| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated staphylococcus aureus bacteremia (cSAB) |
| Bacteremia complicada por Staphylococcus aureus (BSAc) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Complicated staphylococcus aureus bacteremia (cSAB) |
| Bacteremia complicada por Staphylococcus aureus (BSAc) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058887 |
| E.1.2 | Term | Staphylococcus aureus bacteremia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the non-inferiority of ceftobiprole to daptomycin for overall success as assessed by an independent Data Review Committee (DRC) in the treatment of S. aureus bacteremia (SAB), including infective endocarditis (IE), at the post-treatment evaluation (PTE) visit in the modified intent-to-treat (mITT) population. |
| Demonstrar a não inferioridade do ceftobiprol em relação à daptomicina para o sucesso geral, conforme avaliação por uma Comissão de Análise de Dados (CAD) independente no tratamento de bacteremia por S. aureus (BSA), incluindo endocardite infeciosa (EI), na consulta de avaliação pós-tratamento (APT) na população com intenção de tratar modificada (mITT). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare ceftobiprole with daptomycin with respect to:
1. All-cause mortality through Day 70 (PTE visit) and Day 28 in the intent-to-treat (ITT) and mITT populations.
2. Microbiological eradication rates (negative blood culture for S. aureus) at Day 4, Day 8, and the end-of-treatment (EOT) and PTE visits.
3. Overall success rates in the mITT, ITT, and clinically evaluable (CE) populations:a) at the EOT and PTE visits (ITT and CE populations only)
b) at the EOT and PTE visits, for IE vs non-IE SAB c) at the EOT and PTE visits, by renal-function status
4. Development of new metastatic foci, or other complications of SAB, after Day 7.
5. Time-to-first-blood-culture-negative for S. aureus, confirmed by a second blood-culture-negative for S. aureus, obtained at least 24 h after the first negative blood-culture.
6. Safety and tolerability (Safety population).
To assess the pharmacokinetics (PK) of ceftobiprole. |
Comparar o ceftobiprol com a daptomicina em relação a:
1. Mortalidade por todas as causas até ao Dia 70 (consulta de APT) e no Dia 28 nas populações com intenção de tratar (ITT) e mITT.
2. Taxas de erradicação microbiológica (hemocultura negativa para S. aureus) no Dia 4, no Dia 8 e nas consultas de fim de tratamento (FDT) e de APT.
3. Taxas de sucesso geral nas populações mITT, ITT e clinicamente avaliáveis (CA):
a) nas consultas de FDT e APT (apenas populações ITT e CA) b) nas consultas de FDT e APT, para BSA com EI vs. sem EI c) nas consultas de FDT e APT, por estado da função renal
4. Desenvolvimento de novos focos metastáticos ou de outras complicações de BSA, após o Dia 7.
5. Tempo até à primeira hemocultura negativa para S. aureus, confirmada por uma segunda hemocultura negativa para S. aureus, obtida, pelo menos, 24 h após a primeira hemocultura negativa.
6. Segurança e tolerabilidade (população de segurança)
Para avaliar a farmacocinética (PK) do ceftobiprol. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age.
2. Informed consent signed by the patient (or by their legally acceptable representative, if appropriate) indicating that they understand the purpose of, and procedures required for, the study and are willing to participate in the study.
3. SAB, based on at least one S. aureus-positive blood culture obtained within the 72 h prior to randomization:
(a) identified by culture laboratory report, or
(b) positive diagnostic test for S. aureus (e.g., polymerase chain reaction [PCR], tube coagulase test and fluorescent in situ hybridization[FISH]) obtained from a blood culture.
Note: The microbiological work-up of the blood culture may:
Occur prior to informed consent to participation in the study
Be undertaken either on-site or in an external microbiology laboratory specifically appointed for the purposes of this study.
Use a diagnostic test:
– routinely performed locally for the detection of S. aureus from blood cultures
or
– provided to the laboratory for the purpose of this study, if the test has regulatory approval in the country where the test is being performed.
Nevertheless, patients without a Central Microbiology Laboratory assessment may be included in the mITT population if there is unequivocal documented evidence of a baseline blood culture positive for S. aureus at the local laboratory
4. At least one of the following signs or symptoms of bacteremia within the 72 h prior to randomization:
(a) fever > 38°C/100.4°F measured orally, > 38.5 °C / 101.3 °F measured tympanically, > 37.5° C / 99.5 °F measured by axillary method, or > 39 °C / 102.2 °F measured rectally
(b) white blood cell (WBC) count > 10.0 × 109/L, or < 4.0 × 109/L, or > 10% immature neutrophils (bands)
(c) tachycardia (heart rate > 90 bpm)
(d) hypotension (systolic blood pressure < 90 mmHg)
5. Required duration of study antibacterial treatment ≤ 42 days.
6. SAB in patients undergoing chronic intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis.
7. Persistent SAB: documented failure of bloodstream clearance, defined as a positive blood culture for S. aureus within the 72 h prior to randomization, after prior appropriate anti-staphylococcal treatment (except failure under daptomycin therapy) of at least 3 complete days.
