTE visit (Day 70±5 days post-randomization) in the mITT analysis set, as assessed by the DRC.
The primary endpoint will be tested for the non-inferiority of ceftobiprole versus daptomycin using a non-inferiority margin of 15%.
Overall success is defined as all of the following criteria being met:
1. Patient alive at Day 70 (±5 days) post-randomization.
2. No new metastatic foci or complications of the SAB infection.
3. Resolution or improvement of SAB-related clinical signs and symptoms.
4. Two negative blood cultures for S. aureus (without any subsequent positive blood culture for S. aureus):
at least one while the patient is on active study treatment; AND
confirmed by at least one subsequent negative blood culture for S. aureus,
- either in the period between 7 days after the EOT visit and the PTE visit
-or at the PTE visit
Treatment failure is defined as any of the following:
1. Premature discontinuation of study treatment due to DRC-assessed lack of efficacy (as assessed by the DRC) or for adverse events (AEs) that represent manifestation of disease progression or relapse, at any time between first dose of study drug and the PTE visit.
2. Development of new metastatic or other complications related to SAB between Day 8 and the PTE visit. Development of new metastatic or other complications of SAB prior to Day 8 will be assessed by the DRC on a case-by-case basis to assess whether These constitute a delayed manifestation of the baseline disease or new complications.
3. SAB relapse based on evidence from a blood culture positive for S. aureus (after documented clearance of S. aureus from the bloodstream and clinical improvement) between the EOT and PTE visits.
4. Receipt of systemic non-study antibacterial treatment, other than those permitted under the protocol, for the treatment of SAB. This includes patients who are prematurely discontinued from study therapy due to an AE, but who require continuation of antibacterial treatment for SAB.
5. Treatment of infections other than SAB with systemic non-study antibacterial treatment which is potentially effective against S. aureus , and which is considered by the DRC to have a relevant impact on the primary endpoint
6. Death for any reason between first administration of study drug and the PTE visit.
7. Indeterminate outcome, defined as any data needed to determine whether the outcome is success or failure missing at the PTE visit, including but not limited to:
a) missing PTE visit, or missing key data to evaluate the primary endpoint
b) lost-to-follow-up, or patients who withdrew consent prior to the PTE visit
c) patients not meeting the criteria for Success or Failure, or patients not meeting all criteria for overall success
8. Requirement for systemic antibacterial treatment for SAB beyond 28 days. |
Éxito global en la visita de EPT (día 70±5 tras la aleatorización) en el conjunto de análisis IDTm, según el criterio del CRD. El criterio principal de valoración se evaluará para determinar la no inferioridad de ceftobiprol frente a la daptomicina, con un margen de no inferioridad del 15 %.
El éxito global se alcanza cuando se cumplen todos los criterios siguientes:
1. Paciente vivo transcurridos 70 (±5 días) días tras la aleatorización.
2. Ningún foco metastásico nuevo ni complicaciones de la infección por BSA.
3. Resolución o mejoría de los signos y síntomas clínicos relacionados con la BSA.
4. Dos resultados negativos para S. aureus en el hemocultivo (sin ningún resultado positivo posterior para S. aureus en los hemocultivos):
· al menos uno mientras el paciente recibe tratamiento activo del estudio; Y
· confirmado al menos por un resultado negativo posterior para S. aureus
- en el hemocultivo, en el período comprendido entre el 7º día posterior a la visita del FdT y la visita de EPT
- o en la visita de EPT.
El fracaso terapéutico viene determinado por cualquiera de las condiciones siguientes:
1. Interrupción prematura del tratamiento del estudio por falta de eficacia (de acuerdo con la valoración del CRD) o por acontecimientos adversos (AA) indicativos de la progresión o la recidiva del cáncer, en cualquier momento comprendido entre la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y la visita de EPT.
2. Desarrollo de nuevas complicaciones metastásicas o de otro tipo relacionadas con la BSA (véase el apartado 5.4.5.3.2) entre el día 8 y la visita de EPT. El CRD revisará la aparición antes del día 8 de nuevas complicaciones metastásicas o de otro tipo relacionadas con la BSA caso por caso, a fin de determinar si constituyen una manifestación tardía de la enfermedad inicial o complicaciones nuevas.
3. Recidiva de la BSA o reinfección de acuerdo con un resultado positivo para S. aureus en un hemocultivo (tras el aclaramiento documentado de S. aureus del torrente sanguíneo y la mejoría clínica), en el período comprendido entre las visitas de FdT y EPT.
4. Recibir tratamiento antibacteriano sistémico ajeno al estudio para el tratamiento de la BSA distinto a los permitidos de conformidad para el protocolo. En este caso se incluye a los pacientes que dejen de recibir el tratamiento del estudio de forma prematura por un AA, pero que deban seguir recibiendo un tratamiento antibacteriano para la BSA.
5. Tratamiento de infecciones distintas a la BSA con un tratamiento antibacteriano sistémico ajeno al estudio potencialmente eficaz frente al S. aureus y que el CRD considere que influye en cierta medida sobre el criterio principal de valoración.
6. Muerte por cualquier motivo en el período comprendido entre la fecha en la que el fármaco del estudio se administre por primera vez y la visita de EPT.
7. Desenlace indeterminado, es decir, que en la visita de EPT falten datos para determinar si el desenlace es un éxito o un fracaso, entre otros:
a) que la visita de EPT no se haya realizado o que falten datos importantes para evaluar el criterio principal de valoración.
b) que se haya perdido el contacto con el paciente o que este haya retirado su consentimiento antes de la visita de EPT.
c) que el paciente no cumpla los criterios de éxito o fracaso, o que no cumpla todos los criterios de éxito global.
8. Que el tratamiento antibacteriano sistémico para la BSA deba administrarse durante más de 28 días. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 70 (±5 days) post-randomization, day 8, beyond 28 days |
| Día 70 (±5 días) post-randomización, día 8, más allá de 28 días. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. All-cause mortality (mITT population) at Day 70 (PTE visit)
All-cause mortality will also be assessed at Day 28, and in the ITT population, and will be assessed descriptively.
2. Microbiological eradication (mITT population) at Day 70 (PTE visit)
Microbiological eradication will also be assessed in the CE population, and at Day 4, Day 8, and the EOT visit, and will be assessed descriptively.
Eradication: No growth of the baseline pathogen(s) based on a negative blood culture while the patient is on active study treatment which is confirmed by at least one subsequent negative blood culture for S. aureus, either in the period between 7 days after EOT and the PTE visit, or at the PTE visit.
Failure: Persistence relapse, or reinfection of S. aureus infection, defined as one or more of:
Ongoing positive blood cultures leading to discontinuation of the study drug,
Subsequent isolation of S. aureus from a blood culture after clearance of bacteremia and clinical improvement,
Relapse: bloodstream infection with the same pathogen isolated at baseline based on genotyping
Reinfection: bloodstream infection with a different S. aureus strain to that isolated at baseline based on genotyping
Absence of at least two negative blood cultures (at least one negative blood culture on active study treatment, and at least one post-treatment) to confirm eradication.
Relapse or reinfection between EOT and PTE that is reported to the investigator from a healthcare provider not involved in the study (e.g., from another hospital), needs to be thoroughly documented and will be reviewed by the investigator and the DRC for determination.
3. Overall success rate at PTE (CE population)
The overall success rate will also be assessed at the EOT visit in the mITT, ITT and CE populations, and in the ITT population at the PTE visit, and will be assessed descriptively.
4. Development of new metastatic foci or other complications of SAB after Day 7 (mITT population)
Development of new metastatic foci or other complications of SAB after Day 7 will also be assessed in the CE population, and will be assessed descriptively.
Timepoints: Day 8–EOT, and PTE
Newly diagnosed IE or complicated SAB with metastatic foci or other complications of S. aureus infection, including metastatic foci in the vertebral column (vertebral abscess, osteomyelitis, discitis or epidural abscess), cerebral abscess/infarction, splenic abscess/infarction, renal abscess/infarction, psoas abscess or other deep-tissue abscess, other metastatic infection of native tissue, septic Arthritis (or bacterial joint infection/empyema), septic or suppurative thrombophlebitis and septic pulmonary emboli/infarction.
5. Time to S. aureus bloodstream clearance (mITT and CE populations)
Timepoints: Day 3–EOT
Time-to-first-blood-culture-negative for S. aureus, confirmed by a second blood-culture-negative for S. aureus obtained at least 24 h after the first negative blood-culture.
6. Safety/Tolerability (Safety population)
Timepoints: First dose of study drug–PTE
Incidence, type, severity, and relationship to study medication of AEs; and changes in laboratory tests (hematology, biochemistry including haptoglobin, urinalysis, and Coombs-test).
7. Pharmacokinetics of ceftobiprole (PK population)
Plasma levels of ceftobiprole and the beta-lactam ring-open product BAL1029
Sparse PK sampling (all patients)
Day 3: predose, 2 h (end of infusion), 4 to 6 h
Day 12: predose, 2 h (end of infusion), 4 to 6 h
Rich PK sampling (selected sites, N=40 patients)
Day 3: predose, 2 h (end of infusion), 3 h, 4 h, 6 h
Day 12: predose, 2 h (end of infusion), 4 to 6 h
Plasma-concentration data will be analyzed at each time point and will be presented as individual concentrations with descriptive statistics (mean, SD, CV%, min, median, max). |
1.Mortalidad por cualquier causa (población IDTm) el día 70 (visita de EPT)
La mortalidad por cualquier causa también se evaluará el día 28 y en la población IDT, de forma descriptiva.
2.Erradicación microbiológica (población IDTm) el día 70 (visita de EPT)
La erradicación microbiológica también se evaluará en la población CE, y en los días 4 y 8 y en la visita de FdT, de forma descriptiva.
