| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/Refractory Diffuse Large B cell Lymphoma (r/r DLBCL). |
| Linfoma difuso de linfocitos B grandes, recidivante o refractario (DLBCL, por su sigla en inglés) . |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancers of white blood cells |
| Cánceres de glóbulos blancos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012822 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if axicabtagene ciloleucel is superior to SOC as measured by event-free survival (EFS), as determined by blinded central review |
| Determinar si axicabtagene ciloleucel es superior al tratamiento habitual (TH) medido por la supervivencia sin acontecimientos (SSA), determinado mediante revisión central con ocultación. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of axicabtagene ciloleucel compared to SOC on objective response rate (ORR), as determined by blinded central review
- To evaluate the effect of axicabtagene ciloleucel compared to SOC on overall survival (OS)
- To evaluate the effect of axicabtagene ciloleucel compared to SOC on progression-free survival (PFS)
- To evaluate the effect of axicabtagene ciloleucel compared to SOC on duration of response (DOR) and duration of complete response among responding subjects as determined by blinded central review
- To evaluate the safety of axicabtagene ciloleucel compared to SOC
- To evaluate the effect of axicabtagene ciloleucel on patient reported outcomes (PROs) and quality of life (QoL) compared to SOC |
- Evaluar el efecto de axicabtagene ciloleucel en comparación con el del TH en la tasa de respuesta objetiva (TRO), determinado mediante revisión central con ocultación
- Evaluar el efecto de axicabtagene ciloleucel en comparación con el TH en la supervivencia global (SG)
- Evaluar el efecto de axicabtagene ciloleucel en comparación con el TH en la supervivencia sin progresión (SSP)
- Evaluar el efecto de axicabtagene ciloleucel en comparación con el TH en la duración de la respuesta (DR) y en la duración de la respuesta completa en los pacientes que respondan, determinado mediante revisión central con ocultación
- Evaluar la seguridad de axicabtagene ciloleucel, en comparación con la del TH
- Evaluar el efecto de axicabtagene ciloleucel en los resultados notificados por los pacientes (RNP) y en la calidad de vida (CdV), en comparación con el TH |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
101. Histologically proven DLBCL including transformation from FL
102. Relapsed or refractory disease after first-line chemoimmunotherapy
o Refractory disease defined as no complete remission to first-line therapy; subjects who are intolerant to first-line therapy are excluded
Progressive disease (PD) as best response to first-line therapy
Stable disease (SD) as best response after at least 4 cycles of first-line therapy (eg, 4 cycles of R-CHOP)
Partial response (PR) as best response after at least 6 cycles, and biopsy-proven residual disease or disease progression ≤ 12 months from initiation of therapy
o Relapsed disease defined as complete remission to first-line therapy followed by biopsy-proven disease relapse ≤ 12 months of initiating first-line therapy
103. Subjects must have received adequate first-line therapy including at a minimum:
o Anti-CD20 monoclonal antibody unless investigator determines that tumor is CD20 negative, and
o An anthracycline containing chemotherapy regimen
104. Intent to proceed to HDT and ASCT if response to second-line therapy
105. Subjects must have radiographically documented disease
106. No known history or suspicion of central nervous system (CNS) involvement by lymphoma
107. At least 2 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter, must have elapsed since any prior systemic cancer therapy at the time the subject provides consent
108. Age 18 years or older at the time of informed consent
109. ECOG performance status of 0 or 1
110. Adequate bone marrow, renal, hepatic, pulmonary and cardiac function defined as:
o Absolute neutrophil count (ANC) ≥1000/μL
o Platelet count ≥ 75,000/μL
o Absolute lymphocyte count ≥ 100/μL
o Creatinine clearance (as estimated by Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min
o Serum alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) ≤ 2.5 upper limit of normal (ULN)
o Total bilirubin ≤ 1.5 mg/dl, except in subjects with Gilbert’s syndrome
o Cardiac ejection fraction ≥ 50%, no evidence of pericardial effusion as determined by an echocardiogram (ECHO), and no clinically significant electrocardiogram (ECG) findings
o No clinically significant pleural effusion
o Baseline oxygen saturation > 92% on room air
111. Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test (females who have undergone surgical sterilization or who have been postmenopausal for at least 2 years are not considered to be of childbearing potential) |
101. Linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL, por su sigla en inglés) demostrado por histología, así como su transformación a partir de un linfoma folicular (LF)
102. Enfermedad recidivante o refractaria tras la quimioinmunoterapia de primera línea
o Se considera enfermedad refractaria en caso de remisión incompleta con el tratamiento de primera línea; no se incluye a los pacientes que no toleren el tratamiento de primera línea