8. Other forms of complicated SAB, including the following:
(a) Acute bacterial skin or skin-structure infections (ABSSSIs)
(b) Metastatic infection of native tissue
Examples include but are not limited to:
Septic arthritis or bacterial joint infection/empyema
Septic or suppurative thrombophlebitis
Visceral soft-tissue abscesses requiring ≤ 42 days of study antibacterial treatment
Septic pulmonary emboli/infarction
Note: The diagnosis of a septic pulmonary embolism will be made by the investigator based on clinical symptoms of fever, cough, putum/hemoptysis in the presence of an extrapulmonary infection, sepsis, or risk factors for septic emboli (e.g., intravenous drug use) and will be based on the following radiological signs:
Contrast-enhanced CT (preferred):
Peripheral and/or subpleural multifocal nodular lesions (in different stages of cavitation) or wedgeshaped infiltrates
– with/without a feeding vessel sign (vessel leading to the nodule)
– with/without pleural effusion or features suggestive of pleural empyema
Non-contrast enhanced CT (e.g., in patients with a contraindication for contrast administration):
Peripheral and/or subpleural multifocal nodular lesions (in different stages of cavitation) or wedgeshaped infiltrates
– with/without pleural effusion or features suggestive of pleural empyema
Plain X-ray (e.g., in patients unable to undergo a CT):
Multifocal nodular densities or wedge-shaped infiltrates in varying stages of cavitation with or without pleural effusion or features suggestive of pleural empyema
9. Definite native-valve right-sided IE (RIE) by Modified Duke's Criteria
Note: Patients with left-sided infective endocarditis (LIE) are excluded from the study. If LIE is diagnosed after onset of study therapy, patients may be maintained in the study. In the event that the investigator decides to discontinue the study therapy, the patient will be included in the mITT population and considered a failure.
The minimum requirements for a diagnosis of RIE and LIE (Modified Duke's Criteria), and the minimum diagnostic requirements for other forms of complicated SAB, are provided in Appendix 1 and 2 of the protocol
10. Osteomyelitis (including vertebral, sternal, or long-bone osteomyelitis)
11. Epidural or cerebral abscess |
1. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos.
2. Consentimento informado assinado pelo doente (ou pelo seu representante legalmente aceitável, se adequado), indicando que compreenderam a finalidade do estudo e os procedimentos necessários e que estão disponíveis para participar no estudo.
3. BSA, com base em, pelo menos, uma hemocultura positiva para S. aureus obtida nas 72 h anteriores à aleatorização:
(a) identificada por relatório laboratorial de cultura, ou
(b) teste de diagnóstico positivo para S. aureus (p. ex., reação em cadeia da polimerase [PCR], teste da coagulase em tubo e hibridização fluorescente in situ [FISH]) obtidos a partir de uma hemocultura.
Nota: Os exames microbiológicos da hemocultura podem:
• Ocorrer antes do consentimento informado para participação no estudo (consulte a Secção 5.2.1 e a Tabela 7 do protocolo).
• Ser realizados no local ou num laboratório de microbiologia externo especificamente designado para os fins deste estudo.
• Utilização de um teste de diagnóstico:
– realizado por rotina a nível local para deteção de S. aureus em hemoculturas
ou
– fornecido ao laboratório para fins deste estudo, se o teste tiver recebido aprovação regulamentar no país onde está a ser realizado.
Apesar disso, os doentes que não tenham sido avaliados pelo Laboratório Central de Microbiologia podem ser incluídos na população mITT se houver provas documentadas inequívocas de hemocultura positiva no início do estudo para S. aureus, efetuada no laboratório local.
