| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Diabetic Gastroparesis
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| Gastroparésie diabétique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Diabetic Gastroparesis
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| Gastroparésie diabétique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051153 |
| E.1.2 | Term | Diabetic gastroparesis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To compare the efficacy of relamorelin with that of placebo in participants with DG with respect to: DGSSS, Individual symptoms of DGSSS (Nausea, Abdominal pain, Postprandial fullness, Bloating), Vomiting Frequency
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- Comparer l'efficacité de la rélamoréline à celle du placebo chez les participants atteints de GD en ce qui concerne: Le DGSSS, Les symptômes individuels du DGSSS (Nausées, Douleurs abdominals, Satiété postprandiale, Ballonnements), Fréquence des vomissements
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To compare the safety of relamorelin with that of placebo in participants with DG |
| - Comparer la sécurité d'emploi de la rélamoréline à celle du placebo chez les participants atteints de GD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Rollover Participants:
Participants who were not randomization-eligible at the end of the Run-in Period of lead-in Studies RLM-MD-01 or RLM-MD-02 are eligible to be randomized in the study if all of the following criteria apply:
In the lead-in studies, participants must have met all Screening Visit and Run-in Period criteria for randomization into the Treatment Period (including compliance with dosing, entry of diary data into the DGSSD) except that:
1. They had zero vomiting episodes and an average daily DGSSS of ≥ 12 at the end of the lead-in study Run-in Period, as reported using the electronic hand-held device;
OR
2. They had vomiting episodes and an average daily DGSSS of ≥ 12 but < 16 at the end of the lead-in study Run-in Period, as reported using the electronic hand-held device.
De Novo Participants
Participants who undergo screening and run-in procedures for Study RLM MD-04 are eligible to be included in the study if all of the following criteria apply:
1. Male or female participants aged 18 years or older at Screening (Visit –2)
2. T1DM or T2DM of at least 5 years’ duration, with controlled and stable blood glucose levels (ie, no episodes of diabetic ketoacidosis, Hyperosmolar Hyperglycemic Nonketotic Diabetic Syndrome, or severe hypoglycemia within the 6 months preceding Screening [Visit –2])
3. HbA1c ≤ 11.0% at Screening (Visit –2) in participants being treated with oral and/or parenteral medications for T1DM or T2DM with the goal of achieving controlled and stable glucose levels
4. DG defined as at least a 3-month history prior to Screening (Visit –2) of symptoms (one of which must be nausea) on an ongoing basis that are suggestive of GP (eg, nausea, abdominal pain, postprandial fullness, bloating, vomiting, and early satiety)
5. Female participants willing to minimize the risk of inducing pregnancy for the duration of the clinical study and Follow-up Period
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (has a negative urine pregnancy result prior to randomization, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the Treatment Period and for at least 7 days after the last dose of study treatment
6. Documentation of absence of an obstructing lesion on upper endoscopy or other equivalent diagnostic test, performed at some time before Screening (Visit –2) but after the appearance of symptoms that led to the diagnosis of DG
7. Nausea and/or at most a single episode of vomiting during the 2 weeks prior to Screening (Visit –2), as ascertained by participant history
8. Delayed GE confirmed by abnormal GEBT, defined as GE half-time (t½) ≥ 79 minutes at the start of the placebo-controlled Run-in Period (Visit 2 of RLM-MD-01, RLM-MD-02, or this study). In countries where the GEBT is not available, delayed GE may be confirmed by abnormal scintigraphy result (> 60% retention at 2 hours or > 10% at 4 hours)
9. BMI > 18.5 kg/m2
10. Able to provide written informed consent (IC) prior to any study procedures and willing and able to comply with study procedures
Additional inclusion criteria for randomization after the 2-week, placebo Run-in Period:
11. Compliance with the entry of data into the hand-held electronic device on at least 10 of 14 days during the Run-in Period
12. Compliance with administration of SC twice daily injections, as evidenced by entries made by the participant using the electronic, hand-held device on at least 10 of 14 days during the Run-in Period
13. The average of the daily DGSSS from the 2-week, Run-in Period must be ≥ 12
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Participants ayant été reconduits:
Les participants qui n'étaient pas éligibles à la randomisation à la fin de la période d'adaptation des études préparatoires RLM-MD-01 ou RLM-MD-02 sont éligibles à être randomisés dans l'étude si tous les critères suivants s'appliquent :
Au cours des études préparatoires, les participants doivent avoir répondu à tous les critères de la visite de sélection et de la période d'adaptation pour être randomisés dans la période de traitement (y compris l'observance de la posologie, de l'entrée des données dans le DGSSD) à l'exception des éléments suivants :
1. Ils n'ont présenté aucun épisode de vomissements et ont obtenu un DGSSS quotidien moyen ≥ 12 à la fin de la période d'adaptation des études préparatoires en utilisant le dispositif électronique portable;
OU
2. Ils ont présenté des épisodes de vomissements et ont obtenu un DGSSS quotidien moyen ≥ 12 mais < 16 à la fin de la période d'adaptation des études préparatoires en utilisant le dispositif électronique portable.
