| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated staphylococcus aureus bacteremia (cSAB) |
| Komplikált staphylococcus aureus bakterémia |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Complicated staphylococcus aureus bacteremia (cSAB) |
| Komplikált staphylococcus aureus bakterémia |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058887 |
| E.1.2 | Term | Staphylococcus aureus bacteremia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the non-inferiority of ceftobiprole to daptomycin for overall success as assessed by an independent Data Review Committee (DRC) in the treatment of S. aureus bacteremia (SAB), including infective endocarditis (IE), at the post-treatment evaluation (PTE) visit in the modified intent-to-treat (mITT) population. |
| Igazolni, hogy a ceftobiprol nem rosszabb, mint a daptomycin az általános eredményesség eléréséhez az Adatfelülvizsgáló Bizottság (DRC) megítélése szerint az S. aureus okozta bakterémia (SAB) kezelésében, a fertőzéses szívbelhártya-gyulladást (IE) is ideértve, a módosított kezelni tervezett (mITT) populációban a kezelés utáni értékelőviziten (PTE). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare ceftobiprole with daptomycin with respect to:
1. All-cause mortality through Day 70 (PTE visit) and Day 28 in the intent-to-treat (ITT) and mITT populations.
2. Microbiological eradication rates (negative blood culture for S. aureus) at Day 4, Day 8, and the end-of-treatment (EOT) and PTE visits.
3. Overall success rates in the mITT, ITT, and clinically evaluable (CE) populations:
a) at the EOT and PTE visits (ITT and CE populations only)
b) at the EOT and PTE visits, for IE vs non-IE SAB
c) at the EOT and PTE visits, by renal-function status
4. Development of new metastatic foci, or other complications of SAB, after Day 7.
5. Time-to-first-blood-culture-negative for S. aureus, confirmed by a second blood-culture-negative for S. aureus, obtained at least 24 h after the first negative blood-culture.
6. Safety and tolerability (Safety population).
To assess the pharmacokinetics (PK) of ceftobiprole. |
• A ceftobiprol és a daptomycin kezelés összehasonlítása az alábbiak szerint:
1.Bármely okból bekövetkező mortalitás a 70. napig (PTE-vizit) és a 28. napig a kezelni tervezett (ITT) és az mITT-populációban.
2.Mikrobiológiai eradikációs mutatók (negatív hemokultúra S. aureus-ra) a 4., 8., a kezelés végi (EOT) és a PTE-viziten.
3.Általános eredményességi mutatók az mITT, az ITT és a klinikailag értékelhető populációban:
a) az EOT- és a PTE-viziten (csak az ITT- és a CE-populációban),
b) az EOT- és a PTE-viziten az IE SAB-ra nézve, összevetve a nem IESAB-bal,
c) az EOT- és a PTE-viziten a vesefunkció státuszát tekintve.
4.Új metasztatikus gócok vagy egyéb SAB-komplikációk kialakulása a 7. nap után.
5.Az első, S. aureus-ra negatív hemokultúráig eltelt idő, melyet legalább 24 órával az első negatív hemokultúra után egy második negatív hemokultúra igazolt.
6.Biztonságosság és tolerálhatóság (Biztonságossági populáció).
• A ceftobiprol farmakokinetikájának (PK) értékelése
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age.
2. Informed consent signed by the patient (or by their legally acceptable representative, if appropriate) indicating that they understand the purpose of, and procedures required for, the study and are willing to participate in the study.
3. SAB, based on at least one S. aureus-positive blood culture obtained within the 72 h prior to randomization:
(a) identified by culture laboratory report, or
(b) positive diagnostic test for S. aureus (e.g., polymerase chain reaction [PCR], tube coagulase test and fluorescent in situ hybridization[FISH]) obtained from a blood culture.
Note: The microbiological work-up of the blood culture may:
Occur prior to informed consent to participation in the study
Be undertaken either on-site or in an external microbiology laboratory specifically appointed for the purposes of this study.
Use a diagnostic test:
– routinely performed locally for the detection of S. aureus from blood cultures
or
– provided to the laboratory for the purpose of this study, if the test has regulatory approval in the country where the test is being performed.
Nevertheless, patients without a Central Microbiology Laboratory assessment may be included in the mITT population if there is unequivocal documented evidence of a baseline blood culture positive for S. aureus at the local laboratory
4. At least one of the following signs or symptoms of bacteremia within the 72 h prior to randomization:
(a) fever > 38°C/100.4°F measured orally, > 38.5 °C / 101.3 °F measured tympanically, > 37.5° C / 99.5 °F measured by axillary method, or > 39 °C / 102.2 °F measured rectally
(b) white blood cell (WBC) count > 10.0 × 109/L, or < 4.0 × 109/L, or > 10% immature neutrophils (bands)
(c) tachycardia (heart rate > 90 bpm)
(d) hypotension (systolic blood pressure < 90 mmHg)
5. Required duration of study antibacterial treatment ≤ 28 days.
6. SAB in patients undergoing chronic intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis.
7. Persistent SAB: documented failure of bloodstream clearance, defined as a positive blood culture for S. aureus within the 72 h prior to randomization, after prior appropriate anti-staphylococcal treatment (except failure under daptomycin therapy) of at least 3 complete days.