4. Pelo menos um dos seguintes sinais ou sintomas de bacteremia nas 72 h anteriores à aleatorização (podem basear-se em medições obtidas antes ou após o consentimento informado, mas no prazo de 72 h antes da aleatorização):
(a) febre > 38 °C/100,4 °F com medição oral; > 38,5 °C/101,3 °F com medição no tímpano; > 37,5 °C/99,5 °F com medição axilar ou > 39 °C/102,2 °F com medição retal (b) contagem de glóbulos brancos (leucócitos) > 10,0 × 109/l ou < 4,0 × 109/l, ou > 10% neutrófilos imaturos (bandas) (c) taquicardia (frequência cardíaca > 90 bpm) (d) hipotensão (tensão arterial sistólica < 90 mmHg)
5. Duração necessária do tratamento antibacteriano do estudo ≤ 42 dias.
6. BSA em doentes submetidos a hemodiálise ou diálise peritoneal intermitentes crónicas.
7. BSA persistente: falha documentada de eliminação da corrente sanguínea, definida como uma hemocultura positiva para S. aureus nas 72 h anteriores à aleatorização, após tratamento anti-estafilocócico prévio adequado (exceto falha com terapêutica com daptomicina) de, pelo menos, 3 dias completos.
8. Outras formas de BSA complicadas, incluindo as seguintes:
(a) Infeções bacterianas agudas da pele ou da estrutura da pele (b) Infeção metastática de tecido nativo.
Os exemplos incluem, entre outros:
• Artrite séptica ou infeção bacteriana da articulação/empiema
• Tromboflebite séptica ou supurativa
• Abcessos de tecidos moles viscerais que necessitem de um período de tratamento antibacteriano do estudo ≤ 42 dias
• Êmbolos/enfarte pulmonar séptico
Nota: O diagnóstico de embolia pulmonar séptica será feito pelo investigador com base em sintomas clínicos de febre, tosse, expetoração/hemoptise na presença de uma infeção extrapulmonar, sépsis ou fatores de risco para êmbolos sépticos (p. ex., uso de medicamentos intravenosos) e irá basear-se nos seguintes sinais radiológicos:
TC com contraste (preferencial):
lesões nodulares multifocais periféricas e/ou subpleurais (em diferentes fases de cavitação) ou infiltrados em forma de cunha
– com/sem sinal de vaso de alimentação (vaso que entra no nódulo)
– com/sem derrame pleural ou características sugestivas de empiema pleural
TC sem contraste (ou seja, em doentes com contraindicação para administração de contraste):
lesões nodulares multifocais periféricas e/ou subpleurais (em diferentes fases de cavitação) ou infiltrados em forma de cunha
– com/sem derrame pleural ou características sugestivas de empiema pleural
Radiografia simples (p. ex., em doentes que não possam ser submetidos a TC):
Densidades nodulares multifocais ou infiltrados em forma de cunha em várias fases de cavitação, com ou sem derrame pleural ou características sugestivas de empiema pleural
9.EI do lado direito da válvula nativa definida (EID) de acordo com os critérios de Duke modificados.
Nota: Doentes com endocardite infeciosa do lado esquerdo (EIE) são excluídos do estudo. Se a EIE for diagnosticada após o início da terapêutica do estudo, os doentes podem ser mantidos no estudo. Caso o investigador decida descontinuar o tratamento do estudo, o doente será incluído na população mITT e será considerado uma falha.
Os requisitos mínimos para um diagnóstico de EID e EIE (critérios de Duke modificados) e os requisitos de diagnóstico mínimos para outras formas de BSA complicada são fornecidos no Apêndice 1 e Apêndice 2 do protocolo.
10.Osteomielite (incluindo osteomielite vertebral, esternal ou dos ossos longos).
11.Abcesso epidural ou cerebral. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with potentially effective (anti-staphylococcal) systemic antibacterial treatment for more than 48 h within the 7 days prior to randomization.
2. Bloodstream or non-bloodstream concomitant infections with Gram-negative bacteria that are known (at Screening) to be non-susceptible to either ceftobiprole or aztreonam.
3. Confirmed uncomplicated SAB (e.g., catheter-related non-persistent SAB without signs of SAB complications, unless the patient has end-stage renal disease and is on intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis).
4. Left sided infective endocarditis (known or suspected to be present at the time of randomization).
Note: If LIE is diagnosed after onset of study therapy, patients may be maintained in the study. In the event that the investigator decides to discontinue the study therapy, the patient will be included in the mITT population and considered failure.
5. Prosthetic cardiac valves or valve support rings, cardiac pacemakers, automatic implantable cardioverter-defibrillator, or left-ventricular assist devices.
6. Complicated SAB in patients with other foreign body material that cannot be removed within the 7 days after randomization.
Exceptions:
Patients with non-infected coronary stents may be included regardless of the time of stent implantation.
Patients with non-infected (no signs or symptoms of clinical involvement at the time of randomization) prosthetic joints, plates, spinal hardware, or other extravascular material may be included if implantation of the foreign material was performed at least 60 days before randomization.