Participants de novo
Les participants ayant réalisé les procédures de sélection et d'adaptation de l'étude RLM-MD-04 sont éligibles à être inclus dans l'étude si tous les critères suivants s'appliquent:
1. Hommes ou femmes âgés d'au moins 18 ans au moment de l'inclusion (visite -2)
2. DT1 ou DT2 depuis au moins 5 ans, avec des glycémies contrôlées et stables (c.-à-d. pas d'épisodes d'acidocétose diabétique, de coma diabétique hyperosmolaire hyperglycémique non cétosique ou d'hypoglycémie sévère dans les 6 mois précédant la sélection [visite -2])
3. Taux d'HbA1c ≤ 11,0 % lors de la sélection (visite -2) chez les participants traités par des médicaments oraux et/ou parentéraux pour un DT1 ou un DT2 dans le but d'obtenir des glycémies stables et contrôlées
4. GD définie par des antécédents d'au moins 3 mois avant la sélection (visite -2) de symptômes continus (dont un doit être des nausées) évocateurs de GP (p. ex., nausées, douleurs abdominales, satiété postprandiale, ballonnements, vomissements et satiété précoce)
5. Femmes disposées à réduire au minimum le risque d'induire une grossesse pendant la durée de l'étude clinique et la période de suivi
Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte (test urinaire de grossesse négatif avant la randomisation ; voir l'Annexe 5), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :
a. Elle n'est pas en âge de procréer
OU
b. Elle est en âge de procréer et accepte de suivre les directives en matière de contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 7 jours après la dernière administration du traitement à l'étude
6. Documentation de l'absence d'une lésion obstructive à l'endoscopie haute ou à un autre test de diagnostic équivalent réalisé(e) avant la sélection (visite -2) mais après l'apparition de symptômes qui ont conduit au diagnostic de GD
7. Nausées et/ou au plus un seul épisode de vomissements au cours des 2 semaines précédant la sélection (visite -2), confirmés par les antécédents du participant
8. Retard de la VG confirmé par un GEBT anormal, défini par un demi-temps de VG (t½) ≥ 79 minutes au début de la période d'adaptation contrôlée par placebo (visite 2 des études RLM-MD-01, RLM-MD-02 ou de cette étude). Dans les pays où le GEBT n'est pas disponible, un retard de la VG peut être confirmé par un résultat de scintigraphie anormal (> 60 % de rétention à 2 heures ou > 10 % à 4 heures). Se reporter au manuel de référence de l'étude
9. IMC > 18,5 kg/m2
10. Être capable de fournir un consentement éclairé (CE) écrit avant de débuter toute procédure de l'étude et être prêt(e) à et capable de se conformer aux procédures de l'étude
Critères d'inclusion supplémentaires pour la randomisation après la période d'adaptation sous placebo de 2 semaines :
11. Observance de la saisie des données dans le dispositif électronique portable pendant au moins 10 jours sur 14 au cours de la période d'adaptation
12. Observance de l'administration des injections SC deux fois par jours, confirmée par les données saisies par le participant dans le dispositif électronique portable pendant au moins 10 jours sur 14 au cours de la période d'adaptation
13. La moyenne des DGSSS quotidiens de la période d'adaptation de 2 semaines doit être ≥ 12
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Rollover Participants
Participants will be excluded from this study if any of the lead-in study exclusion criteria apply at Screening (Visit 1) and at the end of the Run-in Period (Visit 3) for randomization into the Treatment Period of Studies RLM MD 01 and RLM MD-02, except as specified in the inclusion criteria
De Novo Participants
1. Symptomatic Irritable Bowel Syndrome at Screening (Visit –2)
2. Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) at Screening (Visit –2)
3. History of anorexia nervosa, binge-eating, bulimia, or other eating disorder within 5 years of Screening (Visit –2)
4. History of intestinal malabsorption (including celiac disease even if well-controlled on a gluten-free diet) or pancreatic exocrine insufficiency; also, history of non-celiac gluten sensitivity
5. History of belching disorders, other nausea and vomiting disorders (eg, chronic nausea and vomiting syndrome, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid hyperemesis syndrome), or rumination syndrome
6. History of chronic obstructive pulmonary disease or other causes of pulmonary dysfunction that have resulted in CO2 retention
7. Gastric or duodenal ulcer within 3 months of Screening (Visit 1)
8. Evidence of hepatic disease defined as alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ≥ 3 x ULN, and/or direct bilirubin ≥ 2 x ULN at Screening (Visit 2)
9. History of malignancy in the 3 years prior to Visit 1, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or in situ cervical cancer
10. Currently receiving parenteral feeding or presence of a nasogastric or other enteral tube for feeding or decompression
11. Use of metoclopramide, domperidone, prucalopride, macrolide antibiotics (eg, erythromycin, clarithromycin, azithromycin), or other drugs considered to be GI pro-motility agents for at least 10 days prior to the start of the Run-in Period (Visit –1)
12. Positive results on the urine drug screen will exclude participants from participating in the study. The significance of a positive screen result for drugs prescribed for the participant (eg, barbiturates, benzodiazepines, amphetamines, but not cannabinoids) should be assessed by the Investigator as to whether their stable-dose usage is clinically appropriate, and, therefore, should not be exclusionary; use of these drugs on an as-needed basis is not allowed
