| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis Types 1 and 2 |
| Colestasi Intraepatica Familiare Progressiva di Tipo 1 e 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| An inherited condition causing reduced bile acid flow and progressive liver disease in children and young people. |
| Una malattia ereditaria che causa una riduzione del flusso di acido biliare e una patologia epatica progressiva nei bambini e nei giovani. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076033 |
| E.1.2 | Term | Progressive familial intrahepatic cholestasis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of repeated daily doses of 40 µg/kg and 120 µg/kg A4250 in children with PFIC Types 1 and 2, as determined by the following:
• The proportion of patients experiencing at least a 70% reduction in fasting s-BA concentration from baseline to end of treatment or a reduction to a specified level, compared to placebo after 24 weeks of treatment
• The proportion of positive pruritus assessments at the subject level over the 24-week Treatment Period |
Dimostrare l’efficacia di dosi giornaliere ripetute di 40 µg/kg/giorno e 120 µg/kg/giorno di A4250 in bambini con colestasi intraepatica progressiva familiare (PFIC) di Tipo 1 e 2, determinata come segue:
• Proporzione di pazienti che manifestano almeno un 70% di riduzione nei livelli di concentrazione sierica di acido biliare (s-BA) a digiuno dal basale alla fine del trattamento o che raggiungono un livello =70 µmol/L rispetto al placebo dopo 24 settimane di trattamento
• La proporzione di valutazioni del prurito positive a livello del soggetto nel corso del Periodo di trattamento di 24 settlmane |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of A4250 on serum ALT concentration
• To evaluate the effect of A4250 on growth
• To evaluate the effect of A4250 on sleep disturbance
• To evaluate the effect of A4250 on the need for surgical treatment (biliary diversion or liver transplantation)
• To assess the safety and tolerability of repeated daily doses of A4250 for 24 weeks |
• Valutare l’effetto di A4250 basato sulla concentrazione sierica dell’alanina aminotransferasi (ALT)
• Valutare l’effetto di A4250 sulla crescita
• Valutare l’effetto di A4250 sul disturbo del sonno
• Valutare l’effetto di A4250 sulla necessità di trattamento chirurgico (diversione biliare o trapianto di fegato)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi giornaliere ripetute di A4250 per 24 settimane |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. A male or female patient, with clinical diagnosis of PFIC Type 1 or 2, between the ages of =6 months and =18 years at Visit 1 with a body weight above 5 kg
2. Patient must have clinic genetic confirmation of PFIC-1 or PFIC-2 through identification of biallelic pathogenic variants in either the ATP8B1 or ABCB11 genes
3. Patient must have elevated s-BA concentration, specifically measured to be =100 µmol/L, taken as the average of 2 samples at least 7 days apart (Visits 1 and 2) prior to randomization
4. Patient must have history of significant pruritus and a caregiver-reported observed scratching in the eDiary in the 2 weeks prior
to randomization
5. Patient and/or legal guardian must sign informed consent (and assent) as appropriate.
Patients who turn 18 years of age (or legal age per country) during the study will be required to re-consent in order to remain in the study
6. Patients will be expected to have a consistent caregiver for the duration of the study
7. Caregivers and age-appropriate patients (=8 years of age) must be willing and able to use an eDiary device as required by the study |
1. Paziente di sesso maschile o femminile con una diagnosi clinica di PFIC di Tipo 1 o 2, con età compresa tra =6 mesi and =18 anni alla Visita 1 con un peso corporeo superiore a 5 kg.
2. Il/la paziente deve avere una conferma clinica genetica di PFIC-1 o PFIC-2 mediante identificazione di varianti bialleliche patogene nei geni ATP8B1 or ABCB11.
3. Il/la paziente deve avere elevata concentrazione di sBA, specificamente, =100 µmol/L, preso come media di 2 campioni ad almeno 7 giorni di distanza (Visita 1 e 2) prima della randomizzazione.
4. Il/la paziente deve avere una anamnesi di prurito significativo ed un grattamento osservato segnalato dal caregiver nel diario elettronico (eDiary), con una media di =2 (su una scala da 0 a 4) nelle 2 settimane precedenti alla randomizzazione.