Patients with non-infected (no signs or symptoms of clinical involvement at the time of randomization) intravascular prosthetic material or vena cava filters may be included if implantation of the foreign material was performed at least 90 days before randomization
7. Cardiac native-valve surgery planned within 3 days after randomization.
8. Community- or hospital-acquired pneumonia.
Note: The diagnosis of pneumonia will be made by the investigator based on respiratory complaints (e.g., cough, dyspnea, purulent secretions, and chest pain) and new or worsening infiltrates suggestive of bacterial pneumonia on a chest radiograph or a high-resolution CT. Equivocal findings on a chest radiograph should be further assessed by the conduct of a high-resolution chest CT (if feasible) and/or the
conduct of lung ultrasound to support the presence or absence of a diagnosis of pneumonia.
9. High probability of death within 7 days due to the underlying SAB or SAB-associated disease, or high probability of death within 28 days from an unrelated underlying disease.
10. Clinically-relevant hypersensitivity to beta-lactam antibacterials or daptomycin.
11. Known infection due to Staphylococcus aureus that exhibits reduced susceptibility to daptomycin (minimum inhibitory concentration[MIC] > 1 mg/L), or ceftobiprole (MIC > 2 mg/L).
12. Absolute neutrophil count < 0.5 × 109/L.
13. Either: a) a history of opportunistic infections (e.g., invasive fungal infections or cytomegalovirus [CMV]) within 30 days prior to randomization, where the underlying cause of these infections is still active (e.g., leukemia, transplant, acquired immunodeficiency Syndrome [AIDS]); or b) CD4 count < 100 cells/mm3 in patients with AIDS; or c) patients treated with cotrimoxazole as prophylaxis for pneumocystis pneumonia.
14. Requirement or expected requirement between randomization and the PTE visit for potentially effective (anti-staphylococcal) systemic antibacterial treatment that is unrelated to the Treatment of SAB, e.g., in the context of planned surgery, gynecological or other procedures requiring antibacterial prophylaxis or other anticipated uses of antibacterials such as treatment for acne vulgaris.
15. Requirement for continuous renal-replacement therapy at the time of randomization, or high likelihood of requirement for continuous renal-replacement therapy during the study period.
Note: Patients undergoing chronic intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis are permitted to participate in the study.
16. Alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) levels ≥ 8 × the upper limit of normal, or severe hepatic disease with Child-Pugh class C.
17. Women who are pregnant or nursing.
18. Women who are of childbearing potential and unwilling to use an acceptable method of birth control during the study:
19. Use of an investigational drug in a Phase I study within the 30 days prior to the start of study treatment. Note: Use of investigational drugs in Phase 2 or Phase 3 studies within the 30 days prior to the start of study drug treatments is allowed. |
1.Tratamento antibacteriano sistémico (anti-estafilocócico) potencialmente eficaz durante mais de 48 h nos últimos 7 dias antes da aleatorização.
2.Infeções sanguíneas ou não sanguíneas concomitantes com bactérias Gram-negativas que se saiba (na seleção) não serem suscetíveis ao ceftobiprol ou ao aztreonam.
3.BSA não complicada confirmada (p. ex., BSA não persistentes relacionadas com o cateter sem sinais de complicações de BSA, salvo se o doente apresentar doença renal em fase terminal e estiver a realizar hemodiálise intermitente ou diálise peritoneal).
4.Endocardite infeciosa do lado esquerdo (conhecida ou suspeita como estando presente no momento da aleatorização)
Nota: Se a EIE for diagnosticada após o início da terapêutica do estudo, os doentes podem ser mantidos no estudo. Caso o investigador decida descontinuar o tratamento do estudo, o doente será incluído na população mITT e será considerado uma falha.
5.Válvulas cardíacas protésicas ou anéis de suporte valvular, pacemakers cardíacos, cardioversor-desfibrilhador implantável automático ou dispositivos de assistência ventricular esquerda.
6.BSA complicada em doentes com outros materiais de corpo estranho que não possam ser removidos no prazo de 7 dias após a aleatorização.
Exceções:
•Podem ser incluídos doentes com stents coronários não infetados, independentemente do momento de implantação do stent.
•Podem ser incluídos doentes com próteses articulares, placas, material estrutural vertebral ou outro material extravascular sem sinais de infeção (sem sinais ou sintomas de envolvimento clínico no momento da aleatorização) se a implantação do material estranho tiver sido efetuada nos últimos 60 dias antes da aleatorização.
