E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment of adenovirus infections in high-risk pediatric allogeneic hematopoietic cell transplant recipients |
Leczenie infekcji adenowirusa u biorców pediatrycznych po allogenicznym HCT obciążonym dużym ryzykiem |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Treatment of adenovirus infection in children after a bone marrow transplant |
Leczenie infekcji adenowirusa u dzieci po pszeszczepie szpiku kostnego |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10060931 |
E.1.2 | Term | Adenovirus infection |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to compare the safety, overall tolerability, and virologic response of BCV vs. SoC (i.e. investigator-assigned therapy) for the treatment of AdV infection in high-risk pediatric allogeneic HCT recipients. |
Pierwszorzędowym celem badania jest porównanie bezpieczeństwa stosowania, ogólnej tolerancji i odpowiedzi wirusologicznej BCV w porównaniu do standardowego leczenia (tj. terapia przydzielona przez badacza) w leczeniu infekcji AdV u biorców pediatrycznych po allogenicznym HCT obciążonym dużym ryzykiem |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the incidence of and time to all-cause, non-relapse, and AdV-associated mortality in pediatric subjects treated with BCV vs. SoC • To assess the correlation between virologic response and clinical outcome • To describe the incidence of and time to virologic relapse in subjects who have previously achieved undetectable AdV viremia |
• Ocena częstości występowania i czasu do zgonu z dowolnej przyczyny, bez nawrotu i związanego z AdV u pacjentów pediatrycznych leczonych BCV w porównaniu do standardowego leczenia • Ocena korelacji między odpowiedzią wirusologiczną a wynikiem klinicznym • Określenie częstości występowania i czasu do nawrotu wirusologicznego u pacjentów, u których uprzednio uzyskano niewykrywalną wiremię AdV |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Aged at least 2 months and less than 18-years-old on Day 1. • Have received a high risk allogeneic HCT within the previous 100 days. • Have a cumulative exposure to IV CDV of ≤ 10 mg/Kg within the 21 days prior to Day 1 Have either • a confirmed AdV viremia of ≥ 1000 copies/mL and rising, defined as two consecutive results ≥ 1000 copies/mL from the designated central virology laboratory, with the second result being greater than the first. OR • Single AdV viremia measurement of ≥ 10,000 copies/mL reported by the designated central virology laboratory from a sample no more than 7 days prior to Day 1. |
• Muszą być w wieku co najmniej 2 miesięcy i poniżej 18 lat 1. dnia. • Musieli otrzymać allogeniczny HCT obciążony dużym ryzykiem w ciągu poprzednich 100 dni • Wystąpiła skumulowana ekspozycja na dożylny (IV) cydofowir (CDV) na poziomie ≤ 10 mg/kg w ciągu 21 dni przed 1. dniem • Muszą mieć ALBO: - Potwierdzoną wiremię AdV ≥ 1000 kopii/ml z tendencją wzrostową definiowaną jako dwa następujące po sobie wyniki badania reakcji łańcuchowej polimerazy DNA wirusa AdV ≥ 1000 kopii/ml uzyskane z wyznaczonego centralnego laboratorium wirusologicznego, gdzie drugi wynik jest większy od pierwszego. - LUB • jednorazowe oznaczenie wiremii AdV ≥ 10 000 kopii/ml zgłoszone przez wyznaczone centralne laboratorium wirusologiczne z próbki pobranej nie wcześniej niż 7 dni przed 1. dniem |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any CTCAE Grade 4 diarrhea (i.e., life-threatening consequences with urgent intervention indicated) within 7 days prior to Day 1. • Any CTCAE Grade 2 or 3 diarrhea (i.e., increase of ≥ 4 stools per day over baseline [pre-transplant] diarrheal output), unless attributed to AdV, within 7 days prior to Day 1. • NIH Stage 4 acute GVHD of the skin (i.e., generalized erythroderma with bullous formation) within 7 days prior to Day 1. • NIH Stage 2 or higher acute GVHD of the liver (i.e., bilirubin > 3 mg/dL [SI: > 51 μmol/L]) within 7 days prior to Day 1. • NIH Stage 2 or higher acute GVHD of the gut (i.e., diarrhea > 556 mL/m2/day, or severe abdominal pain with or without ileus) within 7 days prior to Day 1. • Active malignancy (with the exception of non-melanoma skin cancer), including relapse or progression of the underlying disease for which qualifying transplant was performed. • Use of vasopressors other than low-dose (e.g., ≤ 5 µg/kg/min) dopamine for renal perfusion within 7 days prior to Day 1. • PT-INR > 2x upper limit of normal reference range (ULN) in the absence of anticoagulation within 7 days prior to Day 1. • Requirement for mechanical ventilation within 7 days prior to Day 1, or requirement for sustained oxygen delivery for > 24 hours within 7 days prior to Day 1. • Estimated creatinine clearance < 30 mL/min or use of renal replacement therapy (e.g., hemodialysis, continuous renal replacement therapy, peritoneal dialysis) within 7 days prior to Day 1. • ALT > 5x ULN, AST > 5x ULN, or total bilirubin > 3 mg/dL [SI: > 51 μmol/L] within 7 days prior to Day 1. • Human immunodeficiency virus (HIV) infection as detected through any laboratory method (e.g., enzyme-linked immunosorbent assay, Western Blot, RNA PCR). [Note: Testing to confirm the absence of HIV infection is required at screening unless testing was performed by the local laboratory within 6 months prior to screening]. • Females who are pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant within 90 days after their last anticipated dose of BCV. • Receiving or anticipated to receive medications prohibited in this protocol (e.g., letermovir, systemic ketoconazole, sesamin-containing products, anti-AdV vaccines). • Hypersensitivity (not including renal dysfunction or eye disorder) to CDV or to BCV or its formulation excipients. • Participation in another interventional clinical trial unless prior approval has been received from the Chimerix Medical Monitor (or designee) (see Section 8.6.1.3). • Received any cell-based anti-AdV therapy within 6 weeks prior to Day 1 or previously received an anti-AdV vaccine at any time. |
• Dowolna biegunka stopnia 4 wg. CTCAE (tj. zagrażające życiu konsekwencje ze wskazaną natychmiastową interwencją) w ciągu 7 dni przed 1. dniem. • Dowolna biegunka stopnia 2 lub 3 wg. CTCAE (tj. zwiększenie liczby oddawanych stolców o ≥ 4 w stosunku do punktu początkowego nasilenie biegunki [przed przeszczepem]), z wyjątkiem gdy jest to związane z AdV, w ciągu 7 dni przed 1. dniem. • Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) skóry ( tj. uogólniona erytrodemia z powstawaniem pęcherzy) stopnia 4 wg. NIH w ciągu 7 dni przed 1. dniem. • Ostra GVHD wątroby (tj. bilirubina > 3 mg/dl [SI: > 51 μmol/l]) stopnia 2 wg. NIH lub wyższego w ciągu 7 dni przed 1. dniem. • Ostra GVHD jelit (tj. biegunka > 556 ml/m2/dobę lub silny ból brzucha z niedrożnością jelit lub bez) stopnia 2 wg. NIH lub wyższego w ciągu 7 dni przed 1. dniem. • Słabe rokowania kliniczne (w tym aktywny nowotwór złośliwy lub stosowanie w ciągu 7 dni przed 1. dniem środków obkurczających naczynia krwionośne innych niż dopamina podawana w małych dawkach (np. ≤ 5 µg/kg/min) w celu poprawy przepływu nerkowego). • Wymóg stosowania wentylacji mechanicznej ciągu 7 dni przed 1. dniem lub wymóg stałego dostarczania tlenu przez > 24 godziny w ciągu 7 dni przed 1. dniem. • Jednocześnie występująca infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. • Określone wyniki badań laboratoryjnych przekraczające normy (w tym wynik aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT] wyższy niż pięć razy górna granica normy [> 5 x GGN], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] > 5 x GGN, stężenia bilirubiny całkowitej > 3 mg/dl (SI: > 51 μmol/l) lub czasu protrombinowego – międzynarodowy współczynnik znormalizowany [PT-INR] > 2 x GGN) w ciągu 7 dni przed 1. dniem. • Szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min lub stosowanie terapii nerkozastępczej w ciągu 7 dni przed 1. dniem. • Otrzymywanie BCV w dowolnym momencie w przeszłości lub podanie cydofowiru (CDV) (dożylne lub dopęcherzowe) lub letermowiru w ciągu 48 godzin przed 1. dniem. • Otrzymywanie dowolnej swoistej terapii komórkowej skierowanej przeciwko AdV w ciągu 6 tygodni przed 1. dniem lub otrzymanie szczepienia przeciwko AdV w dowolnym momencie w przeszłości. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the time-averaged area under the concentration-time curve (AAUC) for AdV viremia (log10 copies/mL) through Week 16 post-randomization. |
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności tego badania jest uśrednione w czasie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang. averaged area under the concentration time curve, AAUC) dla wiremii AdV (log10 kopii/ml) od randomizacji do tygodnia 16 po randomizacji. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Maximum of Week 16 post-randomization or until AdV viremia is confirmed as undetectable. |
Maksymalnie do tygodnia 16 po randomizacji lub do czasu potwierdzenia, że wiremia AdV jest niewykrywalna |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to all-cause mortality. • Incidence of and time to all-cause mortality. • Incidence of and time to non-relapse mortality. • Incidence of and time to AdV-associated mortality. • Proportion of subjects with ≥ 2-log10 decline from baseline or undetectable AdV viremia at Weeks 2, 4, 6, 12 and 16. |
• Czas do umieralności z dowolnej przyczyny. • Częstość występowania i czas do umieralności z dowolnej przyczyny. • Częstość występowania i czas do umieralności bez nawrotu. • Częstość występowania i czas do umieralności związanej z AdV. • Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem ≥ 2-log10 od punktu początkowego lub z niewykrywalną wiremią AdV w tygodniach 2, 4, 6, 12 i 16.
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy Endpoints: until Week 16 Safety Endpoints: until Week 36
|
Punkty końcowe skuteczności: do 16 tygodnia Punkty końcowe bezpieczeństwa: do 36 tygodnia
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Germany |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |