| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetic Gastroparesis |
| Gastroparesi diabetica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Diabetic Gastroparesis
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| Gastroparesi diabetica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051153 |
| E.1.2 | Term | Diabetic gastroparesis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To compare the efficacy of relamorelin with that of placebo in participants with DG with respect to: DGSSS, Individual symptoms of DGSSS (Nausea, Abdominal pain, Postprandial fullness, Bloating), Vomiting Frequency |
| - Confrontare l'efficacia di relamorelin con quella del placebo in partecipanti con GD in relazione a: DGSSS, sintomi individuali di DGSSS (nausea, dolore addominale, pienezza postprandiale, gonfiore) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To compare the safety of relamorelin with that of placebo in participants with DG |
| - Confrontare la sicurezza di relamorelin con quella del placebo in partecipanti con GD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Rollover Participants:
Participants who were not randomization-eligible at the end of the Run-in Period of lead-in Studies RLM-MD-01 or RLM-MD-02 are eligible to be randomized in the study if all of the following criteria apply:
In the lead-in studies, participants must have met all Screening Visit and Run-in Period criteria for randomization into the Treatment Period (including compliance with dosing, entry of diary data into the DGSSD) except that:
1. They had zero vomiting episodes and an average daily DGSSS of = 12 at the end of the lead-in study Run-in Period, as reported using the electronic hand-held device;
OR
2. They had vomiting episodes and an average daily DGSSS of = 12 but < 16 at the end of the lead-in study Run-in Period, as reported using the electronic hand-held device.
De Novo Participants
Participants who undergo screening and run-in procedures for Study RLM MD-04 are eligible to be included in the study if all of the following criteria apply:
1. Male or female participants aged 18 years or older at Screening (Visit –2)
2. T1DM or T2DM of at least 5 years’ duration, with controlled and stable blood glucose levels (ie, no episodes of diabetic ketoacidosis, Hyperosmolar Hyperglycemic Nonketotic Diabetic Syndrome, or severe hypoglycemia within the 6 months preceding Screening [Visit –2])
3. HbA1c = 11.0% at Screening (Visit –2) in participants being treated with oral and/or parenteral medications for T1DM or T2DM with the goal of achieving controlled and stable glucose levels
4. DG defined as at least a 3-month history prior to Screening (Visit –2) of symptoms (one of which must be nausea) on an ongoing basis that are suggestive of GP (eg, nausea, abdominal pain, postprandial fullness, bloating, vomiting, and early satiety)
5. Female participants willing to minimize the risk of inducing pregnancy for the duration of the clinical study and Follow-up Period
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (has a negative urine pregnancy result prior to randomization, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the Treatment Period and for at least 7 days after the last dose of study treatment
6. Documentation of absence of an obstructing lesion on upper endoscopy or other equivalent diagnostic test, performed at some time before Screening (Visit –2) but after the appearance of symptoms that led to the diagnosis of DG
7. Nausea and/or at most a single episode of vomiting during the 2 weeks prior to Screening (Visit –2), as ascertained by participant history
8. Delayed GE confirmed by abnormal GEBT, defined as GE half-time (t½) = 79 minutes at the start of the placebo-controlled Run-in Period (Visit 2 of RLM-MD-01, RLM-MD-02, or this study). In countries where the GEBT is not available, delayed GE may be confirmed by abnormal scintigraphy result (> 60% retention at 2 hours or > 10% at 4 hours)
9. BMI > 18.5 kg/m2
10. Able to provide written informed consent (IC) prior to any study procedures and willing and able to comply with study procedures
Additional inclusion criteria for randomization after the 2-week, placebo Run-in Period:
11. Compliance with the entry of data into the hand-held electronic device on at least 10 of 14 days during the Run-in Period
12. Compliance with administration of SC twice daily injections, as evidenced by entries made by the participant using the electronic, hand-held device on at least 10 of 14 days during the Run-in Period
13. The average of the daily DGSSS from the 2-week, Run-in Period must be = 12 |
Partecipanti al rollover:
I partecipanti che non sono stati ritenuti idonei alla randomizzazione alla fine del periodo di run-in degli studi preliminari RLM-MD-01 o RLM-MD-02 sono idonei a essere randomizzati nello studio se soddisfano tutti i seguenti criteri:
Negli studi preliminari, i partecipanti devono aver soddisfatto tutti i criteri delle visite di screening e del periodo di run-in per la randomizzazione nel periodo di trattamento (inclusa la conformità con la somministrazione, l’inserimento dei dati nel Diario della gravità dei sintomi della gastroparesi diabetica (Diabetic Gastroparesis Symptom Severity Diary, DGSSD) salvo che:
1. Abbiano avuto zero episodi di vomito e una media del Punteggio giornaliero della gravità dei sintomi della gastroparesi diabetica (DGSSS) = 12 alla fine del periodo di run-in dello studio preliminare, come segnalato utilizzando il dispositivo elettronico portatile;
OPPURE
2. Abbiano avuto episodi di vomito e una media giornaliera di DGSSS = 12 ma < 16 alla fine del periodo di run-in dello studio preliminare, come segnalato utilizzando il dispositivo elettronico portatile.