8. Other forms of complicated SAB, including the following:
(a) Acute bacterial skin or skin-structure infections (ABSSSIs)
(b) Metastatic infection of native tissue requiring ≤ 28 days of study antibacterial treatment.
Examples include but are not limited to:
Septic arthritis or bacterial joint infection/empyema
Septic or suppurative thrombophlebitis
Visceral soft-tissue abscesses requiring ≤ 28 days of study antibacterial treatment
Septic pulmonary emboli/infarction
Note: The diagnosis of a septic pulmonary embolism will be made by the investigator based on clinical symptoms of fever, cough, putum/hemoptysis in the presence of an extrapulmonary infection, sepsis, or risk factors for septic emboli (e.g., intravenous drug use) and will be based on the following radiological signs:
Contrast-enhanced CT (preferred):
Peripheral and/or subpleural multifocal nodular lesions (in different stages of cavitation) or wedgeshaped infiltrates
– with/without a feeding vessel sign (vessel leading to the nodule)
– with/without pleural effusion or features suggestive of pleural empyema
Non-contrast enhanced CT (e.g., in patients with a contraindication for contrast administration):
Peripheral and/or subpleural multifocal nodular lesions (in different stages of cavitation) or wedgeshaped infiltrates
– with/without pleural effusion or features suggestive of pleural empyema
Plain X-ray (e.g., in patients unable to undergo a CT):
Multifocal nodular densities or wedge-shaped infiltrates in varying stages of cavitation with or without pleural effusion or features suggestive of pleural empyema
9. Definite native-valve right-sided IE (RIE) by Modified Duke’s Criteria if both of the following
conditions are met:
(a) Absence of clinical and/or radiological evidence of cerebral foci
(b) Absence of other complications requiring more than 28 days of antibacterial Treatment
For more Information on inclusion criteria 9, please check the protocol. |
1. 18 éves vagy idősebb férfi- vagy nőbeteg.
2.A beteg (vagy amennyiben szükséges, nyilatkozattételre felhatalmazott képviselője) a beleegyező nyilatkozatot aláírta és ezzel jelezte, hogy megértette a vizsgálat célját, illetve hogy milyen eljárásokra van szükség, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.
3.SAB fennállása, amit legalább egy, a randomizálást megelőző 72 órában vett, S. aureus-ra pozitív hemokultúra támaszt alá:
a) amelyet tenyésztőlaboratóriumi lelet azonosít, vagy
b) hemokultúrán alapuló, S. aureus-ra pozitív diagnosztikai teszt (pl. polimeráz láncreakció [PCR], kémcső koaguláz teszt és fluorescens in situ hibridizáció [FISH]).
Figyelem! A vér mikrobiológiai feldolgozása történhet:
• Azelőtt, hogy a beteg aláírná a betegtájékoztatót és beleegyező nyilatkozatot
• Közvetlenül a vizsgálóhelyen, vagy külső mikrobiológiai laborban, amelyet a vizsgálat céljaira választottak ki.
• Diagnosztikai teszt alkalmazásával:
– rutinszerűen, helyben a S. aureus kimutatására a hemokultúrákból
– a laboratóriumnak eljuttatva, kifejezetten a klinikai vizsgálatban való felhasználásra, ha a tesztre van hatósági engedély abban az országban, ahol azt alkalmazzák
4.A bakterémia alábbi jeleiből vagy tüneteiből legalább egy fennáll a randomizálást megelőző 72 órában:
a) láz > 38°C szájüregben, > 38.5 °C a fülben, > 37.5 °C hónaljban, vagy > 39°C végbélben mérve
b) fehérvérsejtszám (fvs-szám) > 10,0 × 109/l, vagy < 4,0 × 109/l, vagy > 10% éretlen neutrophil (pálcika)
c) tachycardia (pulzusszám > 90/perc)
d) hypotensio (szisztolés vérnyomásérték < 90 Hgmm)
5.A vizsgálati antibakteriális kezelés szükséges időtartama ≤ 28 nap
6.SAB-betegek, akik krónikus intermittáló heomdialízist vagy peritoneális dialízist kapnak.
7.Perzisztens SAB jelenléte: dokumentumokkal igazolható a véráramtisztulás elégtelensége, melyet S. aureus-ra pozitív hemokultúra támaszt alá a randomizálást megelőző 72 órán belül, ha előzetesen megfelelő, legalább 3 teljes napig tartó anti-staphylococcus kezelést alkalmaztak (kivéve, ha a daptomycin-kezelés nem hozott eredményt).
8.A kompikált SAB egyéb formái, például:
(a) Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések (ABSSSI)
(b) Natív szövet metasztatikus fertőzése, amely ≤ 28 nap vizsgálati antibakteriális kezelést igényel.