•Podem ser incluídos doentes com materiais protésicos intravasculares ou filtros da veia cava sem sinais de infeção (sem sinais ou sintomas de envolvimento clínico no momento da aleatorização) se a implantação do material estranho tiver sido efetuada nos últimos 90 dias antes da aleatorização.
7.Cirurgia cardíaca de válvulas nativas planeada dentro de 3 dias após a aleatorização.
8.Pneumonia adquirida na comunidade ou no hospital
Nota: O diagnóstico de pneumonia será feito pelo investigador com base em queixas respiratórias (p. ex., tosse, dispneia, secreções purulentas e dor torácica) e novos infiltrados ou agravamento de infiltrados existentes sugestivos de pneumonia bacteriana em radiografias torácicas ou TC de alta resolução. Resultados duvidosos numa radiografia de tórax devem ser sujeitos a avaliação subsequente através de TC torácica de alta resolução (se exequível) e/ou a realização de ecografia pulmonar para suportar ou não um diagnóstico de pneumonia.
9.Alta probabilidade de morte no prazo de 7 dias devido a BSA ou doença associada a BSA subjacente, ou alta probabilidade de morte dentro de 28 dias devido a doença subjacente não relacionada.
10.Hipersensibilidade clinicamente relevante a antibacterianos -lactâmicos ou à daptomicina.
11.Infeção por Staphylococcus aureus conhecida que apresente suscetibilidade reduzida à daptomicina (concentração inibitória mínima [CIM] > 1 mg/l) ou ao ceftobiprol (CIM > 2 mg/l).
12.Contagem absoluta de neutrófilos < 0,5 × 109/l.
13.Ou: a) antecedentes de infeções oportunistas (p. ex., infeções fúngicas invasivas ou citomegalovírus [CMV]) nos 30 dias que antecedem a aleatorização onde a causa subjacente destas infeções continua ativa (p. ex., leucemia, transplante, síndrome de imunodeficiência adquirida [SIDA]) ou b) contagem de CD4 < 100 células/mm3 em doentes com SIDA; ou c) doentes tratados com cotrimoxazole como profilaxia para pneumonia pneumocística.
14. Necessidade ou previsão da necessidade, entre a aleatorização e a consulta de APT, de tratamento antibacteriano sistémico (anti-estafilocócico) potencialmente eficaz não relacionado com o tratamento de BSA, p. ex., no contexto de cirurgia planeada, procedimentos ginecológicos ou outros que necessitem de profilaxia antibacteriana ou uso antecipado de antibacterianos, como tratamento da acne comum.
15.Necessidade de terapêutica de substituição renal contínua no momento da aleatorização ou elevada probabilidade de necessidade de terapêutica de substituição renal contínua durante o período do estudo.
Nota: Os doentes submetidos a hemodiálise ou diálise peritoneal intermitentes crónicas podem participar no estudo.
16.Níveis de alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) ≥ 8 × limite superior do normal, ou doença hepática grave na classe C de Child-Pugh.
17.Mulheres grávidas ou a amamentar.
18. Mulheres em idade fértil e que não estejam dispostas a usar um método contracetivo aceitável durante o estudo:
19. Uso de um medicamento experimental num estudo de Fase 1 nos últimos 30 dias antes do início do tratamento do estudo.
Nota: É permitido o uso de medicamentos experimentais em estudos de Fase 2 ou Fase 3 nos últimos 30 dias antes do início do tratamento com o medicamento experimental. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall success at the PTE visit (Day 70±5 days post-randomization) in the mITT analysis set, as assessed by the DRC.
The primary endpoint will be tested for the non-inferiority of ceftobiprole versus daptomycin using a non-inferiority margin of 15%.
Overall success is defined as all of the following criteria being met:
1. Patient alive at Day 70 (±5 days) post-randomization.
2. No new metastatic foci or complications of the SAB infection.
3. Resolution or improvement of SAB-related clinical signs and symptoms.
4. Two negative blood cultures for S. aureus (without any subsequent positive blood culture for S. aureus):
at least one while the patient is on active study treatment; AND
confirmed by at least one subsequent negative blood culture for S. aureus,
- either in the period between 7 days after the EOT visit and the PTE visit
-or at the PTE visit
Treatment failure is defined as any of the following:
1. Premature discontinuation of study treatment due to DRC-assessed lack of efficacy (as assessed by the DRC) or for adverse events (AEs) that represent manifestation of disease progression or relapse, at any time between first dose of study drug and the PTE visit.
2. Development of new metastatic or other complications related to SAB between Day 8 and the PTE visit. Development of new metastatic or other complications of SAB prior to Day 8 will be assessed by the DRC on a case-by-case basis to assess whether These constitute a delayed manifestation of the baseline disease or new complications.
