| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypertrophic Cardiomyopathy |
| Miocardiopatía hipertrófica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited heart disease causing thickening of the muscle wall of the heart |
| enfermedad cardíaca heredada que provoca el engrosamiento de las paredes musculares del corazón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020871 |
| E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the effect of a 30-week course of mavacamten with placebo on clinical response comprising of exercise capacity and clinical symptoms in participants with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (oHCM) |
| Comparar el efecto de un ciclo de 30 semanas de mavacamtén con el de placebo sobre la respuesta clínica, constituida por la capacidad de esfuerzo y los síntomas clínicos, en participantes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO) sintomática. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the effect of a 30-week course of mavacamten with placebo on symptoms and left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction as determined by Doppler echocardiography
To compare the effect of a 30-week course of mavacamten with placebo on exercise capacity, clinical symptoms and Patient Reported Outcomes individually
To assess the safety and tolerability of mavacamten
To assess the pharmacokinetic (PK) characteristics of mavacamten |
Comparar el efecto de un ciclo de 30 semanas de mavacamtén con el de placebo sobre los síntomas y la obstrucción del infundíbulo del ventrículo izquierdo (IVI), determinado mediante ecocardiografía Doppler.
Comparar el efecto de un ciclo de 30 semanas de mavacamtén con el de placebo sobre la capacidad de esfuerzo, los síntomas clínicos y resultados comunicados por los pacientes individualmente.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de mavacamtén.
Evaluar las características farmacocinéticas de mavacamtén |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Substudy is described in main protocol (amendment 3, dated 21 March 2018).
•To assess the effect of mavacamten on cardiac mass and structure as evaluated by cardiac magnetic resonance imaging (CMR)
.At selected sites, participants will have the option to participate in the CMR substudy. Approximately 80 participants will be enrolled (~40 per treatment group). In addition to the main study schedule of procedures, participants will undergo CMR at Day 1 and Week 30. |
El subestudio se describe en el protocolo principal (enmienda 3, de fecha 21 de marzo de 2018)
- Evaluar el efecto de mavacamtén sobre la masa y la estructura cardíacas evaluadas mediante resonancia magnética cardíaca (RMC).
En centros seleccionados, los participantes tendrán la opción de participar en el subestudio de RMC. Se incluirá a unos 80 participantes (unos 40 por grupo de tratamiento). Además del calendario de procedimientos del estudio principal, los participantes se someterán a una RMC el día 1 y la semana 30. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Able to understand and comply with the study procedures, understand the risks involved in the study, and provide written informed consent according to federal, local, and institutional guidelines before the first study specific procedure
2.Is at least 18 years old at Screening
3.Body weight is greater than 45 kg at Screening
4.Has adequate acoustic windows to enable accurate TTEs
5.Diagnosed with oHCM consistent with current American College of Cardiology Foundation/American Heart Association and European Society of Cardiology guidelines, ie, satisfy both criteria below (criteria to be documented by the echocardiography core laboratory):
A.Has unexplained left ventricular (LV) hypertrophy with nondilated ventricular chambers in the absence of other cardiac (eg, hypertension, aortic stenosis) or systemic disease and with maximal LV wall thickness ≥15 mm (or ≥13 mm with positive family history of hypertrophic cardiomyopathy [HCM]), and
B.Has LVOT peak gradient ≥50 mmHg during Screening as assessed by echocardiography at rest, after Valsalva maneuver, or postexercise (confirmed by echocardiography core laboratory interpretation)
6.Has documented left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥55% by echocardiography core laboratory read of Screening TTE
7.Has New York Heart Association (NYHA) Class II or III symptoms at Screening
8.Has documented oxygen saturation at rest ≥90% at Screening
9.Is able to perform an upright CPET and has a respiratory exchange ratio (RER) ≥1.0 at Screening per central reading; if the RER is between 0.91 and 1.0, the participant may be enrolled only if it is determined by the central CPET laboratory that peak exercise has been achieved in the subject (the only permitted reasons for subpeak performance are [1] a decrease in systolic blood pressure or [2] severe angina as described in the CPET Laboratory Manual)
10.Female participants must not be pregnant or lactating and, if sexually active, must be using one of the following acceptable birth control methods from the Screening visit through 3 months after the last dose of investigational medicinal product (IMP). Hormonal contraceptives are not considered highly effective contraception for this study because mavacamten could reduce the effectiveness of hormonal contraceptives.