Partecipanti de novo
I partecipanti che si sottopongono a procedure di screening e preliminari per lo studio RLM MD-04 sono idonei ad essere inclusi nello studio se soddisfano tutti i seguenti criteri:
1. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore ai 18 anni allo screening (Visita -2)
2. Diabete mellito di tipo 1 (DMT1) o di tipo 2 (DMT2) da almeno 5 anni, con livelli di glicemia nel sangue controllati e stabili (ovvero, nessun episodio di chetoacidosi diabetica, sindrome diabetica iperosmolare iperglicemica non chetosica, o ipoglicemia grave nei 6 mesi precedenti lo Screening [Visita –2])
3. Emoglobina glicata (HbA1c) = 11,0% allo screening (Visita -2) nei partecipanti in trattamento con farmaci per via orale e/o parenterale per DMT1 o DMT2 con l’obiettivo di ottenere livelli di glicemia controllati e stabili
4. Gastroparesi diabetica (Diabetic gastroparesis, DG) definita come un’anamnesi di almeno 3 mesi prima dello screening (Visita -2) di sintomi (uno dei quali deve essere nausea) su base continuativa, che sono indicativi di GP (ad es., nausea, dolore addominale, senso di pienezza postprandiale, gonfiore addominale, vomito, e sazietà precoce)
5. Partecipanti di sesso femminile disposte a ridurre al minimo il rischio di iniziare una gravidanza per tutta la durata dello studio clinico e del periodo di follow-up Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (ha un risultato negativo al test di gravidanza sulle urine prima della randomizzazione, non allatta al seno, e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:
a. Non è una donna in età fertile ((Woman of childbearing potential, WOCBP)
OPPURE
b. È una WOCBP che accetta di seguire le linee guida in materia di contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose di trattamento dello studio
6. Documentazione di assenza di una lesione ostruttiva su endoscopia superiore o altri test diagnostici, effettuata in un periodo precedente allo screening (Visita -2) ma dopo la comparsa dei sintomi che hanno portato alla diagnosi di DG
7. Nausea e/o tutt’al più un singolo episodio di vomito nelle 2 settimane precedenti lo screening (Visita -2), in base a quanto accertato dall’anamnesi del partecipante
8. Svuotamento gastrico ritardato (Gastric emptying, GE) confermato dal tempo di svuotamento gastrico mediante test del respiro (Gastric emptying breath test, GEBT) anomalo, definito come metà tempo di GE (t½) di = 79 minuti all’inizio del periodo di run-in controllato con placebo (Visita 2 di RLM-MD-01, RLM-MD-02, o di questo studio). Nei Paesi in cui il GEBT non è disponibile, il GE ritardato può essere confermato da risultati anomali di scintigrafia (ritenzione > 60% a 2 ore o > 10% a 4 ore)
Si prega di fare riferimento al protocollo per altri criteri di inclusione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Rollover Participants
Participants will be excluded from this study if any of the lead-in study exclusion criteria apply at Screening (Visit 1) and at the end of the Run-in Period (Visit 3) for randomization into the Treatment Period of Studies RLM MD 01 and RLM MD-02, except as specified in the inclusion criteria
De Novo Participants
1. Symptomatic Irritable Bowel Syndrome at Screening (Visit –2)
2. Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) at Screening (Visit –2)
3. History of anorexia nervosa, binge-eating, bulimia, or other eating disorder within 5 years of Screening (Visit –2)
4. History of intestinal malabsorption (including celiac disease even if well-controlled on a gluten-free diet) or pancreatic exocrine insufficiency; also, history of non-celiac gluten sensitivity
5. History of belching disorders, other nausea and vomiting disorders (eg, chronic nausea and vomiting syndrome, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid hyperemesis syndrome), or rumination syndrome
6. History of chronic obstructive pulmonary disease or other causes of pulmonary dysfunction that have resulted in CO2 retention
7. Gastric or duodenal ulcer within 3 months of Screening (Visit 1)