3. SAB relapse based on evidence from a blood culture positive for S. aureus (after documented clearance of S. aureus from the bloodstream and clinical improvement) between the EOT and PTE visits.
4. Receipt of systemic non-study antibacterial treatment, other than those permitted under the protocol, for the treatment of SAB. This includes patients who are prematurely discontinued from study therapy due to an AE, but who require continuation of antibacterial treatment for SAB.
5. Treatment of infections other than SAB with systemic non-study antibacterial treatment which is potentially effective against S. aureus , and which is considered by the DRC to have a relevant impact on the primary endpoint
6. Death for any reason between first administration of study drug and the PTE visit.
7. Indeterminate outcome, defined as any data needed to determine whether the outcome is success or failure missing at the PTE visit, including but not limited to:
a) missing PTE visit, or missing key data to evaluate the primary endpoint
b) lost-to-follow-up, or patients who withdrew consent prior to the PTE visit
c) patients not meeting the criteria for Success or Failure, or patients not meeting all criteria for overall success
8. Requirement for systemic antibacterial treatment for SAB beyond EOT. |
Sucesso global na consulta de APT (Dia 70±5 dias pós-aleatorização) no conjunto de análise mITT, conforme avaliado pela CAD.
O parâmetro de avaliação primário será testado para a não inferioridade de ceftobiprol versus daptomicina, utilizando uma margem de não inferioridade de 15%.
O sucesso global é definido quando todos os critérios seguintes são cumpridos:
1.Doente vivo no Dia 70 (±5 dias) pós-aleatorização.
2.Sem novos focos metastáticos ou complicações da infeção por BSA.
3.Desaparecimento ou melhoria dos sinais clínicos e sintomas relacionados com BSA.
4.Duas hemoculturas negativas para S. aureus (sem qualquer hemocultura positiva subsequente para S. aureus):
•pelo menos enquanto o doente recebe o tratamento do estudo ativo; E
•confirmado por, pelo menos, uma hemocultura negativa posterior para S. aureus
-no período entre 7 dias após a consulta de FDT e a consulta de APT
-ou na consulta de APT
A falha do tratamento é definida como algum dos seguintes pontos:
1.Descontinuação prematura do tratamento do estudo devido a falta de eficácia avaliada pela CAD (conforme avaliado pela CAD) ou por acontecimentos adversos (AEs) que representam a manifestação da progressão ou recidiva da doença em qualquer altura entre a primeira dose do medicamento experimental e a consulta de APT.
2.Desenvolvimento de novas complicações metastáticas ou outras relacionadas com a BSA entre o Dia 8 e a consulta de APT. O desenvolvimento de novas complicações metastáticas ou de outras complicações antes do Dia 8 será avaliado pela CAD caso a caso para avaliar se estas complicações constituem uma manifestação tardia da doença existente no início do estudo ou de novas complicações.
3.Recidiva ou reinfeção por BSA com base em provas de hemocultura positiva para S. aureus (após eliminação documentada de S. aureus do sangue e melhoria clínica) entre as consultas de FDT e APT.
4.Receção de tratamento antibacteriano sistémico não pertencente ao estudo, além dos permitidos ao abrigo do protocolo, para o tratamento de BSA. Inclui doentes que tenham sido prematuramente descontinuados da terapêutica do estudo devido a um AE, mas que necessitam de continuar o tratamento antibacteriano para BSA.
5.Tratamento de outras infeções além de BSA com tratamento antibacteriano sistémico não pertencente ao estudo que seja potencialmente eficaz contra S. aureus, e que seja considerado pela CAD como tendo um impacto relevante no parâmetro de avaliação primário de acordo com as orientações fornecidas.
6.Morte por qualquer causa entre a primeira administração do medicamento experimental e a consulta de APT.
7. Resultado indeterminado, definido como falta de dados necessários na consulta de APT para determinar se o resultado é de sucesso ou insucesso, incluindo entre outros:
a)consulta de APT em falta ou dados importantes em falta para avaliar o parâmetro de avaliação primário
b)perda de seguimento ou doentes que retiraram o seu consentimento antes da consulta de APT
c)doentes que não satisfaçam os critérios de sucesso ou insucesso, ou doentes que não satisfaçam todos os critérios para sucesso geral
8. Requisito para tratamento antibacteriano sistémico de BSA além do FDT. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 70 (±5 days) post-randomization, day 8, beyond EOT |
Dia 70 (± 5 dias) pós-aleatorização, dia 8, além do FDT
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. All-cause mortality (mITT population) at Day 70 (PTE visit)
All-cause mortality will also be assessed at Day 28, and in the ITT population, and will be assessed descriptively.
2. Microbiological eradication (mITT population) at Day 70 (PTE visit)
Microbiological eradication will also be assessed in the CE population, and at Day 4, Day 8, and the EOT visit, and will be assessed descriptively.
Eradication: No growth of the baseline pathogen(s) based on a negative blood culture while the patient is on active study treatment which is confirmed by at least one subsequent negative blood culture for S. aureus, either in the period between 7 days after EOT and the PTE visit, or at the PTE visit.
Failure: Persistence relapse, or reinfection of S. aureus infection, defined as one or more of:
Ongoing positive blood cultures leading to discontinuation of the study drug,
Subsequent isolation of S. aureus from a blood culture after clearance of bacteremia and clinical improvement,
Relapse: bloodstream infection with the same pathogen isolated at baseline based on genotyping
Reinfection: bloodstream infection with a different S. aureus strain to that isolated at baseline based on genotyping
Absence of at least two negative blood cultures (at least one negative blood culture on active study treatment, and at least one post-treatment) to confirm eradication.
Relapse or reinfection between EOT and PTE that is reported to the investigator from a healthcare provider not involved in the study (e.g., from another hospital), needs to be thoroughly documented and will be reviewed by the investigator and the DRC for determination.
3. Overall success rate at PTE (CE population)
The overall success rate will also be assessed at the EOT visit in the mITT, ITT and CE populations, and in the ITT population at the PTE visit, and will be assessed descriptively.
4. Development of new metastatic foci or other complications of SAB after Day 7 (mITT population)
Development of new metastatic foci or other complications of SAB after Day 7 will also be assessed in the CE population, and will be assessed descriptively.
Timepoints: Day 8–EOT, and PTE
Newly diagnosed IE or complicated SAB with metastatic foci or other complications of S. aureus infection, including metastatic foci in the vertebral column (vertebral abscess, osteomyelitis, discitis or epidural abscess), cerebral abscess/infarction, splenic abscess/infarction, renal abscess/infarction, psoas abscess or other deep-tissue abscess, other metastatic infection of native tissue, septic Arthritis (or bacterial joint infection/empyema), septic or suppurative thrombophlebitis and septic pulmonary emboli/infarction.
5. Time to S. aureus bloodstream clearance (mITT and CE populations)
Timepoints: Day 3–EOT
Time-to-first-blood-culture-negative for S. aureus, confirmed by a second blood-culture-negative for S. aureus obtained at least 24 h after the first negative blood-culture.
6. Safety/Tolerability (Safety population)
Timepoints: First dose of study drug–PTE
Incidence, type, severity, and relationship to study medication of AEs; and changes in laboratory tests (hematology, biochemistry including haptoglobin, urinalysis, and Coombs-test).
7. Pharmacokinetics of ceftobiprole (PK population)
Plasma levels of ceftobiprole and the beta-lactam ring-open product BAL1029
Sparse PK sampling (all patients)
Day 3: predose before the first BPR/PBO infusion, 2 h (end of infusion), 4 to 6 h
Day 12: predose before the first BPR/PBO infusion, 2 h (end of infusion), 4 to 6 h
Rich PK sampling (selected sites, N=40 ceftobiprole -treated patients[i.e., approximately 80 patients overall])
Day 3: predose before the first BPR/PBO infusion, 2 h (end of infusion), 3 h, 4 h, 6 h
Day 12: predose before the first BPR/PBO infusion, 2 h (end of infusion), 4 to 6 h
Plasma-concentration data will be analyzed at each time point and will be presented as individual concentrations with descriptive statistics (mean, SD, CV%, min, median, max). |
1.Mortalidade por todas as causas (população mITT) no Dia 70 (consulta de APT)
A mortalidade por todas as causas também será avaliada no Dia 28 e na população ITT, de forma descritiva.
2.Erradicação microbiológica (população mITT) no Dia 70 (consulta de APT)
A erradicação microbiológica também será avaliada na população CA no Dia 4 e no Dia 8 e na consulta de FDT, de forma descritiva.
Erradicação: Ausência de crescimento do(s) agente(s) patogénico(s) existente(s) no início do estudo, secundário a uma resposta clínica adequada, com base em hemocultura negativa enquanto o doente está a receber o tratamento ativo do estudo, que é confirmado por, pelo menos, uma hemocultura negativa subsequente para S. aureus, quer no período entre 7 dias após a consulta de FDT e a de APT, quer na consulta de APT.