Idesorolható, de nem kizárólagosan:
• Szeptikus arthritisz vagy az ízület bakteriális eredetű fertőzése/empyema
• Szeptikus vagy szuppuratív thrombophlebitis
• Viscerális lágyszöveti tályogok, amelyek ≤ 28 nap vizsgálati antibakteriális kezelést igényelnek
• Szeptikus tüdőembólia/infarktus
Figyelem! A szeptikus tüdőembólia diagnózisát a vizsgálóorvos állítja fel, amelyet a következő klinkai tünetekre alapoz: láz, köhögés, köpet/haemoptysis extrapulmonális fertőzés, szepszis vagy szeptikus embóliára (pl. intravénás droghasználat) utaló rizikófaktorok jelenlétében – valamint az alábbi radiológiai jelekre:
(Lehetőleg) kontrasztanyagos CT:
Perifériás és/vagy subpleuralis multifokális nodularis léziók (a kavitáció különböző szakaszaiban) vagy ék alakú infiltrátumok
– tápláló artériára utaló jellel vagy anélkül (a nodulushoz vetető ér)
– pleurális folyadékkal vagy anélkül, vagy pleurális empyemára utaló jelekkel vagy azok nélkül
Kontrasztanyag nélküli CT (pl. olyan betegeknél, akiknél a kontrasztanyag-beadás kontraindikált):
Perifériás és/vagy subpleuralis multifokális nodularis léziók (a kavitáció különböző szakaszaiban) vagy ék alakú inflitrátumok
– pleurális folyadékkal vagy anélkül, vagy pleurális empyemára utaló jelekkel vagy azok nélkül; egyszerű röntgenfelvétel (pl. azoknál a betegeknél, akiknél a CT-felvétel elkészítése nehézségekbe ütközik):
Multifokális nodularis sávok vagy ék alakú infiltrátumok a kavitáció különböző szakaszaiban, pleurális folyadékkal vagy anélkül, vagy pleurális empyemára utaló jelekkel vagy azok nélkül
9.Egyértelmű natív billentyű IE a jobb szívfélben (RIE) a módosított Duke-kritériumok alapján, ha mindkét alábbi feltétel teljesül:
(a) Agyi gócokra utaló klinikai és/vagy radiológiai bizonyítékok hiánya
(b) Egyéb olyan komplikációk hiánya, amelyek több mint 28 napos antibakteriális kezelést igényelnének
Figyelem!
A bal oldali fertőzéses szívbelhártya-gyulladásban (LIE) szenvedő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban. .
A beválasztási kritériumok 1-7. pontjának való megfelelésről a 72 órás szűrési időszakban kell megbizonyosodni. A kizárási kritériumok 8-9. pontja esetében a randomizálást követő 7 napban végzett vizsgálatok eredményei felhasználhatók a komplikált SAB diagnózisának igazolására.
Azokat a betegeket, akiket komplikált SAB gyanújával randomizáltak, de kiderül róluk, hogy a beválasztási kritériumok 6-9. pontja közül a minimális egy kritériumnak sem felelnek meg (vagyis nincs igazolható komplikált SAB-betegségük), úgy kell tekinteni, hogy nem komplikált bakterémiában szenvednek. . A vizsgálat minimális kezelési időtartama a 21 napot, maximális kezelési időtartama pedig a 28 napot tűzi ki célul.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with potentially effective (anti-staphylococcal) systemic antibacterial treatment for more than 48 h within the 7 days prior to randomization.
2. Bloodstream or non-bloodstream concomitant infections with Gram-negative bacteria that are known (at Screening) to be non-susceptible to either ceftobiprole or aztreonam.
3. Confirmed uncomplicated SAB (e.g., catheter-related non-persistent SAB without signs of SAB complications, unless the patient has end-stage renal disease and is on intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis).
4. Left sided infective endocarditis (known or suspected to be present at the time of randomization).
Note: If LIE is diagnosed after commencement of study therapy, the patient must be discontinued from the study and switched to non-study standard-of-care antibacterial treatment, and will be maintained in the mITT population and considered a failure.
5. Prosthetic cardiac valves or valve support rings, cardiac pacemakers, automatic implantable cardioverter-defibrillator, or left-ventricular assist devices.
6. Complicated SAB in patients with other foreign body material that cannot be removed within the 7 days after randomization.
Exceptions:
Patients with non-infected coronary stents may be included regardless of the time of stent implantation.
Patients with non-infected (no signs or symptoms of clinical involvement at the time of randomization) prosthetic joints, plates, spinal hardware, or other extravascular material may be included if implantation of the foreign material was performed at least 60 days before randomization.
