E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Diabetic Gastroparesis |
gastroparesia diabética. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Diabetic Gastroparesis |
gastroparesia diabética. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10051153 |
E.1.2 | Term | Diabetic gastroparesis |
E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To compare the efficacy of relamorelin with that of placebo in participants with DG with respect to: DGSSS, Individual symptoms of DGSSS (Nausea, Abdominal pain, Postprandial fullness, Bloating), Vomiting Frequency |
Comparar la eficacia de la relamorelina frente a la del placebo en participantes con gastroparesia diabética en cuanto a: -Puntuación de la Intensidad de los Síntomas de Gastroparesia Diabética (Diabetic Gastroparesis Symptom Severity Score, DGSSS) -Síntomas individuales de la DGSSS: Náuseas, Dolor abdominal, Plenitud posprandial, Meteorismo Frecuencia de los vómitos |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the safety of relamorelin with that of placebo in participants with DG |
Comparar la seguridad de la relamorelina frente a la del placebo en participantes con gastroparesia diabética |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Rollover Participants: Participants who were not randomization-eligible at the end of the Run-in Period of lead-in Studies RLM-MD-01 or RLM-MD-02 are eligible to be randomized in the study if all of the following criteria apply: In the lead-in studies, participants must have met all Screening Visit and Run-in Period criteria for randomization into the Treatment Period (including compliance with dosing, entry of diary data into the DGSSD) except that: 1. They had zero vomiting episodes and an average daily DGSSS of ≥ 12 at the end of the lead-in study Run-in Period, as reported using the electronic hand-held device; OR 2. They had vomiting episodes and an average daily DGSSS of ≥ 12 but < 16 at the end of the lead-in study Run-in Period, as reported using the electronic hand-held device.
De Novo Participants Participants who undergo screening and run-in procedures for Study RLM MD-04 are eligible to be included in the study if all of the following criteria apply: 1. Male or female participants aged 18 years or older at Screening (Visit –2) 2. T1DM or T2DM of at least 5 years’ duration, with controlled and stable blood glucose levels (ie, no episodes of diabetic ketoacidosis, Hyperosmolar Hyperglycemic Nonketotic Diabetic Syndrome, or severe hypoglycemia within the 6 months preceding Screening [Visit –2]) 3. HbA1c ≤ 11.0% at Screening (Visit –2) in participants being treated with oral and/or parenteral medications for T1DM or T2DM with the goal of achieving controlled and stable glucose levels 4. DG defined as at least a 3-month history prior to Screening (Visit –2) of symptoms (one of which must be nausea) on an ongoing basis that are suggestive of GP (eg, nausea, abdominal pain, postprandial fullness, bloating, vomiting, and early satiety) 5. Female participants willing to minimize the risk of inducing pregnancy for the duration of the clinical study and Follow-up Period A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (has a negative urine pregnancy result prior to randomization, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies: a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP) OR b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the Treatment Period and for at least 7 days after the last dose of study treatment 6. Documentation of absence of an obstructing lesion on upper endoscopy or other equivalent diagnostic test, performed at some time before Screening (Visit –2) but after the appearance of symptoms that led to the diagnosis of DG 7. Nausea and/or at most a single episode of vomiting during the 2 weeks prior to Screening (Visit –2), as ascertained by participant history 8. Delayed GE confirmed by abnormal GEBT, defined as GE half-time (t½) ≥ 79 minutes at the start of the placebo-controlled Run-in Period (Visit 2 of RLM-MD-01, RLM-MD-02, or this study). In countries where the GEBT is not available, delayed GE may be confirmed by abnormal scintigraphy result (> 60% retention at 2 hours or > 10% at 4 hours) 9. BMI > 18.5 kg/m2 10. Able to provide written informed consent (IC) prior to any study procedures and willing and able to comply with study procedures Additional inclusion criteria for randomization after the 2-week, placebo Run-in Period: 11. Compliance with the entry of data into the hand-held electronic device on at least 10 of 14 days during the Run-in Period 12. Compliance with administration of SC twice daily injections, as evidenced by entries made by the participant using the electronic, hand-held device on at least 10 of 14 days during the Run-in Period 13. The average of the daily DGSSS from the 2-week, Run-in Period must be ≥ 12 |