Insucesso: Persistência, recidiva da infeção ou reinfeção por S. aureus, definida como um ou mais dos seguintes pontos:
•Hemoculturas positivas em curso que levam à descontinuação do medicamento experimental
•Isolamento subsequente de S. aureus de uma hemocultura após eliminação da bacteremia e melhoria clínica
–Recidiva: infeção sanguínea com o mesmo agente patogénico isolado no início do estudo, com base em genotipagem
–Reinfeção: infeção sanguínea por uma estirpe de S. aureus diferente da isolada no início do estudo, com base em genotipagem
•Ausência de, pelo menos, duas hemoculturas negativas (pelo menos uma hemocultura negativa durante o tratamento ativo do estudo e, pelo menos, uma pós-tratamento) para confirmar a erradicação
A recidiva ou reinfeção entre o FDT e a APT, comunicada ao investigador por um profissional de saúde não envolvido no estudo (p. ex., de outro hospital), tem de ser cuidadosamente documentada e será revista pelo investigador e pela CAD para determinação.
3.Taxa de sucesso global na APT (população CA)
A taxa de sucesso global também será avaliada na consulta de FTD nas populações mITT, ITT e CA; assim como na consulta de APT na população ITT, sendo essa avaliação descritiva.
4.Desenvolvimento de novos focos metastáticos ou de outras complicações de BSA, após o Dia 7 (população mITT)
O desenvolvimento de novos focos metastáticos ou de outras complicações de BSA, após o Dia 7 serão igualmente avaliados na população CA e também de forma descritiva.
Momentos de avaliação: Dia 8–FDT, e APT
EI recém-diagnosticada ou BSA complicada com focos metastáticos ou outras complicações de infeção por S. aureus, incluindo focos metastáticos na coluna vertebral (abcesso vertebral, osteomielite, discite ou abcesso epidural), abcesso/enfarte cerebral, abcesso/enfarte esplénico, abcesso/enfarte renal, abcesso do psoas ou abcessos de outros tecidos profundos, outras infeções metastáticas de tecidos nativos, artrite séptica (ou infeção/empiema articular bacteriano), tromboflebite séptica ou supurativa e êmbolos/enfarte pulmonar séptico.
5.Tempo até à eliminação de S. aureus do sangue (populações mITT e CA)
Momentos de avaliação: Dia 3–FDT
Tempo até à primeira hemocultura negativa para S. aureus, confirmada por uma segunda hemocultura negativa para S. aureus, obtida, pelo menos, 24 h após a primeira hemocultura negativa.
6.Segurança/tolerabilidade (população de segurança)
Momentos de avaliação: Primeira dose do medicamento experimental–APT
Incidência, tipo, gravidade e relação com o medicamento experimental dos AEs; e alterações nas análises laboratoriais (hematologia, bioquímica, incluindo haptoglobina, análise de urina e teste de Coombs).
7.Farmacocinética do ceftobiprol (população PK)
Níveis plasmáticos de ceftobiprol e o produto -lactâmico de anel aberto BAL1029
Colheita de amostras PK dispersas (todos os doentes)
•Dia 3: pré-dose antes da primeira perfusão BPR/PBO, 2 h (fim da perfusão), 4 h a 6 h
•Dia 12: pré-dose antes da primeira perfusão BPR/PBO, 2 h (fim da perfusão), 4 h a 6h
Colheita PK abundante (centros selecionados, N = 40 doentes tratados com ceftobiprol [ou seja, aproximadamente 80 doentes no geral])
•Dia 3: pré-dose antes da primeira perfusão BPR/PBO, 2 h (fim da perfusão), 3h, 4h, 6 h
•Dia 12: pré-dose antes da primeira perfusão BPR/PBO, 2 h (fim da perfusão), 4 h a 6 h
Os dados da concentração plasmática serão analisados em cada momento temporal e serão apresentados como concentrações individuais com estatística descritiva (média, DP, CV%, mín., mediana, máx.). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 3, Day 4, Day 7, Day 8, Day 12, Day 28, Day35, Day 42, 70, Day 3-EOT, EOT |
Dia 3, Dia 4, Dia 7, Dia 8, Dia 12, Dia 28, Dia 35, Dia 42, 70, Dia 3-FDT, FDT
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Colombia |
| Georgia |
| Israel |
| Mexico |
| Panama |
| Peru |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Bulgaria |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Study is defined as the completion of the last study-related contact with any patient, referred to as the date of ‘Last Patient, Last Visit’ (LPLV). |
| O Fim do Estudo é definido como a conclusão do último contato do estudo com qualquer doente, referido como a data do ‘Último doente, Última Visita’ (UDUV). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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