Patients with non-infected (no signs or symptoms of clinical involvement at the time of randomization) intravascular prosthetic material or vena cava filters may be included if implantation of the foreign material was performed at least 90 days before randomization
7. Cardiac native-valve surgery planned within 3 days after randomization.
8. Community- or hospital-acquired pneumonia.
Note: The diagnosis of pneumonia will be made by the investigator based on respiratory complaints (e.g., cough, dyspnea, purulent secretions, and chest pain) and new or worsening infiltrates suggestive of bacterial pneumonia on a chest radiograph or a high-resolution CT. Equivocal findings on a chest radiograph should be further assessed by the conduct of a high-resolution chest CT (if feasible) and/or the
conduct of lung ultrasound to support the presence or absence of a diagnosis of pneumonia.
9. Osteomyelitis (including vertebral, sternal, or long-bone osteomyelitis).
10. Epidural or cerebral abscess.
11. High probability of death within 7 days due to the underlying SAB or SAB-associated disease, or high probability of death within 28 days from an unrelated underlying disease.
12. Clinically-relevant hypersensitivity to beta-lactam antibacterials or daptomycin.
13. Known infection due to Staphylococcus aureus that exhibits reduced susceptibility to daptomycin (minimum inhibitory concentration[MIC] > 1 mg/L), or ceftobiprole (MIC > 2 mg/L).
14. Absolute neutrophil count < 0.5 × 109/L.
15. Either: a) a history of opportunistic infections (e.g., invasive fungal infections or cytomegalovirus [CMV]) within 30 days prior to randomization, where the underlying cause of these infections is still active (e.g., leukemia, transplant, acquired immunodeficiency Syndrome [AIDS]); or b) CD4 count < 100 cells/mm3 in patients with AIDS; or c) patients treated with cotrimoxazole as prophylaxis for pneumocystis pneumonia.
16. Requirement or expected requirement between randomization and the PTE visit for potentially effective (anti-staphylococcal) systemic antibacterial treatment that is unrelated to the Treatment of SAB, e.g., in the context of planned surgery, gynecological or other procedures requiring antibacterial prophylaxis or other anticipated uses of antibacterials such as treatment for acne vulgaris.
17. Requirement for continuous renal-replacement therapy at the time of randomization, or high likelihood of requirement for continuous renal-replacement therapy during the study period.
Note: Patients undergoing chronic intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis are permitted to participate in the study.
18. Alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) levels ≥ 8 × the upper limit of normal, or severe hepatic disease with Child-Pugh class C.
19. Women who are pregnant or nursing.
20. Women who are of childbearing potential and unwilling to use an acceptable method of birth control during the study: 21. Use of an investigational drug within the 30 days prior to the start of study treatment. |
Azok a betegek, akik szűréskor az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének megfelelnek, kizárandók a vizsgálatból:
1.Potenciálisan hatékony, a randomizálást megelőző 7 napban több mint 48 órán át tartó, (anti-staphylococcus) szisztémás antibakteriális kezelés
Kivéve: ha dokumentumokkal igazolható a korábbi, legalább 3 teljes napig tartó anti-staphylococcus-kezelés ellenére a véráramtisztulás elégtelensége (nem sorolható ide, ha a daptomycin-kezelés nem hozott eredményt).
2.Vérárammal vagy azzal nem összefüggő olyan Gram-negatív baktériumok okozta konkomitáns fertőzések, melyekről (szűréskor) ismert, hogy sem a ceftobiprolra, sem az aztreonamra nem érzékenyek.
3.Igazolható nem komplikált SAB (pl. katéterrel összefüggő, nem perzisztens SAB, mely nem mutatja SAB-komplikációk jeleit, kivéve, ha a beteg végstádiumú vesebetegségben szenved, és intermittáló hemodialízist vagy peritoneális dialízist kap).
4.A bal szívfélben lévő fertőzéses szívbelhártya-gyulladás (melynek megléte már a randomizálás idején ismert vagy feltételezhető). Figyelem! Ha a LIE diagnosztizálására a vizsgálati kezelés megkezdése után kerül sor, a beteg nem folytathatja a vizsgálatot: esetében a vizsgálaton kívüli, szokásos antibakteriális kezelést kell alkalmazni, az mITT-populációban kell tartani, és eredménytelennek kell tekinteni.
5.Prosztetikus szívbillentyűk vagy szívbillentyűgyűrűk, szívritmus-szabályozók, automatikus, beültethető kardioverter-defibrillátor vagy balkamrai segédeszközök megléte.
6.A komplikált SAB-ban szenvedő azon betegek, akikben olyan idegen anyag található, amely a randomizálást követő 7 napban nem távolítható el.
Kivételek:
• Bevonhatók azok a betegek, akiknek fertőzés jelét nem mutató koszorúér-sztentjük van, függetlenül attól, hogy az mikor került beültetésre.
• Bevonhatók azok a betegek, akik fertőzés jelét nem mutató (a randomizálás idején nincs klinikai beavatkozásnak jele vagy tünete) ízületi protézissel, lemezekkel vagy gerinceszközzel, illetve egyéb extravaszkuláris anyaggal rendelkeznek, amennyiben a beültetésre a randomizálást megelőzően legalább 60 nappal került sor.