8. Evidence of hepatic disease defined as alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) = 3 x ULN, and/or direct bilirubin = 2 x ULN at Screening (Visit 2)
9. History of malignancy in the 3 years prior to Visit 1, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or in situ cervical cancer
10. Currently receiving parenteral feeding or presence of a nasogastric or other enteral tube for feeding or decompression
11. Use of metoclopramide, domperidone, prucalopride, macrolide antibiotics (eg, erythromycin, clarithromycin, azithromycin), or other drugs considered to be GI pro-motility agents for at least 10 days prior to the start of the Run-in Period (Visit –1)
12. Positive results on the urine drug screen will exclude participants from participating in the study. The significance of a positive screen result for drugs prescribed for the participant (eg, barbiturates, benzodiazepines, amphetamines, but not cannabinoids) should be assessed by the Investigator as to whether their stable-dose usage is clinically appropriate, and, therefore, should not be exclusionary; use of these drugs on an as-needed basis is not allowed
13. Currently taking opiates, or expecting to use opiates during the course of the clinical study.
14. Treatment with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist for at least 6 weeks prior to the start of the Run-in Period (Visit –1)
15. History of pyloric injection of botulinum toxin within 6 months of screening
16. History of gastric surgery such as fundoplication, gastrectomy, gastric pacemaker placement, vagotomy, or bariatric procedure (a history of diagnostic endoscopy is not exclusionary)
17. Randomization in any previous study in which relamorelin was a treatment
18. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) of < 30 mL/min
19. Current enrollment in an investigational drug or device study or participation in such a study within 30 days of entry into this study
20. Allergic to, or intolerant of egg, wheat, milk, or algae, as these are components of the GEBT study meal
Please refer to the protocol for further exclusion criteria. |
Partecipanti al rollover
I partecipanti saranno esclusi da questo studio se soddisfano uno qualsiasi dei criteri di esclusione di questo studio preliminare allo screening (Visita 1) e alla fine del periodo di run-in (Visita 3) per la randomizzazione nel periodo di trattamento degli studi RLM MD 01 e RLM MD-02, ad eccezione di quanto specificato nei criteri di inclusione
Partecipanti de novo
1. Sindrome dell’intestino irritabile sintomatica allo screening (Visita -2)
2. Sindrome da contaminazione batterica dell’intestino tenue (Small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) allo screening (Visita -2)
3. Anamnesi di anoressia nervosa, binge-eating, bulimia, o altro disturbo del comportamento alimentare entro 5 anni dallo screening (Visita -2)
4. Anamnesi di malassorbimento intestinale (tra cui malattia celiaca anche se ben controllata con una dieta priva di glutine) o insufficienza pancreatica esocrina; inoltre, anamnesi di sensibilità al glutine non celiaca
5. Anamnesi di disturbi di eruttazione, altri disturbi di nausea e vomito (per es., sindrome di nausea e vomito cronici, sindrome del vomito ciclico, sindrome di iperemesi da cannabinoidi) o sindrome di ruminazione
6. Anamnesi di malattia polmonare ostruttiva cronica o di altre cause di disfunzione polmonare che abbiano comportato ritenzione di CO2
7. Ulcera gastrica o duodenale nei 3 mesi precedenti lo screening (Visita 1)
8. Evidenza di malattia epatica, definita da valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) = 3 volte il limite superiore della normalità (Upper limit of normal, ULN), e/o bilirubina diretta = 2 volte l’ULN allo screening (Visita 2)
9. Anamnesi di tumore maligno nei 3 anni precedenti alla Visita 1, fatta eccezione per carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare, o carcinoma della cervice in situ adeguatamente trattati