13. Currently taking opiates, or expecting to use opiates during the course of the clinical study.
14. Treatment with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist for at least 6 weeks prior to the start of the Run-in Period (Visit –1)
15. History of pyloric injection of botulinum toxin within 6 months of screening
16. History of gastric surgery such as fundoplication, gastrectomy, gastric pacemaker placement, vagotomy, or bariatric procedure (a history of diagnostic endoscopy is not exclusionary)
17. Randomization in any previous study in which relamorelin was a treatment
18. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) of < 30 mL/min
19. Current enrollment in an investigational drug or device study or participation in such a study within 30 days of entry into this study
20. Allergic to, or intolerant of egg, wheat, milk, or algae, as these are components of the GEBT study meal
21. Females who are pregnant, nursing, or planning a pregnancy during the study
22. The participant has a condition or is in a situation which, in the investigator’s opinion, may put the participant at significant risk, may confound the study results, or may interfere significantly with the participant’s participation in the study
23. Participant is directly or indirectly involved in the conduct and administration of this study as an investigator, subinvestigator, study coordinator, other study staff member, or employee of Allergan, Inc.; or the participant is a first-degree family member, significant other, or relative residing with one of the above persons involved directly or indirectly in the study; or the participant is enrolled in this study at another clinical study site
24. Functional dyspepsia diagnosed before the diagnosis of diabetes mellitus
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Participants ayant été reconduits
Les participants seront exclus de cette étude si l'un des critères de non inclusion de l'étude préparatoire s'applique lors de la sélection (visite 1) et à la fin de la période d'adaptation (visite 3) pour la randomisation dans la période de traitement des études RLM MD 01 et RLM MD-02, sauf si cela est indiqué dans les critères d'inclusion
Participants de novo
1. Syndrome du côlon irritable symptomatique lors de la sélection (visite -2)
2. Prolifération bactérienne de l'intestin grêle (SIBO) lors de la sélection (visite -2)
3. Antécédents d'anorexie mentale, de compulsion alimentaire, de boulimie ou d'autres troubles de l'alimentation dans les 5 ans précédant la sélection (visite -2)
4. Antécédents de malabsorption intestinale (y compris de maladie cœliaque même si elle est bien contrôlée par un régime sans gluten) ou d'insuffisance pancréatique exocrine ; également, antécédents de sensibilité au gluten d'origine non cœliaque
5. Antécédents d'éructations, d'autres troubles avec nausées et vomissements (p. ex., syndrome de nausées et vomissements chroniques, syndrome de vomissements cycliques, syndrome d'hyperémèse cannabinoïde) ou de syndrome de rumination
6. Antécédents de bronchopneumopathie obstructive chronique ou d'autres causes de dysfonctionnement pulmonaire ayant entraîné une rétention de CO2
7. Ulcère gastrique ou duodénal dans les 3 mois précédant la sélection (visite 1)
8. Signes de maladie hépatique définie par des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) ≥ 3 x LSN, et/ou de bilirubine directe ≥ 2 x LSN lors de la sélection (visite 2)
9. Antécédents de tumeur maligne au cours des 3 ans précédant la visite 1, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde ou d'un cancer du col de l'utérus in situ traité de façon appropriée.