• Bevonhatók azok a betegek, akik fertőzés jelét nem mutató (a randomizálás idején nincs klinikai beavatkozásnak jele vagy tünete) intravaszkuláris protézissel vagy vena cava szűrőkkel rendelkeznek, amennyiben a beültetésre a randomizálást megelőzően legalább 90 nappal került sor.
7.Natív szívbillentyű műtét van náluk tervben a randomizálást követő 3 napon belül.
8.Közösségben vagy kórházban szerzett tüdőgyulladás
A tüdőgyulladás diagnózisát a vizsgálóorvos állítja fel.
9.Osteomyelitis (ideértve a csigolyákat érintő, a szegycsonti vagy a végtagcsontok osteomyelitisét).
10.Epidurális vagy cerebrális tályog.
11.SAB vagy SAB-bal összefüggő alapbetegség miatt 7 napon belül nagy valószínűséggel bekövetkező halál, vagy egyéb alapbetegség miatt 28 napon belül nagy valószínűséggel bekövetkező halál.
12.Klinikailag releváns túlérzékenység a β-laktám antibakteriális szerekre vagy a daptomycinre.
13.A Staphylococcus aureus okozta ismert fertőzés, amely csökkent érzékenységet mutat a daptomycinre (minimális gátló koncentráció [MIC] > 1 mg/l) vagy a ceftobiprolra (MIC > 2 mg/l).
14.Abszolút neutrophil szám < 0.5 × 109/l.
15.Vagy: a) opportunista fertőzések a kórtörténetben (pl. invazív gombás fertőzések vagy cytomegalovírus [CMV]) a randomizálást megelőző 30 napban, melyek kiváltó oka továbbra is aktív (pl. leukémia, transzplantáció, szerzett immunhiányos tünetegyüttes [AIDS]); vagy: b) AIDS-es betegeknél a CD4-szám < 100 sejt/mm3; vagy: c) a pneumocystis okozta tüdőgyulladás megelőzésére cotrimoxazollal kezelt betegek.
16.A randomizálás és a PTE-vizit között szükséges vagy várhatóan szükség lesz potenciálisan hatékony (anti-staphylococcus) szisztemikus antibakteriális kezelésre, amely nincs összefüggésben a SAB kezelésével,
17.A randomizálás idején a beteg folymatosan veseszűrő kezelésekre szorul, vagy a vizsgálat idején ilyen kezelés szükségességének nagy a valószínűsége.
18.Az alanin-transzamináz (ALT) vagy aszpartát-transzamináz (AST) szint ≥ 8 × a normálérték felső határa, vagy Child-Pugh besorolás szerinti C stádiumú súlyos májbetegség jelenléte.
19.Terhes vagy szoptató nők.
20.Azok a fogamzóképes nők, akik nem hajlandók a vizsgálat során elfogadott fogamzásgátló módszert alkalmazni. Nem számítanak fogamzóképesnek azok a nők, akik már legalább 1 éve menopauzában vannak (vagyis akiknek már legalább 12 hónapja nem volt mensesük), vagy a szérumban mért tüszőérést stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauzát igazolja a laboratóriumi küszöbértékek alapján. FSH-mérést kell végezni a szűréskor az 50 év alatti, menopauzában lévő nőknél, illetve azoknál az 50 éves vagy afölötti nőknél, akik még kevesebb mint két éve vannak menopauzában.
21.Valamilyen vizsgálati készítmény alkalmazása a vizsgálati kezelést megelőző 30 napban
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall success at the PTE visit (Day 70±5 days post-randomization) in the mITT analysis set, as assessed by the DRC.
The primary endpoint will be tested for the non-inferiority of ceftobiprole versus daptomycin using a non-inferiority margin of 15%.
Overall success is defined as all of the following criteria being met:
1. Patient alive at Day 70 (±5 days) post-randomization.
2. No new metastatic foci or complications of the SAB infection.
3. Resolution or improvement of SAB-related clinical signs and symptoms.
4. Two negative blood cultures for S. aureus (without any subsequent positive blood culture for S. aureus):
at least one while the patient is on active study treatment; AND
confirmed by at least one subsequent negative blood culture for S. aureus,
- either in the period between 7 days after the EOT visit and the PTE visit
-or at the PTE visit
Treatment failure is defined as any of the following:
1. Premature discontinuation of study treatment due to DRC-assessed lack of efficacy (as assessed by the DRC) or for adverse events (AEs) that represent manifestation of disease progression or relapse, at any time between first dose of study drug and the PTE visit.
2. Development of new metastatic or other complications related to SAB between Day 8 and the PTE visit. Development of new metastatic or other complications of SAB prior to Day 8 will be assessed by the DRC on a case-by-case basis to assess whether These constitute a delayed manifestation of the baseline disease or new complications.
3. SAB relapse or reinfection based on evidence from a blood culture positive for S. aureus (after documented clearance of S. aureus from the bloodstream and clinical improvement) between the EOT and PTE visits.