• Progresión de la enfermedad (PE) como mejor respuesta al tratamiento de primera línea
• Enfermedad estable (EE) como mejor respuesta tras un mínimo de 4 ciclos de tratamiento de primera línea (p. ej., 4 ciclos de R-CHOP)
• Respuesta parcial (RP) como mejor respuesta tras un mínimo de 6 ciclos, y enfermedad residual demostrada por biopsia o progresión de la enfermedad ≤12 meses después del inicio del tratamiento
o Recidiva de la enfermedad, definida por una remisión completa con el tratamiento de primera línea seguida por una recidiva demostrada por biopsia ≤12 meses después del inicio del tratamiento de primera línea
103. Los pacientes deberán haber recibido un tratamiento de primera línea suficiente, formado cuando menos por:
o Un anticuerpo monoclonal anti-CD20, salvo que el investigador determine que el tumor no presenta el CD20, y
o Una pauta de quimioterapia que incluya una antraciclina
104. Intención de llevar a cabo un tratamiento con dosis elevadas (HDT, por su sigla en inglés) y un autotrasplante de células madre (ASCT, por su sigla en inglés) en caso de respuesta al tratamiento de segunda línea
105. La enfermedad del paciente deberá estar documentada con radiografías
106. Ausencia de antecedentes o de sospecha de afectación del sistema nervioso central (SNC) por el linfoma
107. Deberán haber pasado al menos 2 semanas o 5 semividas (lo que suponga menos tiempo) entre el último tratamiento sistémico contra el cáncer y el momento en el que el paciente otorgue su consentimiento
108. Edad de 18 años o más en el momento del consentimiento informado
109. Evaluación funcional del ECOG de 0 o 1
110. Funciones medular, renal, hepática, pulmonar y cardiaca suficientes, definidas por:
o Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/μl
o Recuento de plaquetas ≥75 000/μl
o Recuento absoluto de linfocitos ≥100/μl
o Aclaramiento de creatinina (calculado con la fórmula de Cockcroft Gault) ≥60 ml/min
o Alanina-transaminasa/aspartato-transaminasa (ALT/AST) séricas ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN)
o Bilirrubina total ≤1,5 mg/dl, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert
o Fracción de eyección cardiaca ≥50 %, sin indicios de derrame pericárdico en la ecocardiografía (ECHO) y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG)
o Ausencia de derrame pleural clínicamente significativo
o Saturación basal de oxígeno >92 % con aire ambiente
111. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero o en orina (se considera que las mujeres que hayan sido esterilizadas por métodos quirúrgicos o que lleven al menos 2 años en posmenopausia no tienen posibilidad de quedar embarazadas) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
201. History of malignancy other than nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ (eg cervix, bladder, breast) unless disease free for at least 3 years
202. History of Richter’s transformation of CLL or PMBCL
203. History of autologous or allogeneic stem cell transplant
204. Received more than one line of therapy for DLBCL
205. Prior CD19 targeted therapy
206. Treatment with systemic immunostimulatory agents (including but not limited to interferon and IL-2) within 6 weeks or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter, prior to the first dose of axicabtagene ciloleucel or SOC
207. Prior chimeric antigen receptor therapy or other genetically modified T-cell therapy, or prior randomization into ZUMA-7
208. History of severe, immediate hypersensitivity reaction attributed to aminoglycosides
209. Presence of fungal, bacterial, viral, or other infection that is uncontrolled or requiring intravenous (IV) antimicrobials for management. Simple urinary tract infection (UTI) and uncomplicated bacterial pharyngitis are permitted if responding to active treatment.
210. Known history of infection with human immunodeficiency virus (HIV) or hepatitis B (HBsAg positive) or hepatitis C virus (anti-HCV positive). If there is a positive history of treated hepatitis B or hepatitis C, the viral load must be undetectable per quantitative polymerase chain reaction (PCR) and/or nucleic acid testing.
211. Active tuberculosis
212. Presence of any indwelling line or drain (eg, percutaneous nephrostomy tube, indwelling Foley catheter, biliary drain, or pleural/peritoneal/pericardial catheter). Dedicated central venous access catheters such as a Port-a-Cath or Hickman catheter are permitted.
213. Subjects with detectable cerebrospinal fluid malignant cells or known brain metastases, or with a history of cerebrospinal fluid malignant cells or brain metastases
214. History or presence of non-malignant CNS disorder such as seizure disorder, cerebrovascular ischemia/hemorrhage, dementia, cerebellar disease, or any autoimmune disease with CNS involvement
215. Subjects with cardiac atrial or cardiac ventricular lymphoma involvement
216. History of myocardial infarction, cardiac angioplasty or stenting, unstable angina, New York Heart Association Class II or greater congestive heart failure, or other clinically significant cardiac disease within 12 months of enrollment
217. Requirement for urgent therapy due to tumor mass effects such as bowel obstruction or blood vessel compression
218. History of autoimmune disease, requiring systemic immunosuppression and/or systemic disease modifying agents within the last 2 years.
219. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (eg, bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis per chest computed tomography (CT) scan at screening. History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is allowed.
220. History of symptomatic deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months of enrollment
221. Any medical condition likely to interfere with assessment of safety or efficacy of study treatment
222. History of severe immediate hypersensitivity reaction to tocilizumab or any of the agents used in this study
223. Treatment with a live, attenuated vaccine within 6 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine during the course of the study
224. Women of childbearing potential who are pregnant or breastfeeding because of the potentially dangerous effects of chemotherapy on the fetus or infant. Subjects of either sex who are not willing to practice birth control from the time of consent and at least 6 months after the last dose of axicabtagene ciloleucel or SOC chemotherapy
225. In the investigators judgment, the subject is unlikely to complete all protocol-required study visits or procedures, including follow-up visits, or comply with the study requirements for participation |
201. Antecedentes de neoplasia maligna que no sea melanoma cutáneo ni carcinoma localizado (p. ej., de cuello del útero, de vejiga o de mama), salvo ausencia de enfermedad durante 3 años como mínimo
202. Antecedentes de transformación de Richter de una leucemia linfocítica crónica (LLC) o de linfoma de linfocitos B mediastínico primario (PMBCL, por su sigla en inglés)
203. Antecedentes de trasplante de células madre, autólogo o autógeno
204. Haber recibido más de una línea de tratamiento para el DLBCL
205. Haber recibido tratamiento dirigido contra el CD19
206. Haber recibido tratamiento con inmunoestimuladores sistémicos (como, entre otros, interferón e IL-2) en las 6 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que suponga menos tiempo, previas a la primera administración de axicabtagene ciloleucel o del TH
207. Haber recibido tratamiento con CAR o con linfocitos T genomanipulados de otra forma, o haber sido aleatorizado anteriormente en el estudio ZUMA-7
208. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata intensa atribuida a los aminoglucósidos
209. Presencia de infección micótica, bacteriana, viral o de otro tipo, no controladas o que precisen tratamiento antimicrobiano por vía intravenosa. El paciente podrá presentar infección urinaria simple y faringitis bacteriana no complicada, si responden al tratamiento activo.
210. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por los virus de las hepatitis B (HBsAg positivo) o C (anti-VHC positivo). En caso de antecedentes de hepatitis B o C tratadas, la carga viral deberá ser indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (RCP) o por evaluación de los ácidos nucleicos.
211. Tuberculosis activa
212. Presencia de una vía o de un drenaje permanentes de cualquier tipo (p. ej., sonda de nefrostomía percutánea, sonda de Foley permanente, drenaje biliar o sonda pleural, peritoneal o pericárdica). Se permiten las sondas de acceso venoso central especializadas, como las de tipo Port-a-Cath o las de Hickman.
213. Pacientes con células malignas detectables en el líquido cefalorraquídeo, con metástasis cerebrales o con antecedentes de unas o de otras
214. Antecedentes o presencia de trastornos no malignos del SNC como convulsiones, isquemia o hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmunitaria con afectación del SNC
215. Pacientes cuyo linfoma afecta a las aurículas o a los ventrículos cardiacos
216. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia o endoprótesis cardiaca, angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association, o de cualquier otra cardiopatía clínicamente significativa en los 12 meses previos a la inscripción
217. Necesidad de tratamiento urgente por efecto de masa de un tumor, como obstrucción intestinal o compresión de vasos sanguíneos
218. Antecedentes de enfermedades autoinmunitarias que precisen tratamiento con inmunodepresores sistémicos o con modificadores de la enfermedad sistémicos en los 2 últimos años.
219. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o indicios de neumonitis activa en la tomografía computadorizada de tórax en el cribado. Se permiten los antecedentes de neumonitis en el campo irradiado (fibrosis).
220. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o de embolia pulmonar en los 6 meses siguientes a la inscripción
221. Toda enfermedad que pueda interferir en la evaluación de la seguridad o de la eficacia del tratamiento del estudio
222. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata intensa a tocilizumab o a cualquiera de los medicamentos que se utilizan en este estudio
223. Tratamiento con vacuna de virus vivos atenuados en los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de necesitarla durante el estudio
224. Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que lo estén o que estén en periodo de lactancia, debido a los posibles efectos peligrosos de la quimioterapia en el feto o en el recién nacido. Pacientes de cualquier sexo que no estén dispuestos a evitar los embarazos desde el momento del consentimiento hasta al menos 6 meses después de la última administración de axicabtagene ciloleucel o de la quimioterapia habitual (TH)
225. A juicio del investigador es improbable que el paciente complete todas las visitas o los procedimientos que figuran en el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o que cumpla los requisitos para participar en el estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Event Free Survival (EFS): EFS is defined as the time from randomization to the earliest date of disease progression per the Lugano Classification, commencement of new lymphoma therapy, or death from any cause. Subjects not meeting the criteria for these events by the analysis data cutoff date will be censored. For the primary analysis of EFS, disease progression events and censoring times will be determined by blinded central review. Events of new therapy and death will be based on the clinical trial database. |
| Supervivencia sin acontecimientos (SSA): la SSA es el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera detección de progresión de la enfermedad según la clasificación de Lugano, hasta el inicio de un nuevo tratamiento para el linfoma, o hasta la muerte por la causa que sea. Los pacientes que no cumplan los criterios de estos acontecimientos en la fecha de corte de los datos de análisis serán censurados. En cuanto al análisis principal de la SSA, los acontecimientos de progresión de la enfermedad y los momentos de censura se determinarán por revisión central con ocultación. Los acontecimientos de tratamiento nuevo y de muerte se basarán en la base de datos del ensayo clínico. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Event Free Survival (EFS): EFS is defined as the time from randomization to the earliest date of disease progression per the Lugano Classification, commencement of new lymphoma therapy, or death from any cause. |
| Supervivencia sin acontecimientos (SSA): la SSA es el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera detección de progresión de la enfermedad según la clasificación de Lugano, hasta el inicio de un nuevo tratamiento para el linfoma, o hasta la muerte por la causa que sea. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints (in order of hierarchical testing)
• Objective response rate
• Overall survival
Secondary endpoints
• EFS based on investigator disease assessments
• Modified EFS based on blinded central review and on investigator disease assessments
• Progression-free survival
• Duration of response and complete response
• Incidence of adverse events and clinically significant changes in safety lab values including antibodies to axicabtagene ciloleucel
• Changes from screening to post baseline in the global health status QoL scale and the physical functioning domain of the EORTC QLQ-C30
• Changes from screening to post baseline in the EQ-5D-5L index and VAS scores |
Principales criterios de evaluación secundarios (por el orden en que se deben evaluar)
• Tasa de respuesta objetiva
• Supervivencia global
Criterios de evaluación secundarios
• SSA basada en las evaluaciones de la enfermedad efectuadas por el investigador
• SSA modificada, basada en la revisión central con ocultación y en las evaluaciones de la enfermedad efectuadas por el investigador
• Supervivencia sin progresión
• Duración de la respuesta y respuesta completa
• Incidencia de acontecimientos adversos y de cambios clínicamente significativos en los valores de los análisis de laboratorio de seguridad, incluidos los anticuerpos anti-axicabtagene ciloleucel
• Cambios en el estado de salud general, en la escala de la CdV y en el dominio de la función física del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC, desde el cribado hasta después del momento basal
• Cambios en el índice EQ-5D-5L y en las puntuaciones EAV, desde el cribado hasta después del momento basal |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall response rate (ORR) is defined as the incidence of either a complete response or a partial response by the Lugano Classification as determined by blinded central review. All subjects that do not meet the criteria for an objective response by the analysis cutoff date will be considered non-responders.
Overall survival (OS) is defined as the time from randomization to death from any cause. Subjects who have not died by the analysis data cutoff date will have survival time censored at their last date known to be alive. For subjects alive or dead after the data cutoff date, survival time will be censored at the data cutoff date.
EFS, progression free survival (PFS), duration of response (DOR) timepoints of evaluation can be found in section 10.2.3. of the protocol. |
La tasa de respuesta global es la incidencia de respuesta completa o de respuesta parcial según la clasificación de Lugano, determinada por revisión central con ocultación. Se considerará que los pacientes que no cumplan los criterios de respuesta objetiva en la fecha de corte del análisis no han respondido.
La supervivencia global es el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por la causa que sea. En el caso de los pacientes que no hayan fallecido en la fecha de corte del análisis, el tiempo de supervivencia se censurará en la última fecha en la que se haya tenido noticia de que estaban vivos. En el caso de los pacientes que estén vivos o muertos después de la fecha de corte de los datos, el tiempo de supervivencia se censurará en la fecha de corte de los datos. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Defined as when the last subject is assessed or received an intervention for evaluation in the study, including survival assessments |
| Se define por el momento en que se evalúa al último sujeto o por el momento en que este recibe una intervención de evaluación del estudio, como las evaluaciones de la supervivencia |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 15 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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