5. Il/la paziente o il tutore legale deve firmare il consenso informato (e assenso) come appropriato. I/le pazienti che compiono 18 anni di età (o la maggiore età in base al paese) durante lo studio dovranno fornire un nuovo consenso per poter rimanere nello studio.
6. È previsto che i/le pazienti abbiano un caregiver costante per la durata dello studio.
7. I caregiver e i/le pazienti di età appropriata (=8 anni) devono acconsentire ed essere in grado di usare un dispositivo eDiary come richiesto dallo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with pathologic variations of the ABCB11 gene that predict complete absence of the BSEP protein
2. Patient with past medical history or ongoing presence of other types of liver disease including, but not limited to, the following:
a) Biliary atresia of any kind
b) Benign recurrent intrahepatic cholestasis
c) Suspected or proven liver cancer or metastasis to the liver on imaging studies
d) Histopathology on liver biopsy is suggestive of alternate non-PFIC related etiology of cholestasis
3. Patient with past medical history of ongoing chronic diarrhea
4. Any patient with suspected or confirmed cancers except for basal cell carcinoma
5. Patient with a past medical history of chronic kidney disease with an impaired renal function and a glomerular filtration rate <70 mL/min/1.73 m2
6. Patient with surgical history of disruption of the enterohepatic circulation excluding those who have undergone a successful reversal procedure that has permanently restored flow of bile acids from the liver to the duodenum
7. Patient has had a liver transplant or a liver transplant is planned within 6 months of randomization
8. Decompensated liver disease, coagulopathy, history or presence of clinically significant ascites, variceal hemorrhage, and/or encephalopathy
9. Patient suffers from uncontrolled, recalcitrant pruritic condition other than PFIC.
10. Patient who has been previously treated with an IBAT inhibitor whose pruritus has not responded to treatment |
1. Paziente con variazione patologica del gene ABCB11 che indica assenza totale di proteina BSEP
2. Paziente con anamnesi o presenza attuale di altri tipi di patologie epatiche tra cui, senza limitazione, le seguenti:
a) Atresia biliare di qualsiasi tipo
b) Colestasi intraepatica ricorrente benigna
c) Tumore epatico sospetto o diagnosticato o metastasi al fegato secondo diagnostica per immagini
d) Istopatologia alla biopsia epatica che suggerisce un’eziologia alternativa della colestasi non correlata alla PFIC
3. Paziente con anamnesi di diarrea cronica in corso
4. Qualsiasi paziente con tumori sospetti o confermati, con l’eccezione di carcinoma basocellulare
5. Paziente con anamnesi di insufficienza renale cronica con funzione renale compromessa e tasso di filtrazione glomerulare <70 ml/min/1,73 m2
6. Paziente con anamnesi chirurgica di interruzione della circolazione enteroepatica, esclusi coloro che sono stati sottoposti con successo a procedura inversa che ha ripristinato il flusso degli acidi biliari dal fegato al duodeno
7. II paziente ha subito un trapianto di fegato o è in programma per un trapianto di fegato entro 6 mesi dalla randomizzazlone
8. Insufficienza epatica scompensata, coagulopatia, anamnesi o presenza di ascite, emorragia da varici e/o encefalopatia clinicamente significative
9. Paziente con patologia incontrollata ed ostinata che causa prurito diversa dalla PFIC.
10. Paziente trattato in precedenza con un inibitore di IBAT il cui prurito non ha risposto al trattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The proportion of patients experiencing at least a 70% reduction in fasting s-BA concentration from baseline to end of treatment or a reduction to a specified level, compared to placebo after 24 weeks of treatment |
| Proporzione di pazienti che manifestano almeno un 70% di riduzione nella concentrazione di s-BA a digiuno dal basale alla fine del trattamento o una riduzione ad un determinato livello rispetto al placebo dopo 24 settimane di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Randomization (baseline), Week 24, follow-up visit |
| Alla randomizzazione (visita basale), a 24 settimane, alla visita di controllo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include the following: EU and RoW: Proportion of positive pruritus assessments at the subject level over the 24-week Treatment Period. A positive pruritus assessment is defined as a scratching score of =1 or at least a one-point drop from baseline on the Albireo ObsRO instrument.
All Regions
All secondary endpoints are compared to placebo.