4. Receipt of systemic non-study antibacterial treatment, other than those permitted under the protocol, for the treatment of SAB. This includes patients who are prematurely discontinued from study therapy due to an AE, but who require continuation of antibacterial treatment for SAB.
5. Treatment of infections other than SAB with systemic non-study antibacterial treatment which is potentially effective against S. aureus , and which is considered by the DRC to have a relevant impact on the primary endpoint
6. Death for any reason between first administration of study drug and the PTE visit.
7. Indeterminate outcome, defined as any data needed to determine whether the outcome is success or failure missing at the PTE visit, including but not limited to:
a) missing PTE visit, or missing key data to evaluate the primary endpoint
b) lost-to-follow-up, or patients who withdrew consent prior to the PTE visit
c) patients not meeting the criteria for Success or Failure, or patients not meeting all criteria for overall success
8. Requirement for systemic antibacterial treatment for SAB beyond 28 days. |
Általános eredményesség a PTE-viziten (a randomizálás utáni 70. nap±5 nap) az mITT elemzési csoportban a DRC értékelése szerint (4. melléklet). A DRC független klinikai szakértőkből áll, akik vakosítottak a kezelés kiosztását tekintve, nem állnak kapcsolatban a vizsgálat lefolytatásával, akik áttekintik a betegek adatlapjait, beleértve a fertőzés jeleit és tüneteit és a releváns mikrobiológiai és képalkotási leleteket, majd értékelik a betegek klinikai és mikrobiológiai eredményeit.
Az elsődleges végponton megvizsgálásra kerül, hogy a ceftobiprol nem rosszab-e, mint a daptomycin, 15 százalékpontos „nem rosszabb” hibahatár alkalmazásával.
Az általános eredményesség a meghatározás szerint valamennyi alábbi kritériumnak való megfelelést jelenti:
1.A beteg életben van a randomizálás utáni 70. napon (±5 nap).
2.A SAB-fertőzés következtében nem jelentkeztek új metasztatikus gócok vagy komplikációk.
3.A SAB-bal összefüggő klinikai jelek vagy tünetek megszűntek, vagy javulást mutatnak.
4.S. aureus-ra két negatív hemokultúra (melyeket nem követ S. aureus-ra pozitív hemokultúra):
• legalább egy azalatt az idő alatt, amíg a beteg aktív vizsgálati kezelést kap; ÉS
• ezt igazolja legalább egy, ezt követő, S. aureus-ra negatív hemokultúra
- vagy az EOT-vizit utáni 7. nap és a PTE-vizit közötti időszakban;
- vagy a PTE-viziten
A kezelés eredménytelenségének meghatározása a következő:
1.A vizsgálat idő előtti befejezése, vagy mert a DRC (az értékelés során) a biztonságosság hiányát állapította meg, vagy olyan nemkívánatos események (AE-k) következtében, amelyek a betegség progresszióját vagy visszaesést jeleznek bármikor a vizsgálati készítmény első dózisa és a PTE-vizit között.
2.SAB-bal összefüggő, új metasztatikus vagy egyéb komplikációk kialakulása a 8. nap és a PTE-vizit között. A 8. nap előtt kialakult új metasztatikus vagy egyéb SAB-komplikációkat (lásd a vizsgálati terv 5.4.5.3.2 pontját) a DRC eseti alapon értékeli, hogy megállapítsa, hogy a kiindulási betegség késleltetett manifesztációjáról vagy új komplikációkról van-e szó.
3.SAB-visszaesés, amelyet S. aureus-ra pozitív hemokultúra támaszt alá (azután, hogy az S. aureus dokumentáltan kiürült a véráramból és klinikai javulás mutatkozott) az EOT- és a PTE-vizit között.
4.Olyan, a vizsgálaton kívüli antibakteriális SAB-kezelés igénybe vétele, amelyet a vizsgálati terv nem enged meg. Azokat a betegeket érinti ez, akik AE miatt idő előtt kikerültek a vizsgálati kezelésből, azonban továbbra is antibakteriális SAB-kezelésre szorulnak.
5.A SAB-tól eltérő fertőzések olyan szisztémás, vizsgálaton kívüli antibakteriális kezelése, amely potenciálisan hatékony az S. auerus ellen, (lásd az 5. mellékletet) és amely a DRC szerint a 6. mellékletben adott útmutató alapján számottevő hatással van az elsődleges végpontra.
6.Bármely okból bekövetkező mortalitás a vizsgálati készítmény első beadása és a PTE-vizit között.
7.Meghatározhatatlan kimenetel, melynek jelentése: a PTE-viziten hiányzik olyan adat, amely szükséges annak meghatározásához, hogy a kimenetel eredményes vagy eredménytelen. Idetartozik, de nem kizárólagosan:
a) nincs PTE-vizit, vagy hiányoznak az elsődleges végpont értékeléséhez szükséges, kulcsfontosságú adatok.
b) utánkövetésre nem elérhető betegek vagy olyanok, akik a PTE-vizit előtt visszavonták a beleegyezésüket
c) olyan betegek, aki nem felelnek meg az eredeményesség vagy az eredménytelenség kritériumainak vagy olyanok, akik nem felelnek meg az általános eredményesség összes kritériumának.