10. Recevoir actuellement une alimentation parentérale ou présence d'un tube nasogastrique ou entéral pour l'alimentation ou la décompression
11. Utilisation de métoclopramide, de dompéridone, de prucalopride, d'antibiotiques macrolides (p. ex., érythromycine, clarithromycine, azithromycine), ou d'autres médicaments considérés comme des agents facilitant la motilité GI pendant au moins 10 jours avant le début de la période d'adaptation (visite -1)
12. Des résultats positifs au test urinaire de dépistage des médicaments excluront la participation des participants à l'étude. L'investigateur devra évaluer la pertinence d'un résultat positif au test de dépistage des médicaments prescrits au participant (p. ex., les barbituriques, les benzodiazépines, les amphétamines, mais pas les cannabinoïdes) pour déterminer si leur utilisation à une dose stable est appropriée sur le plan clinique, et, par conséquent, ne devrait pas être un critère d'exclusion ; l'utilisation de ces médicaments selon les besoins n'est pas autorisée
13. Prise actuelle d'opiacés, ou intention d'utiliser des opiacés au cours de l'étude clinique.
14. Traitement par un agoniste du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) pendant au moins 6 semaines avant le début de la période d'adaptation (visite -1)
15. Antécédents d'injection pylorique de toxine botulique dans les 6 mois précédant la selection
16. Antécédents de chirurgie gastrique telle qu'une fundoplicature, une gastrectomie, la mise en place d'un stimulateur gastrique, une vagotomie ou une chirurgie bariatrique (des antécédents d'endoscopie diagnostique ne constituent pas un critère d'exclusion)
17. Randomisation dans une étude antérieure dans laquelle la rélamoréline était un traitement
18. Taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) < 30 ml/min
19. Inclusion actuelle dans une étude évaluant un médicament ou un dispositif expérimental ou participation à une telle étude dans les 30 jours précédant l'entrée dans cette étude
20. Allergie ou intolérance aux œufs, au blé, au lait ou aux algues, car ce sont des composants du repas de l'étude pour le GEBT
21. Femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent une grossesse pendant l'étude.
22. Le participant a une maladie ou se trouve dans une situation qui, selon l'investigateur, peut entraîner un risque important pour le participant, peut fausser les résultats de l'étude, ou peut interférer de manière significative avec la participation du participant à l'étude
23. Le participant est directement ou indirectement impliqué dans la réalisation et l'administration de cette étude en tant qu'investigateur, co-investigateur, coordinateur de l'étude, un autre membre du personnel de l'étude, ou un employé d'Allergan, Inc. ; ou le participant est un membre de la famille au premier degré, une autre personne importante ou un proche habitant avec l'une des personnes mentionnées ci-dessus impliquée directement ou indirectement dans l'étude ; ou le participant est inclus dans cette étude dans un autre centre d'étude clinique
24. Dyspepsie fonctionnelle diagnostiquée avant le diagnostic de diabète
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- DGSSS Week 12 Responder
- Vomiting Frequency Week 12 Responder
- DGSSS Week 52 Responder
- Vomiting Frequency Week 52 Responder
- Nausea Week 12 Responder
- Abdominal Pain Week 12 Responder
- Bloating Week 12 Responder
- Postprandial Fullness Week 12 Responder
- Change from baseline to Week 52 in average weekly DGSSS
- Change from baseline to Week 52 in average weekly number of vomiting episodes
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- Répondeurs concernant le DGSSS à la semaine 12
- Répondeurs concernant la fréquence des vomissements à la semaine 12
- Répondeurs concernant le DGSSS à la semaine 52
- Répondeurs concernant la fréquence des vomissements à la semaine 52
- Répondeurs concernant les nausées à la semaine 12
- Répondeurs concernant les douleurs abdominales à la semaine 12
- Répondeurs concernant les ballonnements à la semaine 12
- Répondeurs concernant la satiété postprandiale à la semaine 12
- Variation entre l'inclusion et la semaine 52 du DGSSS hebdomadaire moyen
- Variation entre l'inclusion et la semaine 52 du nombre hebdomadaire moyen d'épisodes de vomissements
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- week 12
- week 52 |
- semaine 12
- semaine 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - Adverse events (AEs), clinical laboratory values, vital signs, electrocardiograms (ECGs), hemoglobin A1c (HbA1c), and anti-relamorelin antibodies |
| - Les évènements indésirables (EI), les paramètres cliniques aux analyses de laboratoire, les signes vitaux, les électrocardiogrammes (ECG), le taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) et le taux d'anticorps anti-rélamoréline |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The whole study duration |
| Toute la durée de l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 174 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Colombia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Arab Emirates |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study. |
| La fin de l'étude est définie comme la date de la dernière visite du dernier participant à l'étude. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
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