•Double barrier method (eg, vasectomy or male using a condom and female using a diaphragm or cervical cap)
•Barrier (eg, male using a condom) plus female uses non hormonal intrauterine device or intrauterine system
•Female is surgically sterile for 6 months or postmenopausal for 2 years. Permanent sterilization includes hysterectomy, bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy, and/or documented bilateral tubal occlusion at least 6 months prior to Screening. Females are considered postmenopausal if they have had amenorrhea for at least 2 years or more following cessation of all exogenous hormonal treatments and follicle stimulating hormone levels are in the postmenopausal range
11.Male participants with sexual partners must agree to use condoms for the duration of the study and for 3 months after the last dose of IMP in order to prevent passing mavacamten to the partner in the ejaculate |
1. Capacidad para entender y cumplir los procedimientos del estudio, comprender los riesgos que entraña el estudio y otorgar su consentimiento informado por escrito de conformidad con las normas federales, locales y del centro antes de realizar el primer procedimiento específico del estudio.
2. Edad mínima de 18 años en el período de selección.
3. Peso corporal mayor de 45 kg en el período de selección.
4. Presencia de ventanas acústicas adecuadas para obtener ETT exactos.
5. Diagnóstico de MCHO compatible con las directrices actuales de la American College of Cardiology Foundation/American Heart Association y la Sociedad Europea de Cardiología, es decir, cumplimiento de los dos criterios siguientes (los criterios deberán quedar documentados por el laboratorio central de ecocardiografía):
A. Hipertrofia inexplicada del ventrículo izquierdo (VI) con cavidades ventriculares no dilatadas en ausencia de otras enfermedades cardíacas (p. ej., hipertensión arterial o estenosis aórtica) o sistémicas y con un grosor máximo de la pared del VI ≥ 15 mm (o ≥ 13 mm con antecedentes familiares de miocardiopatía hipertrófica [MCH]) y
B. Gradiente máximo en el IVI ≥ 50 mm Hg durante el período de selección, determinado mediante un ecocardiograma en reposo, con una maniobra de Valsalva o después de hacer ejercicio (confirmado mediante la interpretación del laboratorio central de ecocardiografía).
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada ≥ 55%, según la evaluación del ETT de selección por el laboratorio central de ecocardiografía.
7. Presencia de síntomas de clase II o III de la New York Heart Association (NYHA) en el período de selección.
8. Saturación de oxígeno en reposo ≥ 90% documentada en el período de selección.
9. Capacidad de realizar una PECP en posición erguida y presencia de un cociente de intercambio respiratorio (RER) ≥ 1,0 en el período de selección según una evaluación centralizada; si el RER se encuentra entre 0,91 y 1,0, el participante solo podrá ser incluido si el laboratorio central de PECP determina que se ha alcanzado el esfuerzo máximo en ese sujeto (los únicos motivos permitidos de un rendimiento submáximo son [1] disminución de la presión arterial sistólica o [2] angina de pecho grave según se describe en el manual del laboratorio de PECP).
10. Las mujeres participantes no podrán estar embarazadas ni amamantando y, en caso de ser sexualmente activas, deberán utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables desde la visita de selección hasta tres meses después de la última dosis del medicamento en investigación (MEI). Los anticonceptivos hormonales no se consideran métodos anticonceptivos muy eficaces a efectos de este estudio porque mavacamtén podría reducir su eficacia.
• Método de doble barrera (p. ej., vasectomía o varón que utiliza preservativo y mujer que utiliza un diafragma o capuchón cervical).
• Método de barrera (p. ej., varón que utiliza preservativo) y uso por parte de la mujer de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino hormonal.
• Mujer que lleva seis meses esterilizada quirúrgicamente o dos años en situación posmenopáusica. La esterilización permanente comprende histerectomía, ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral documentada al menos seis meses antes de la selección. Se considera posmenopáusicas a las mujeres que han tenido amenorrea durante dos años o más tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y cuyas concentraciones de folitropina se encuentran dentro del intervalo posmenopáusico.