- Change from baseline to Week 12 and to Week 24 in fasting serum bile acids
- Change from baseline to Week 12 and to Week 24 in serum ALT concentration
- Change in growth from baseline to Week 12 and to Week 24
- Proportion of responders for pruritus scores at Weeks 12 and 24 based on the Albireo PRO and ObsRO instruments
- Change in sleep parameters measured with the Albireo PRO and ObsRO instruments from baseline over the 24-week Treatment Period
- Proportion of individual assessments meeting the definition of a positive pruritus assessment at the subject level over the 24-week Treatment Period; only patients =8 years of age will complete the Albireo PRO instrument
- Proportion of individual assessments meeting the definition of a positive pruritus assessment at the subject level from Weeks 0-4, Weeks 0-8, Weeks 0-12, Weeks 0-18, Weeks 0-24, respectively, or the proportion of positive pruritus assessments at each 4-week interval.
- Proportion of individual AM assessments meeting the definition of a positive pruritus assessment at the subject level from Weeks 0-4, Weeks 0-8, Weeks 0-12, Weeks 0-18, Weeks 0-24, respectively, or the proportion of positive pruritus assessments at each 4-week interval.
- Proportion of individual PM assessments meeting the definition of a positive pruritus assessment at the subject level from Weeks 0-4, Weeks 0-8, Weeks 0-12, Weeks 0-18, Weeks 0-24, respectively, or the proportion of positive pruritus assessments at each 4-week interval.
- Number of patients undergoing biliary diversion surgery or being listed for liver transplantation |
Gli endpoint di efficacia secondari comprendono: - EU e RoW: proporzione di valutazioni del prurito positive a livello del soggetto nel corso del Periodo di trattamento di 24 settimane. Una valutazlone del prurito positiva e definita come un punteggio di grattamento di =1 o almeno una dlminuzlone di un punto dal basale sullo strumento ObsRO di Albireo.
Tutte le regioni:
Tutti gli endpoint secondari saranno confrontati con ii placebo:
-Variazione dal basale alla Settimana 12 e alla Settimana 24 di s-BA a digiuno
-Variazione dal basale alla Settimana 12 e alla Settimana 24 della concentrazione sierica di ALT.
-Variazione nella crescita dal basale alla Settimana 12 e alla Settimana 24
-Proporzione di pazienti che rispondono per i punteggi del prurito alle Settimane 12 e 24 in base agli strumenti PRO e ObsRO di Albireo
- Variazione dei parametri del sonno misurata con gli strumenti PRO e ObsRO di Albireo
dal basale nel corso del Periodo di trattamento di 24 settimane
- Proporzione di valutazioni singole che soddisfano la definizione di una valutazione del prurito positiva a livello del soggetto nel corso del Periodo di trattamento di 24 settlmane; solo pazienti di eta = 8 anni di età completeranno lo strumento Albireo PRO
- Proporzlone di valutazioni singole che soddisfano la definizione di una valutazione del prurito positlva a livello del soggetto rispettivamente dalle Settimane 0-4, Settimane 0-8, Settimane 0-12, Settimane 0-18, Settimane 0-24 o la proporzione di valutazioni del prurito positive a ogni intervallo di 4 settimane
- Proporzione di valutazioni antimeridiane singole che soddisfano la definizione di una
valutazione del prurito positiva a livello del soggetto rispettivamente dalle Settimane 0-4, Settimane 0-8, Settimane 0-12, Settimane 0-18, Settimane 0-24 o la proporzione di valutazionl del prurlto positive a ogni intervallo di 4 settimane
- Proporzione di valutazioni postmeridiane singole che soddisfano la deflnizione di una
valutazione del prurito positiva a livello del soggetto rispettlvamente dalle Settimane 0-4, Settimane 0-8, Settimane 0-12, Settimane 0-18, Settimane 0-24 o la proporzlone di valutazioni del prurito positive a ogni intervallo di 4 settimane
-Numero di pazienti sottoposti a intervento chirurgico di diversione biliare o che sono in lista per il trapianto di fegato. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 12 and week 24 |
| a 12 e a 24 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life Assessment (using PedsQL); |
| Valutazioni sulla qualità della vita usandi i questionari PedsQL |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Saudi Arabia |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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