Erradicación: ausencia de crecimiento del microorganismo patógeno inicial como resultado de una respuesta clínica aceptable, de acuerdo con un resultado negativo en un hemocultivo mientras el paciente recibe tratamiento activo del estudio, y que se confirme al menos por un resultado negativo posterior para S. aureus en el hemocultivo, bien en el período comprendido entre el 7º día posterior a la visita de FdT y la visita de EPT, bien en la visita de EPT.
Fracaso: persistencia o recidiva de la infección por S. aureus o reinfección por S. aureus, determinadas por uno o más de uno de los criterios siguientes:
· Resultados positivos continuos en los hemocultivos que motiven la interrupción de la administración del fármaco del estudio.
· Aislamiento posterior de S. aureus en un hemocultivo tras el aclaramiento de la bacteriemia y la mejoría clínica.
Recidiva: infección en el torrente sanguíneo con el mismo microorganismo patógeno inicial, de acuerdo con el genotipado.
Reinfección: infección del torrente sanguíneo por una cepa diferente de S. aureus a la aislada inicialmente (de acuerdo con los estudios de genotipado).
· Ausencia de al menos dos resultados negativos en los hemocultivos que confirmen la erradicación (al menos un resultado negativo en un hemocultivo mientras el paciente recibe tratamiento activo del estudio, y al menos uno con posterioridad al tratamiento).
En caso de que un profesional sanitario ajeno al estudio (por ejemplo, de otro hospital) notifique al investigador la recidiva o la reinfección entre las visitas de FdT y de EPT, esta deberá documentarse exhaustivamente, y tanto el investigador como el CRD revisarán la información para confirmarla.
3.Tasa de éxito global en la visita de la EPT (población CE)
La tasa de éxito global también se evaluará en la visita del FdT en las poblaciones IDTm, IDT y CE, así como en la población IDT en la visita de EPT, de forma descriptiva.
Anteriormente se han mostrado las definiciones relacionadas con el criterio principal de valoración.
4.Desarrollo de nuevos focos metastásicos u otras complicaciones de la BSA con posterioridad al día 7 (población IDTm)
El desarrollo de nuevos focos metastásicos u otras complicaciones de la BSA con posterioridad al día 7 también se evaluará en la población CE de forma descriptiva.
Momentos puntuales: día 8-FdT y EPT.
EI de diagnóstico reciente o BSA complicada con focos metastásicos u otras complicaciones de la infección por S. aureus, incluidos focos metastásicos en la columna vertebral (absceso vertebral, osteomielitis, discitis o absceso epidural), absceso/infarto cerebral, absceso/infarto esplénico, absceso/infarto renal, absceso del psoas u otro absceso en tejidos profundos, otras infecciones metastásicas del tejido natural, artritis séptica (o infección/empiema bacterianos de la articulación), tromboflebitis séptica o supurativa y émbolos/infarto pulmonares sépticos.
5.Tiempo transcurrido hasta el aclaramiento del S. aureus del torrente sanguíneo (poblaciones IDTm y CE)
Puntos temporales: día 3-FdT
Tiempo transcurrido hasta el primer resultado negativo para S. aureus en un hemocultivo, confirmado por un segundo resultado negativo para S. aureus al menos 24 horas después del primer hemocultivo negativo.
6.Seguridad/tolerabilidad (población para el análisis de la seguridad)
Puntos temporales: primera dosis del fármaco del estudio-EPT
Incidencia, tipo, intensidad y relación del AA con el fármaco del estudio, y variaciones en las pruebas analíticas (hematología, bioquímica, incluidas la prueba de haptoglobina, análisis de orina y la prueba de Coombs).
7.Farmacocinética de ceftobiprol (población FC)
Concentración plasmática de ceftobiprol y del producto BAL1029 con un anillo betalactámico abierto.
Muestreo farmacocinético limitado (todos los pacientes)
·Día 3: antes de la dosis, 2 h (final de la infusión), de 4 a 6 h
·Día 12: antes de la dosis, 2 h (final de la infusión), de 4 a 6 h
Muestro FCA intensivo (determinados centros, N = 40 pacientes)
·Día 3: antes de la dosis, 2 h (final de la infusión), 3 h, 4 h, 6 h
·Día 12: antes de la dosis, 2 h (final de la infusión), de 4 a 6 h
Los datos relativos a la concentración plasmática se analizarán en cada punto temporal y se presentarán como concentraciones individuales con estadísticos descriptivos (media, DT, CV%, mínimo, mediana y máximo). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 3, Day 4, Day 7, Day 8, Day 12, Day 28, Day 70, Day 3-EOT, EOT |
| Día 3, Día 4, Día 7, Día 8, Día 12, Día 28, Día 70, Día 3-FdT, FdT |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Estonia |
| Georgia |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Study is defined as the completion of the last study-related contact with any patient, referred to as the date of ‘Last Patient, Last Visit’ (LPLV). |
| El final del estudio se define como la finalización del último contacto relacionado con el estudio con cualquier paciente, referida como la fecha del último paciente, última visita (LPLV). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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