11. Los varones participantes con parejas sexuales deberán comprometerse a utilizar preservativo durante el estudio y hasta tres meses después de la última dosis del medicamento en investigación para evitar la transmisión de mavacamtén a la pareja por el eyaculado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Previously participated in a clinical study with mavacamten
2.Hypersensitivity to any of the components of the mavacamten formulation
3.Participated in a clinical trial in which the participant received any investigational drug (or is currently using an investigational device) within 30 days of Screening, or at least 5x the respective elimination half life (whichever is longer)
4.Infiltrative or storage disorder causing CH that mimics oHCM, such as Fabry disease, amyloidosis, or Noonan syndrome with LVH
5.Medical condition that precludes upright exercise stress testing
6.History of syncope or sustained VT with exercise within 6 months prior to Screening
7.History of resuscitated sudden CA (at any time) or history of appropriate ICD discharge for life-threatening VA within 6 months prior to Screening
8.Has paroxysmal, intermittent AF with AF present per the investigator’s evaluation of the participant’s ECG at time of Screening
9.Has persistent/permanent AF not on anticoagulation for at least 4 weeks to Screening &/or not adequately rate controlled within 6 months prior to Screening
10.Current treatment (within 14 days to Screening) or planned treatment during the study with disopyramide or ranolazine
11.Current treatment (within 14 days prior to Screening) or planned treatment during the study with a combination of β-blockers and verapamil or a combination of β-blockers and diltiazem
12.Individuals on β-blockers, verapamil, or diltiazem, any dose adjustment of that medication <14 days to Screening or any anticipated change in treatment regimen using these medications during the study
13.Has LVOT gradient with Valsalva maneuver <30 mmHg at Screening TTE
14.Successfully treated with ISR (surgical myectomy or percutaneous alcohol septal ablation [ASA]) within 6 months prior to Screening or plans to have either of these treatments during the study
15.ICD placement within 6 months prior to Screening or planned ICD placement during study
16.Has QT interval with Fridericia correction (QTcF) >480 ms or other ECG abnormality considered by investigator to pose risk to participant safety (eg, second-degree atrioventricular block type II)
17.Documented OCAD (>70% stenosis in one or more epicardial coronary arteries) or history of MI
18.Moderate or severe (as per investigator’s judgment) AVS at Screening
19.Acute or serious comorbid condition (eg, major infection or hematologic, renal, metabolic, gastrointestinal, or endocrine dysfunction) that, in the judgment of the investigator, could lead to premature termination of study participation or interfere with the measurement or interpretation of the efficacy & safety assessments in the study
20.Has pulmonary disease that limits exercise capacity or systemic arterial oxygen saturation
21.History of clinically significant malignant disease within 10 years of Screening:
•Who have been successfully treated for nonmetastatic cutaneous squamous cell or basal cell carcinoma or been adequately treated for cervical carcinoma in situ can be included in the study
•With other malignancies who are cancer free for more than 10 years before Screening can be included in the study
22.Has safety laboratory parameters (chemistry, hematology, coagulation, & urinalysis) outside normal limits (according to the central laboratory reference range) at Screening as assessed by the central laboratory; however, participant with safety laboratory parameters outside normal limits may be included if he or she meets all of the following criteria:
•Safety laboratory parameter outside normal limits is considered by the investigator to be clinically not significant
•If there is an alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase result, the value must be <3 × the upper limit of the laboratory reference range
•Body size–adjusted estimated glomerular filtration rate is ≥30 mL/min/1.73 m2
23.Positive serologic test at Screening for infection with human immunodeficiency virus, hepatitis C virus, or hepatitis B virus
24.History or evidence of any clinically significant disorder, condition, or disease that, in the opinion of the investigator, would pose a risk to participant safety or interfere with the study evaluation, procedures, or completion
25.Currently taking, or has taken within 14 days prior to Screening, a prohibited medication, such as a cytochrome P450 (CYP) 2C19 inhibitor (eg, omeprazole), a strong CYP 3A4 inhibitor, or St. John’s Wort.
26.Prior treatment with cardiotoxic agents such as doxorubicin or similar.
27.Unable to comply with the study requirements, including the number of required visits to the clinical site
28.First degree relative of personnel directly affiliated with the study at the clinical study site, any study vendor, or the study Sponsor |
1. Participación previa en un estudio clínico con mavacamtén.
2. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación de mavacamtén.
3. Participación en un ensayo clínico en el que el participante haya recibido cualquier fármaco en investigación en los 30 días previos a la selección o el equivalente a un mínimo de 5 veces la semivida de eliminación respectiva.
4. Trastorno infiltrante o por depósito conocido causante de hipertrofia cardíaca que remeda una MCHO, como enfermedad de Fabry, amiloidosis o síndrome de Noonan con hipertrofia del ventrículo izquierdo.
5. Presencia de cualquier trastorno médico que impida realizar una prueba de esfuerzo en posición erguida.
6. Antecedentes de síncope o taquiarritmia ventricular mantenida con el ejercicio en los seis meses previos a la selección.
7. Antecedentes de parada cardíaca súbita reanimada (en cualquier momento) o antecedentes conocidos de descarga apropiada de un desfibrilador-cardioversor implantable (DCI) por una arritmia ventricular potencialmente mortal en los seis meses previos a la selección.
8. Fibrilación auricular paroxística intermitente con fibrilación auricular presente según la evaluación por parte del investigador del ECG del participante en el momento de la selección.
9. Fibrilación auricular persistente o permanente no tratada con anticoagulantes durante al menos cuatro semanas antes de la selección o sin un control adecuado de la frecuencia en los seis meses previos a la selección.
10. Tratamiento presente o previsto durante el estudio con disopiramida o ranolazina.
11. Tratamiento presente o previsto durante el estudio con una combinación de betabloqueantes y verapamilo o una combinación de betabloqueantes y diltiazem.
12. En los sujetos tratados con betabloqueantes, verapamilo o diltiazem, cualquier ajuste de la dosis de dichos medicamentos < 14 días antes de la selección o cualquier modificación prevista de la pauta de tratamiento con estos medicamentos durante el estudio.