8.A beteg 28 napnál tovább tartó szisztémás antibakteriális SAB-kezelésre szorul |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 70 (±5 days) post-randomization, day 8, beyond 28 days |
| A 70. nap (± 5 nap) a véletlenszerű kiválasztás után, a 8. nap után, 28 nap után |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. All-cause mortality (mITT population) at Day 70 (PTE visit)
All-cause mortality will also be assessed at Day 28, and in the ITT population, and will be assessed descriptively.
2. Microbiological eradication (mITT population) at Day 70 (PTE visit)
Microbiological eradication will also be assessed in the CE population, and at Day 4, Day 8, and the EOT visit, and will be assessed descriptively.
Eradication: No growth of the baseline pathogen(s) , secondary to an adequate clinical response , based on a negative blood culture while the patient is on active study treatment which is confirmed by at least one subsequent negative blood culture for S. aureus, either in the period between 7 days after EOT and the PTE visit, or at the PTE visit.
Failure: Persistence relapse, or reinfection of S. aureus infection, defined as one or more of:
Ongoing positive blood cultures leading to discontinuation of the study drug
Subsequent isolation of S. aureus from a blood culture after clearance of bacteremia and clinical improvement,
Relapse: bloodstream infection with the same pathogen isolated at baseline based on genotyping
Reinfection: bloodstream infection with a different S. aureus strain to that isolated at baseline based on genotyping
Absence of at least two negative blood cultures (at least one negative blood culture on active study treatment, and at least one post-treatment) to confirm eradication.
Relapse or reinfection between EOT and PTE that is reported to the investigator from a healthcare provider not involved in the study (e.g., from another hospital), needs to be thoroughly documented and will be reviewed by the investigator and the DRC for determination.
3. Overall success rate at PTE (CE population)
The overall success rate will also be assessed at the EOT visit in the mITT, ITT and CE populations, and in the ITT population at the PTE visit, and will be assessed descriptively.
4. Development of new metastatic foci or other complications of SAB after Day 7 (mITT population)
Development of new metastatic foci or other complications of SAB after Day 7 will also be assessed in the CE population, and will be assessed descriptively.
Timepoints: Day 8–EOT, and PTE
Newly diagnosed IE or complicated SAB with metastatic foci or other complications of S. aureus infection, including metastatic foci in the vertebral column (vertebral abscess, osteomyelitis, discitis or epidural abscess), cerebral abscess/infarction, splenic abscess/infarction, renal abscess/infarction, psoas abscess or other deep-tissue abscess, other metastatic infection of native tissue, septic Arthritis (or bacterial joint infection/empyema), septic or suppurative thrombophlebitis and septic pulmonary emboli/infarction.
5. Time to S. aureus bloodstream clearance (mITT and CE populations)
Timepoints: Day 3–EOT
Time-to-first-blood-culture-negative for S. aureus, confirmed by a second blood-culture-negative for S. aureus obtained at least 24 h after the first negative blood-culture.
6. Safety/Tolerability (Safety population)
Timepoints: First dose of study drug–PTE
Incidence, type, severity, and relationship to study medication of AEs; and changes in laboratory tests (hematology, biochemistry including haptoglobin, urinalysis, and Coombs-test).
7. Pharmacokinetics of ceftobiprole (PK population)
Plasma levels of ceftobiprole and the beta-lactam ring-open product BAL1029
Sparse PK sampling (all patients)
Day 3: predose, 2 h (end of infusion), 4 to 6 h
Day 12: predose, 2 h (end of infusion), 4 to 6 h
Rich PK sampling (selected sites, N=40 patients)
Day 3: predose, 2 h (end of infusion), 3 h, 4 h, 6 h
Day 12: predose, 2 h (end of infusion), 4 to 6 h
Plasma-concentration data will be analyzed at each time point and will be presented as individual concentrations with descriptive statistics (mean, SD, CV%, min, median, max). |
1.Bármely okból bekövetkező mortalitás (mITT-populáció) értékelése a 70. napon (PTE-vizit)
A bármely okból bekövetkező mortalitás értékelésére a 28. napon is és az ITT-populációban is sor kerül. Az értékelés leíró jellegű.
2.Mikrobiológiai eradikáció (mITT-populáció) értékelése a 70. napon (PTE-vizit)
A mikrobiológiai eradikáció értékelésére a CE-populációban is sor kerül. Értékelés zajlik még a 4. és a 8. napon, valamint az EOT-viziten. Az értékelés leíró jellegű.
Eradikáció: a kiindulási patogén(ek) szaporodása a megfelelő klinikai válaszreakció után nem figyelhető meg, azaz negatív hemokultúra, miközben a beteg aktív vizsgálati kezelésben részesül; ezt a negatív eredményt legalább egy ezt követő, S. aureus-ra negatív hemokultúra igazolja vagy az EOT-vizit utáni 7. nap és a PTE-vizit között, vagy a PTE-viziten.