10. Soggetti che attualmente ricevono nutrizione parenterale o presenza di un sondino nasogastrico o altri sondini enterali per nutrizione o decompressione
11. Uso di metoclopramide, domperidone, prucalopride, antibiotici macrolidi (per es., eritromicina, claritromicina, azitromicina) o altri farmaci considerati agenti pro-motilità gastrointestinale per almeno 10 giorni prima dell’inizio del periodo di run-in (Visita -1)
12. Risultati positivi del test farmacologico sulle urine escluderanno i partecipanti dalla partecipazione allo studio. La significatività di un risultato positivo del test per i farmaci prescritti per il partecipante (per es., barbiturici, benzodiazepine, anfetamine, ma non cannabinoidi) deve essere valutata dallo sperimentatore per stabilire se l’utilizzo della loro dose stabile sia clinicamente appropriato, e, pertanto, se non debba essere un criterio di esclusione; l’uso di questi farmaci in base alle necessità non è consentito
13. Attuale assunzione di oppiacei, o previsto uso di oppiacei durante il corso dello studio clinico.
14. Trattamento con agonista del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) per almeno 6 settimane prima dell’inizio del periodo di run-in (Visita -1)
15. Anamnesi di iniezione pilorica di tossina botulinica entro 6 mesi dallo screening
16. Anamnesi di chirurgia gastrica come fundoplicatio, gastrectomia, posizionamento di pacemaker gastrico, vagotomia, o procedura bariatrica (un’anamnesi di endoscopia diagnostica non è un criterio di esclusione)
17. Randomizzazione a uno studio precedente in cui relamorelin è stato un trattamento
18. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (Estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min
19. Attuale arruolamento in uno studio su un dispositivo o un farmaco sperimentale o partecipazione a tale studio entro 30 giorni dall’ingresso a questo studio
20. Reazioni allergiche o intolleranza a uova, frumento, latte, o alghe, in quanto questi sono i componenti del pasto dello studio GEBT
Fare riferimento al protocollo per altri criteri di esclusione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- DGSSS Week 12 Responder
- Vomiting Frequency Week 12 Responder
- DGSSS Week 52 Responder
- Vomiting Frequency Week 52 Responder
- Nausea Week 12 Responder
- Abdominal Pain Week 12 Responder
- Bloating Week 12 Responder
- Postprandial Fullness Week 12 Responder
- Change from baseline to Week 52 in average weekly DGSSS
- Change from baseline to Week 52 in average weekly number of vomiting episodes |
- Risponder al DGSSS alla Settimana 12
- Frequenza del vomito alla Settimana 12
- Risponder al DGSSS alla Settimana 52
- Risponder alla nausea alla Settimana 12
- Risponder ai dolori addominali alla Settimana 12
- Responder al vomito alla Settimana 12
- Responder alla pienezza postprandiale alla Settimana 12
- Variazione del DGSSS settimanale medio alla Settimana 52 rispetto al basale
- Variazione del numero settimanale medio di episodi di vomito alla Settimana 52 rispetto al basale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- week 12
- week 52 |
- Settimana 12
- Settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - Adverse events (AEs), clinical laboratory values, vital signs, electrocardiograms (ECGs), hemoglobin A1c (HbA1c), and anti-relamorelin antibodies |
| - Eventi avversi (EA), valori clinici di laboratorio, segni vitali, elettrocardiogramma (ECG), emoglobina A1c (HbA1c) e anticorpi anti-relamorelin |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The whole study duration |
| Tutta la durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 174 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Colombia |
| India |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Arab Emirates |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study. |
| La fine dello studio e' definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo partecipante allo studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
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