6.1.1. Participantes que continúan desde el estudio anterior (rollover participants) Se podrá aleatorizar en este estudio a los participantes que no fueron elegibles para la aleatorización al final del Periodo de Preinclusión de los estudios iniciales RLM-MD-01 o RLM-MD-02, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: En los estudios iniciales, los participantes deben haber cumplido todos los criterios de la Visita de Selección y del Periodo de Preinclusión para la aleatorización en el Periodo de Tratamiento (lo que incluye el cumplimiento del tratamiento y la entrada de datos en el Diario de la Intensidad de los Síntomas de Gastroparesia Diabética [DGSSD]) salvo que: 1. No tuvieron episodios de vómitos y presentaron un promedio de la Puntuación de la Intensidad de los Síntomas de Gastroparesia Diabética (DGSSS) diaria >/= 12 al final del Periodo de Preinclusión del estudio inicial, según el registro mediante el dispositivo electrónico de bolsillo; O BIEN 2. Tuvieron episodios de vómitos y presentaron un promedio de la DGSSS diaria >/= 12 y < 16 al final del Periodo de Preinclusión del estudio inicial, según el registro mediante el dispositivo electrónico de bolsillo.
6.1.2. Participantes nuevos Los participantes que se sometan a los procedimientos de selección y preinclusión en el estudio RLM-MD-04 serán elegibles para entrar en el presente estudio siempre que se cumplan todos los criterios siguientes: 1. Participantes de ambos sexos con una edad igual o superior a 18 años en la Selección (Visita 2) 2. Diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2 desde hace al menos 5 años, con niveles estables y controlados de glucemia (es decir, sin episodios de cetoacidosis diabética, síndrome diabético hiperosmolar hiperglucémico no cetósico ni hipoglucemia severa en los 6 meses anteriores a la Selección [Visita 2]) 3. HbA1c ≤11,0% en la Selección (Visita 2) en los participantes tratados con antidiabéticos orales y/o parenterales por diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2 con el objetivo de alcanzar niveles controlados y estables de glucemia 4. Gastroparesia diabética, definida como un cuadro en curso de síntomas indicativos de gastroparesia (por ejemplo, náuseas, dolor abdominal, plenitud posprandial, meteorismo, vómitos y saciedad precoz), uno de los cuales debe ser náuseas, desde como mínimo 3 meses antes de la Selección (Visita 2) 5. Mujeres dispuestas a reducir en lo posible el riesgo de embarazo durante todo el estudio clínico y el Periodo de Seguimiento Podrán participar las mujeres que no estén embarazadas (resultado negativo de una prueba de embarazo en orina antes de la aleatorización; véase el Apéndice 5), no practiquen la lactancia natural y cumplan alguna de las siguientes condiciones: a. No ser potencialmente fértiles, según se define en el Apéndice 5 O BIEN b. Si son potencialmente fértiles, estar dispuestas a seguir las normas sobre anticoncepción indicadas en el Apéndice 5 durante el Periodo de Tratamiento y por lo menos los 7 días siguientes a la última administración del tratamiento del estudio 6. Ausencia de una lesión obstructiva confirmada mediante endoscopia alta u otra prueba diagnóstica equivalente, realizada antes de la Selección (Visita 2), pero después de la aparición de los síntomas que llevaron al diagnóstico de gastroparesia diabética 7. Náuseas y/o a lo sumo un solo episodio de vómito en las 2 semanas previas a la Selección (Visita 2), según consta en la historia del participante 8. Vaciamiento gástrico retardado, confirmado mediante una prueba de aliento de vaciamiento gástrico con resultado anormal, definido como semitiempo (t½) de vaciamiento gástrico >/= 79 minutos al comienzo del Periodo de Preinclusión controlado con placebo (Visita 2 de los estudios RLM-MD-01 o RLM-MD-02, o de este estudio). En los países donde no se disponga de la prueba de aliento de vaciamiento gástrico, este parámetro podrá confirmarse mediante gammagrafía con resultado anormal (retención >60% a las 2 horas o >10% a las 4 horas). Véase el Manual de Referencia del Estudio 9. Índice de masa corporal > 18,5 kg/m2 10. Con capacidad de otorgar su consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos del estudio y con capacidad y voluntad de cumplir los procedimientos del estudio
Criterios de inclusión adicionales para la aleatorización tras el Periodo de Preinclusión con placebo de 2 semanas: 11. Cumplimiento de la introducción de datos en el dispositivo electrónico de bolsillo durante por lo menos 10 de los 14 días del Periodo de Preinclusión 12. Cumplimiento del tratamiento con las inyecciones subcutáneas administradas dos veces al día, a juzgar por las entradas efectuadas por el participante mediante el dispositivo electrónico de bolsillo durante por lo menos 10 de los 14 días del Periodo de Preinclusión 13. El promedio de la DGSSS diaria en el Periodo de Preinclusión de 2 semanas debe ser >/=12 |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Rollover Participants Participants will be excluded from this study if any of the lead-in study exclusion criteria apply at Screening (Visit 1) and at the end of the Run-in Period (Visit 3) for randomization into the Treatment Period of Studies RLM MD 01 and RLM MD-02, except as specified in the inclusion criteria De Novo Participants 1. Symptomatic Irritable Bowel Syndrome at Screening (Visit –2) 2. Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) at Screening (Visit –2) 3. History of anorexia nervosa, binge-eating, bulimia, or other eating disorder within 5 years of Screening (Visit –2) 4. History of intestinal malabsorption (including celiac disease even if well-controlled on a gluten-free diet) or pancreatic exocrine insufficiency; also, history of non-celiac gluten sensitivity 5. History of belching disorders, other nausea and vomiting disorders (eg, chronic nausea and vomiting syndrome, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid hyperemesis syndrome), or rumination syndrome 6. History of chronic obstructive pulmonary disease or other causes of pulmonary dysfunction that have resulted in CO2 retention 7. Gastric or duodenal ulcer within 3 months of Screening (Visit 1) 8. Evidence of hepatic disease defined as alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ≥ 3 x ULN, and/or direct bilirubin ≥ 2 x ULN at Screening (Visit 2) 9. History of malignancy in the 3 years prior to Visit 1, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or in situ cervical cancer 10. Currently receiving parenteral feeding or presence of a nasogastric or other enteral tube for feeding or decompression 11. Use of metoclopramide, domperidone, prucalopride, macrolide antibiotics (eg, erythromycin, clarithromycin, azithromycin), or other drugs considered to be GI pro-motility agents for at least 10 days prior to the start of the Run-in Period (Visit –1) 12. Positive results on the urine drug screen will exclude participants from participating in the study. The significance of a positive screen result for drugs prescribed for the participant (eg, barbiturates, benzodiazepines, amphetamines, but not cannabinoids) should be assessed by the Investigator as to whether their stable-dose usage is clinically appropriate, and, therefore, should not be exclusionary; use of these drugs on an as-needed basis is not allowed 13. Currently taking opiates, or expecting to use opiates during the course of the clinical study. 14. Treatment with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist for at least 6 weeks prior to the start of the Run-in Period (Visit –1) 15. History of pyloric injection of botulinum toxin within 6 months of screening 16. History of gastric surgery such as fundoplication, gastrectomy, gastric pacemaker placement, vagotomy, or bariatric procedure (a history of diagnostic endoscopy is not exclusionary) 17. Randomization in any previous study in which relamorelin was a treatment 18. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) of < 30 mL/min 19. Current enrollment in an investigational drug or device study or participation in such a study within 30 days of entry into this study 20. Allergic to, or intolerant of egg, wheat, milk, or algae, as these are components of the GEBT study meal 21. Females who are pregnant, nursing, or planning a pregnancy during the study 22. The participant has a condition or is in a situation which, in the investigator’s opinion, may put the participant at significant risk, may confound the study results, or may interfere significantly with the participant’s participation in the study 23. Participant is directly or indirectly involved in the conduct and administration of this study as an investigator, subinvestigator, study coordinator, other study staff member, or employee of Allergan, Inc.; or the participant is a first-degree family member, significant other, or relative residing with one of the above persons involved directly or indirectly in the study; or the participant is enrolled in this study at another clinical study site 24. Functional dyspepsia diagnosed before the diagnosis of diabetes mellitus |
6.2.1. Participantes que continúan desde el estudio anterior (rollover participants) Se excluirá de este estudio a los participantes que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión del estudio inicial en la Selección (Visita 1) y al final del Periodo de Preinclusión (Visita 3) para la aleatorización en el Periodo de Tratamiento de los estudios RLM-MD-01 o RLM-MD-02, excepto según se señala en los criterios de inclusión (Sección 6.1).
6.2.2. Participantes nuevos 1. Síndrome del intestino irritable sintomático en la Selección (Visita 2) 2. Proliferación bacteriana en el intestino delgado en la Selección (Visita 2) 3. Antecedentes de anorexia nerviosa, sobreingesta compulsiva, bulimia u otro trastorno alimentario en el plazo de los 5 años anteriores a la Selección (Visita 2) 4. Antecedentes de malabsorción intestinal (incluida la celiaquía, aunque esté bien controlada con una dieta sin gluten), de insuficiencia pancreática exocrina o de sensibilidad al gluten no celiaca 5. Antecedentes de trastornos de eructación, otros trastornos de náuseas y vómitos (por ejemplo, síndrome de náuseas y vómitos crónicos, síndrome de vómitos cíclicos, síndrome de hiperemesis por canabinoides) o síndrome de rumiación 6. Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras causas de disfunción pulmonar que hayan dado lugar a retención de CO2 7. Úlcera gástrica o duodenal en el plazo de los 3 meses anteriores a la Selección (Visita 1) 8. Signos de hepatopatía consistentes en valores de alanina-aminotransferasa (ALT) o aspartato-aminotransferasa (AST) ≥3 veces el límite superior de la normalidad y/o bilirrubina directa ≥2 veces el límite superior de la normalidad la Selección (Visita 2) 9. Antecedentes de neoplasias malignas en los 3 años previos a la Visita 1, excepto el cáncer cutáneo basocelular o espinocelular o el carcinoma de cuello uterino in situ, adecuadamente tratados 10. Nutrición parenteral o presencia de sonda nasogástrica o enteral para alimentación o descompresión, en la actualidad 11. Administración de metoclopramida, domperidona, prucaloprida, antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, claritromicina, azitromicina) u otros medicamentos con actividad procinética (Tabla 7 2) durante como mínimo 10 días antes del comienzo del Periodo de Preinclusión (Visita 1) 12. Resultados positivos en el análisis de sustancias en orina, lo que será motivo de exclusión de la participación en el estudio. El Investigador deberá valorar la importancia de los resultados positivos de sustancias en orina en relación con los medicamentos prescritos al participante (por ejemplo, barbitúricos, benzodiacepinas o anfetaminas, pero no canabinoides) para constatar si el uso de una dosis estable por el participante es clínicamente adecuado y, por tanto, no constituye motivo de exclusión; no se permite el uso de estos fármacos según necesidad 13. Administración de opiáceos, actual o prevista durante el periodo del estudio clínico (véase una excepción a esta prohibición en la Sección 7.7.1) 14. Tratamiento con agonistas