13. Gradiente en el IVI con una maniobra de Valsalva < 30 mm Hg en el ETT de selección.
14. Tratamiento satisfactorio con una reducción septal invasiva en los seis meses previos a la selección o previsión de recibir cualquiera de estos tratamientos durante el estudio.
15. Colocación de un DCI en los seis meses previos a la selección o previsión de su colocación durante el estudio.
16. Intervalo QT con corrección de Fridericia (QTcF) > 480 ms o cualquier otra anomalía en el ECG que el investigador considere que supone un riesgo para la seguridad del participante (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular de segundo grado de tipo II).
17. Enfermedad coronaria obstructiva documentada o antecedentes de infarto de miocardio.
18. Estenosis moderada o grave de la válvula aórtica en el período de selección.
19. Presencia de una enfermedad concomitante aguda o grave que, en opinión del investigador, podría motivar la finalización prematura de la participación en el estudio o dificultar la obtención o interpretación de las evaluaciones de eficacia y seguridad del estudio.
20. Presencia de una neumopatía que limita la capacidad de esfuerzo o la saturación arterial sistémica de oxígeno.
21. Antecedentes de neoplasia maligna clínicamente significativa en los 10 años previos a la selección. En el estudio podrán incluirse participantes:
• Que hayan sido tratados satisfactoriamente de un carcinoma espinocelular o basocelular cutáneo no metastásico o que hayan sido debidamente tratadas por un carcinoma cervicouterino in situ.
• Con otras neoplasias malignas que se hayan mantenido sin cáncer durante más de 10 años antes de la selección.
22. Presencia de parámetros analíticos de seguridad fuera de los límites normales en el período de selección, según lo evaluado por el laboratorio central; Ver excepciones en protocolo.
23. Prueba serológica positiva para infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C o el virus de la hepatitis B en el período de selección.
24. Antecedentes o datos de cualquier anomalía, trastorno o enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, suponga un riesgo para la seguridad del participante o pueda dificultar la evaluación, los procedimientos o la realización del estudio.
25. Recepción activa, o en los 14 días previos a la selección, de un medicamento prohibido, como un inhibidor de la enzima 2C19 del citocromo P450 (CYP 2C19), un inhibidor potente de la enzima CYP 3A4 o hipérico.
26. Tratamiento previo con medicamentos cardiotóxicos, como doxorrubicina o similar.
27. Incapacidad de cumplir los requisitos del estudio, incluido el número de visitas necesarias al centro clínico.
28. El participante es un familiar de primer grado de personal directamente relacionado con el estudio que trabaje en el centro del estudio clínico, cualquier proveedor del estudio o el promotor del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Clinical response defined as achieving (1) an improvement of 1.5 mL/kg/min or more in peak oxygen consumption (pVO2) as determined by CPET, & (2) a reduction of one or more class in NYHA Functional Classification, at the end of Week 30 dosing period |
| - Respuesta clínica definida como la consecución de (1) una mejoría en 1,5 ml/kg/min o más del consumo máximo de oxígeno (pVO2) determinado en una PECP y (2) una reducción de una o más clases de la clasificación funcional de la NYHA al final del período de administración de 30 semanas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline to Week 30 in post-exercise LVOT peak gradient
2. Change from baseline to Week 30 in NYHA functional class
3. Change from baseline to Week 30 in peak oxygen consumption (pVO2) as determined by CPET
4. Proportion of participants achieving a post-exercise LVOT peak gradient <50 mmHg at Week 30
5. Proportion of participants achieving a post-exercise LVOT peak gradient <30 mmHg at Week 30
6. Change from baseline to Week 30 in patient-reported severity of HCM symptoms as assessed by the HCM Symptom Questionnaire score |
1. Variación entre el momento basal y la semana 30 del gradiente máximo en el IVI después de hacer ejercicio.
2. Variación entre el momento basal y la semana 30 de la clase funcional de la NYHA.
3. Variación entre el momento basal y la semana 30 del consumo máximo de oxígeno (pVO2) determinado en una PECP.
4. Proporción de participantes que logren un gradiente máximo en el IVI después de hacer ejercicio < 50 mm Hg en la semana 30.
5. Proporción de participantes que logren un gradiente máximo en el IVI después de hacer ejercicio < 30 mm Hg en la semana 30.
6. Variación entre el momento basal y la semana 30 de la intensidad de los síntomas de MCH comunicada por los pacientes, evaluada mediante la puntuación en el Cuestionario de síntomas de la MCH. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 30
2. Week 30
3. Week 30
4. Week 30
5. Week 30
6. Week 30 |
1. Semana 30
2. Semana 30
3. Semana 30
4. Semana 30
5. Semana 30
6. Semana 30 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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