Eredménytelenség: Az S. aureus fertőzés perzisztálása, visszaesés, vagy újrafertőződés, ami a meghatározás szerint az alábbiak közül egy vagy több feltétel teljesülése:
• Egymást követő pozitív hemokultúrák, amely miatt abba kell hagyni a vizsgálati készítmény alkalmazását
A bakterémia megszűnését és a klinikai javulást követően a S. auerus izolálása a hemokultúrából és véráramfertőzés a kiinduláskor izolált patogénnel genotípus-meghatározás alapján
Újrafertőződés: a kiinduláskor izolálthoz képest más S. aureus törzssel való véráramfertőzés genotípus-meghatározás alapján.
• Az eradikáció igazolásához hiányzik legalább két negatív hemokultúra (legalább egy negatív hemokultúra az aktív vizsgálati kezeléskor, és legalább egy a kezelést követően)
Az EOT- és a PTE-vizit közötti olyan visszaesést vagy újrafertőződést, amelyet a vizsgálatban részt nem vevő (pl. másik kórházban dolgozó) egészségügyi szakember jelentett a vizsgálóorvosnak, részletesen dokumentálni kell. Ezt azután a vizsgálóorvos és a DRC felülvizsgálja, majd döntést hoz.
3.Általános eredményesség értékelése a PTE-viziten (CE-populáció)
Az általános eredményesség mértékének értékelésére az EOT-viziten is sor kerül az mITT-, az ITT- és a CE-populációban, valamint az ITT-populációban a PTE-viziten. Az értékelés leíró jellegű.
Az elsődleges végpont meghatározását lásd fent.
4.Új metasztatikus gócok kialakulása vagy egyéb SAB-komplikációk a 7. nap után (mITT-populáció)
A 7. nap után kialakult új metasztatikus gócok vagy egyéb SAB-kompikációk értékelésére szintén sor kerül a CE-populációban. Az értékelés leíró jellegű.
Időpontok: 8. nap–EOT, és PTE
Friss diagnózisú IE vagy komplikált SAB metasztatikus gócokkal vagy az S. aureus-fertőzés egyéb komplikációi, idetartoznak a metasztatikus gócok a gerincoszlopban (csigolyatályog, osteomyelitis, discitis vagy epidurális tályog), cerebrális tályog/infarktus, léptályog/infarktus, vesetályog/infarktus, psoastályog vagy egyéb, mélyszövetet érintő tályog, a natív szövet egyéb metasztatikus fertőzése, szeptikus arthritis (vagy bakteriális ízületi tályog/empyema), szeptikus vagy szuppuratív thrombophelbitis és szeptikus pulmonális embólia/infarktus.
5.Az S. aureus véráramból történő kiürülésének ideje (mITT- és CE-populáció)
Időpontok: 3. nap–EOT
Az első, S aureus-ra negatív hemokultúráig eltelt idő, melyet legalább 24 órával az első negatív hemokultúra után egy második negatív hemokultúra igazolt.
6.Biztonságosság/tolerálhatóság (Biztonságossági populáció)
Incidencia, típus, súlyosság és a vizsgálati készítmény kapcsolata az AE-kkel; valamint változások a laboratóriumi tesztekben (hematológia, biokémia, ideértve a haptoglobintesztet, a vizeletvizsgálatot és a Coombs-tesztet)
7.A ceftobiprol farmakokinetikája (PK-populáció)
A ceftobiprol és a β-laktám nyílt gyűrűs BAL1029 készítmény plazmaszintjei
Szórványos PK-mintavétel (az összes beteget érinti)
• 3. nap: a dózis előtt, 2 óra elteltével (az infúzió vége), 4-6. óra között
• 12. nap: a dózis előtt, 2 óra elteltével (az infúzió vége), 4-6. óra között
Bőséges PK-mintavétel (választott vizsgálóhelyek, N=40 beteg)
• 3. nap: a dózis előtt, 2 óra elteltével (az infúzió vége), 3, 4, 6 óra elteltével
• 12. nap: a dózis előtt, 2 óra elteltével (az infúzió vége), 4-6. óra között
A plazmakoncentrációs adatokat minden időpontban elemzik, és egyéni koncentrációkként prezentálják, leíró statisztikával (átlag, SD, CV%, min., medián, max.).
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 3, Day 4, Day 7, Day 8, Day 12, Day 28, Day 70, Day 3-EOT, EOT |
| 3. nap, 4.nap, 7. nap, 8. nap, 12. nap, 28.nap, 70. nap, 3.nap-EOT, EOT |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Georgia |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Mexico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Study is defined as the completion of the last study-related contact with any patient, referred to as the date of ‘Last Patient, Last Visit’ (LPLV). |
| Az utolsó beteg utolsó vizitje |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