del péptido glucagonoide 1 (GLP 1) durante como mínimo 6 semanas antes del comienzo del Periodo de Preinclusión (Visita 1) 15. Antecedentes de inyección pilórica de toxina botulínica en el plazo de los 6 meses anteriores a la Selección 16. Antecedentes de cirugía gástrica, por ejemplo, fundoplicatura, gastrectomía, colocación de un marcapasos gástrico, vagotomía o intervención bariátrica (los antecedentes de endoscopia diagnóstica no son motivo de exclusión) 17. Aleatorización en cualquier estudio anterior que incluyera relamorelina 18. Tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min 19. Participación en un estudio de medicamentos o productos sanitarios en investigación, en la actualidad o en el plazo de los 30 días anteriores a la entrada en este estudio 20. Alergia o intolerancia al huevo, al trigo, a la leche o a las algas, ya que forman parte de la comida para la prueba de aliento de vaciamiento gástrico 21. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan previsto quedarse embarazadas durante el estudio. Véase información sobre las mujeres potencialmente fértiles en el Apéndice 5 22. Enfermedad o situación del participante que, en opinión del investigador, le supondría un riesgo importante, confundiría los resultados del estudio o dificultaría de manera considerable su participación en el estudio 23. Participante que interviene directa o indirectamente en el desarrollo o la administración de este estudio como investigador, subinvestigador, coordinador del estudio, otro miembro del personal del estudio o empleado de Allergan, Inc.; o participante que es familiar de primer grado, pareja o pariente que reside con alguna de las personas mencionadas, intervinientes de forma directa o indirecta en el estudio; o participante que ha entrado en este estudio en otro centro del estudio clínico 24. Dispepsia funcional diagnosticada antes que la diabetes mellitus |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- DGSSS Week 12 Responder - Vomiting Frequency Week 12 Responder - DGSSS Week 52 Responder - Vomiting Frequency Week 52 Responder - Nausea Week 12 Responder - Abdominal Pain Week 12 Responder - Bloating Week 12 Responder - Postprandial Fullness Week 12 Responder - Change from baseline to Week 52 in average weekly DGSSS - Change from baseline to Week 52 in average weekly number of vomiting episodes |
Paciente con Respuesta (Responder) en cuanto a la DGSSS en la Semana 12 Paciente con Respuesta en cuanto a la Frecuencia de los Vómitos en la Semana 12 Paciente con Respuesta en cuanto a la DGSSS en la Semana 52 Paciente con Respuesta en cuanto a la Frecuencia de los Vómitos en la Semana 52 Paciente con Respuesta en cuanto a las Náuseas en la Semana 12 Paciente con Respuesta en cuanto al Dolor Abdominal en la Semana 12 Paciente con Respuesta en cuanto al Meteorismo en la Semana 12 Paciente con Respuesta en cuanto a la Plenitud Posprandial en la Semana 12 Variación respecto al valor Basal del promedio semanal de la DGSSS en la Semana 52 Variación respecto al valor Basal del promedio semanal del número de episodios de vómitos en la Semana 52 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- week 12 - week 52 |
-semana 12 -semana 52 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Adverse events (AEs), clinical laboratory values, vital signs, electrocardiograms (ECGs), hemoglobin A1c (HbA1c), and anti-relamorelin antibodies |
Acontecimientos adversos (Adverse event, AE), valores de laboratorio, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG), hemoglobina A1c (HbA1c) y anticuerpos antirrelamorelina |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The whole study duration |
Durante todo el estudio. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 174 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Colombia |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Latvia |
Malaysia |
Mexico |
Philippines |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Saudi Arabia |
Singapore |
South Africa |
Spain |
Taiwan |
Thailand |
Ukraine |
United Arab Emirates |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study. |
El fin del estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente del studio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |