| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypertrophic Cardiomyopathy |
| Cardiomiopatia Ipertrofica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited heart disease causing thickening of the muscle wall of the heart |
| Cardiopatia ereditaria che provoca l¿ispessimento della parete muscolare del cuore |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020871 |
| E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the effect of a 30-week course of mavacamten with placebo
on clinical response comprising of exercise capacity and clinical symptoms in participants with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (oHCM)
|
| Confrontare l¿effetto di un ciclo di mavacamten di 30 settimane con il placebo sulla risposta clinica comprendente la capacit¿ di esercizio e i sintomi clinici nei partecipanti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO) sintomatica |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the effect of a 30-week course of mavacamten with placebo on symptoms and left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction as determined by Doppler echocardiography
To compare the effect of a 30-week course of mavacamten with placebo on exercise capacity, clinical symptoms and Patient Reported Outcomes individually
To assess the safety and tolerability of mavacamten
To assess the pharmacokinetic (PK) characteristics of mavacamten
|
Confrontare l¿effetto di un ciclo di mavacamten di 30 settimane con il placebo sui sintomi e sull¿ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT) determinata mediante ecocardiogramma Doppler
Confrontare l¿effetto di un ciclo di mavacamten di 30 settimane con il placebo sulla capacit¿ di esercizio, sui sintomi clinici e sugli esiti riferiti dal paziente singolarmente
Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di mavacamten
Valutare le caratteristiche farmacocinetiche (pharmacokinetic, [PK]) di mavacamten
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Substudy is described in main protocol.
Substudy objective will be to assess the effect of mavacamten on cardiac mass and structure as evaluated by cardiac magnetic resonance imaging (CMR).
At selected sites, participants will have the option to participate in the CMR substudy. Approximately 80 participants will be enrolled (~40 per treatment group). In addition to the main study schedule of procedures, participants will undergo CMR at Day 1 and Week 30 (or up to 5 days before each visit).
|
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Il sottostudio è descritto nel protocollo principale.
L'obiettivo del sottostudio è valutare l'effetto di mavacamten sulla massa e sulla cardiaca misurate mediante risonanza magnetica cardiaca (RMC)
Presso i centri selezionati, i partecipanti avranno la possibilità di partecipare al sottostudio di risonanza magnetica cardiovascolare (Cardiovascular magnetic resonance, [CMR]). Saranno arruolati all’incirca 80 partecipanti (~40 per gruppo di trattamento). In aggiunta al calendario delle procedure dello studio principale, i partecipanti saranno sottoposti a CMR il Giorno 1 e la Settimana 30 (o fino a 5 giorni prima di ogni visita).
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Able to understand and comply with the study procedures, understand the risks involved in the study, and provide written informed consent according to federal, local, and institutional guidelines before the first
study specific procedure
2.Is at least 18 years old at Screening
3.Body weight is greater than 45 kg at Screening
4.Has adequate acoustic windows to enable accurate TTEs (Refer to
Echocardiography Site Instruction Manual)
5.Diagnosed with oHCM consistent with current AACF/AMA and ESC guidelines, ie, satisfy both criteria below (criteria to be documented by the echocardiography core laboratory):
A.Has unexplained left ventricular (LV) hypertrophy with nondilated ventricular chambers in the absence of other cardiac (eg, hypertension, aortic stenosis) or systemic disease and with maximal LV wall thickness
=15 mm (or =13 mm with positive family history of hypertrophic cardiomyopathy [HCM]), , as determined by core lab interpretation ,and
B.Has LVOT peak gradient =50 mmHg during Screening as assessed by echocardiography at rest, after Valsalva maneuver, or postexercise (confirmed by echocardiography core laboratory interpretation)
6.Has documented left ventricular ejection fraction (LVEF) =55% by echocardiography core laboratory read of Screening TTE at rest
7. Has LVOT gradient with Valsalva maneuver at Screening TTE of =30 mmHg, determined by echocardiography core laboratory
8.Has New York Heart Association (NYHA) funtional Class II or III symptoms at
Screening
9.Has documented oxygen saturation at rest =90% at Screening
10.Is able to perform an upright CPET and has a respiratory exchange ratio (RER) =1.0 at Screening per central reading; if the RER is between
0.91 and 1.0, the participant may be enrolled only if it is determined by the central CPET laboratory that peak exercise has been achieved in the subject (the only permitted reasons for subpeak performance are [1] a decrease in systolic blood pressure or [2] severe angina as described in the CPET Laboratory Manual)
111.Female participants must not be pregnant or lactating and, if sexually
active, must use one of the following highly effective birth control
methods from the Screening visit through 3 months after the last dose of
investigational medicinal product (IMP).
• combined (estrogen- and progestogen-containing) hormonal
contraception associated with inhibition of ovulation or progestogenonly
hormonal contraception associated with inhibition of ovulation by
oral,
implantable, or injectable route of administration
•
intrauterine device (IUD)
•
intrauterine hormone-releasing system (IUS)
•
bilateral tubal occlusion
•Female
is surgically sterile for 6 months or postmenopausal for 1 year.
Permanent
sterilization includes hysterectomy, bilateral oophorectomy,
bilateral
salpingectomy, and/or documented bilateral tubal occlusion at
least
6 months prior to Screening. Females are considered
postmenopausal
if they have had amenorrhea for at least 1 year or more
following
cessation of all exogenous hormonal treatments and follicle
stimulating
hormone levels are in the postmenopausal range.
Male
partners must also use a contraceptive (eg, barrier, condom or
vasectomy) |
1. Capacità di comprendere e rispettare le procedure dello studio, comprendere i rischi che comporta lo studio e fornire il consenso informato scritto secondo le linee guida federali, locali e istituzionali prima dell’esecuzione della prima procedura specifica dello studio
2. Almeno 18 anni d’età allo screening
3. Peso corporeo superiore a 45 kg allo screening
4. Finestra acustica adeguata per permettere TTE accurati
5. Diagnosi di oHCM coerente con le attuali linee guida dell'American College of Cardiology Foundation/American Heart Association e della European Society of Cardiology, ovvero soddisfare entrambi i criteri di seguito (criteri da documentare da parte del laboratorio ecocardiografico centrale):
A. Ipertrofia ventricolare sinistra (LV) ingiustificata con camere ventricolari non dilatate in assenza di altra malattia cardiaca (ad esempio, ipertensione, stenosi aortica) o sistemica e con uno spessore massimo della parete ventricolare sinistra =15 mm (o =13 mm con anamnesi familiare positiva di cardiomiopatia ipertrofica [HCM]), e
B. Gradiente di picco per LVOT =50 mmHg durante lo screening valutato mediante ecocardiografia a riposo, dopo manovra di Valsalva, o post sforzo (conferma mediante interpretazione da parte del laboratorio ecocardiografico centrale)
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =55% documentata mediante lettura del TTE allo screening da parte del laboratorio ecocardiografico centrale
7. Sintomi di Classe II o III secondo la New York Heart Association (NYHA) allo screening
8. Saturazione dell’ossigeno a riposo =90% documentata allo screening
9. Capacità di eseguire un CPET in posizione eretta e rapporto di scambio respiratorio (RER) pari a =1,0 allo screening secondo la lettura centrale; se il RER è compreso tra 0,91 e 1,0, il/la partecipante può essere arruolato/a solo se il laboratorio centrale per CPETstabilisca che il soggetto ha raggiunto il picco dello sforzo (gli unici motivi consentiti per un prestazione al di sotto del picco sono [1] una diminuzione della pressione arteriosa sistolica o [ 2] angina grave come descritto nel manuale di laboratorio per CPET)
10. Le partecipanti di sesso femminile non devono essere in stato di gravidanza o di allattamento e, se sessualmente attive, devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi accettabili dalla visita di screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale (IMP). I contraccettivi ormonali non sono considerati contraccezione altamente efficace per questo studio poiché mavacamten potrebbe ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali.
• Metodo a doppia barriera (ad es., vasectomia o uomo che utilizza il preservativo e donna che utilizza il diaframma o il cappuccio cervicale)
• Barriera (ad es., uomo che utilizza il preservativo) in associazione all’ utilizzo da parte della donna di un dispositivo intrauterino non ormonale o di un sistema intrauterino
• Donna chirurgicamente sterile da 6 mesi o in stato di post-menopausa da 2 anni. La sterilizzazione permanente include isterectomia, ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale e/o occlusione bilaterale delle tube documentata almeno 6 mesi prima dello screening. Le donne sono considerate in stato di post-menopausa se presentano amenorrea da almeno 2 anni o più a seguito dell’interruzione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e i livelli dell'ormone follicolo-stimolante rientrano nell'intervallo della post-menopausa
11. I partecipanti di sesso maschile con partner sessuali devono accettare di utilizzare preservativi per l'intera durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP al fine di prevenire il passaggio di mavacamten alla partner attraverso l’eiaculato
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Previously participated in a clinical study with mavacamten
2.Hypersensitivity to any of the components of the mavacamten formulation
3.Participated in a clinical trial in which the participant received any investigational drug (or is currently using an investigational device) within 30 days of Screening, or at least 5x the respective elimination half life (whichever is longer)
4.Infiltrative or storage disorder causing CH that mimics oHCM, such as
Fabry disease, amyloidosis, or Noonan syndrome with LVH
5.Medical condition that precludes upright exercise stress testing
6.History of syncope or sustained VT with exercise within 6 months prior to Screening
7.History of resuscitated sudden CA (at any time) or history of appropriate ICD discharge for life-threatening VA within 6 months prior to Screening
8.Has paroxysmal, intermittent AF with AF present per the investigator's evaluation of the participant's ECG at time of Screening
9.Has persistent/permanent AF not on anticoagulation for at least 4 weeks to Screening &/or not adequately rate controlled within 6 months prior to Screening
10.Current treatment (within 14 days to Screening) or planned treatment during the study with disopyramide or ranolazine
11.Current treatment (within 14 days prior to Screening) or planned treatment during the study with a combination of ß-blockers and verapamil or a combination of ß-blockers and diltiazem
12.Individuals on ß-blockers, verapamil, or diltiazem, any dose adjustment of that medication <14 days to Screening or any anticipated change in treatment regimen using these medications during the study
13.Has LVOT gradient with Valsalva maneuver <30 mmHg at Screening
TTE
14.Successfully treated with ISR (surgical myectomy or percutaneous alcohol septal ablation [ASA]) within 6 months prior to Screening or plans to have either of these treatments during the study
15.ICD placement within 6 months prior to Screening or planned ICD
placement during study
16.Has QT interval with Fridericia correction (QTcF) >480 ms or other ECG abnormality considered by investigator to pose risk to participant safety (eg, second-degree atrioventricular block type II)
17.Documented OCAD (>70% stenosis in one or more epicardial coronary arteries) or history of MI
18.Moderate or severe (as per investigator's judgment) AVS at
Screening
19.Acute or serious comorbid condition (eg, major infection or hematologic, renal, metabolic, gastrointestinal, or endocrine dysfunction) that, in the judgment of the investigator, could lead to premature termination of study participation or interfere with the measurement or interpretation of the efficacy & safety assessments in the study
20.Has pulmonary disease that limits exercise capacity or systemic arterial oxygen saturation
21.History of clinically significant malignant disease within 10 years of
Screening:
•Who have been successfully treated for nonmetastatic cutaneous squamous cell or basal cell carcinoma or been adequately treated for cervical carcinoma in situ can be included in the study
•With other malignancies who are cancer free for more than 10 years before Screening can be included in the study
22.Has safety laboratory parameters (chemistry, hematology, coagulation, & urinalysis) outside normal limits (according to the central laboratory reference range) at Screening as assessed by the central laboratory; however, participant with safety laboratory parameters outside normal limits may be included if he or she meets all of the following criteria:
•Safety laboratory parameter outside normal limits is considered by the investigator to be clinically not significant
•If there is an alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase result, the value must be <3 × the upper limit of the laboratory reference range
•Body size–adjusted estimated glomerular filtration rate is =30
mL/min/1.73 m2 |
1. Precedente partecipazione a uno studio clinico con mavacamten
2. Ipersensibilità a uno dei componenti della formulazione di mavacamten
3. Partecipazione a una sperimentazione clinica in cui il/la partecipante riceveva un farmaco sperimentale (o sta attualmente utilizzando un dispositivo sperimentale) entro 30 giorni prima dello Screening, o almeno 5 volte la rispettiva emivita di eliminazione (a seconda di quale sia il periodo più lungo)
4. Nota malattia infiltrativa o da accumulo che causa ipertrofia cardiaca somigliante all’OHCM, ad esempio malattia di Fabry, amiloidosi o sindrome di Noonan con ipertrofia del ventricolo sinistro LV
5. Qualsiasi condizione medica che preclude i test da stress sotto sforzo in posizione eretta
6. Anamnesi di sincope o tachiaritmia ventricolare sostenuta sotto sforzo nei 6 mesi precedenti lo screening
7. Anamnesi di arresto cardiaco improvviso con rianimazione (in qualsiasi momento) o anamnesi nota di scariche appropriate erogate dal defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) per aritmia ventricolare potenzialmente fatale nei 6 mesi precedenti lo screening
8. Fibrillazione atriale parossistica intermittente con presenza di fibrillazione atriale secondo la valutazione dello sperimentatore dell’ECG del/la partecipante al momento dello screening
9. Fibrillazione atriale permanente o persistente non trattata con anticoagulanti da almeno 4 settimane prima dello screening e/o senza adeguato controllo della frequenza nei 6 mesi precedenti lo screening (Nota: i pazienti con fibrillazione atriale persistente o permanente che sono in trattamento con anticoagulanti e la cui frequenza è adeguatamente controllata sono ammessi)
10. Trattamento attuale (entro i 14 giorni precedenti lo screening) o trattamento programmato durante lo studio con disopiramide o ranolazina
11. Trattamento attuale (entro i 14 giorni precedenti lo screening) o trattamento programmato durante lo studio con una combinazione di ß-bloccanti e verapamil o una combinazione di ß-bloccanti e diltiazem
12. Per i soggetti in trattamento con ß-bloccanti, verapamil, o diltiazem, qualsiasi regolazione della dose di quel farmaco <14 giorni prima dello screening o qualsiasi modifica prevista nel regime di trattamento utilizzando questi farmaci durante lo studio
13. Gradiente LVOT con manovra di Valsalva <30 mmHg al TTE dello screening
14. Soggetto trattato con efficacementecon riduzione invasiva del setto (miectomia chirurgica o ablazione alcolica percutanea del setto [ASA]) nei 6 mesi precedenti lo screening o che ha in programma di sottoporsi a uno di questi trattamenti durante lo studio (nota: gli individui che si sono sottoposti senza successo a miectomia o procedura percutanea ASA eseguite >6 mesi prima dello screening potranno essere arruolati se i criteri di eleggibilità dello studio relativi al gradiente LVOT vengono soddisfatti)
15. Inserimento dell’ICD entro 6 mesi prima dello screening o inserimento dell’ICD programmato durante lo studio
16. Intervallo QT corretto con il metodo Fridericia (QTcf) >480 ms o qualsiasi altra anomalia all'ECG che lo sperimentatore ritiene possa rappresentare un rischio per la sicurezza del/la partecipante (ad es. blocco atrioventricolare di secondo grado tipo II)
17. Coronaropatia ostruttiva documentata (stenosi al >70% in una o più arterie coronarie epicardiche) o anamnesi di infarto miocardico
18. Stenosi valvolare aortica nota moderata o grave (a giudizio dello sperimentatore) allo screening
19. Comorbilità acuta o grave (ad es., importante infezione o disfunzione ematologica, renale, metabolica, gastrointestinale o endocrina) che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbe portare a interruzione anticipata della partecipazione allo studio o interferiri laboratorio di sicurezza che non rientrano nei limiti della norma potrà essere incluso/a se soddisfa tutti i criteri seguenti:e con la misurazione o l'interpretazione delle valutazioni di efficacia e sicurezza nello studio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| •Clinical response defined as achieving (1) an improvement of 1.5 mL/kg/min or more in peak oxygen consumption (pVO2) as determined by CPET, & (2) a reduction of one or more class in NYHA Functional Classification, at the end of Week 30 dosing period |
| Risposta clinica, definita come raggiungimento (1) di un miglioramento =1,5 ml/kg/min nel consumo massimo di ossigeno (pVO2) determinato mediante test da sforzo cardiopolmonare (cardiopulmonary exercise test, [CPET]) e (2) una riduzione di una o più classi nella Classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) alla fine del periodo di dosaggio della Settimana 30 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline to Week 30 in post-exercise LVOT peak gradient
2. Proportion of participants with at least 1 class improvement in NYHA functional class from baseline to Week 30
3. Change from baseline to Week 30 in peak oxygen consumption (pVO2) as determined by CPET
4. Change from baseline to Week 30 in patient-reported severity of HCM symptoms as assessed by the HCM Symptom Questionnaire score
5.Change from baseline to Week 30 in participant-reported health related quality of life as assessed by the KCCQ score |
1. Variazione dal basale alla Settimana 30 nel picco del gradiente post-esercizio in corrispondenza del LVOT
2. Percentuale di partecipanti con miglioramento di almeno 1 classe nella classe funzionale NYHA, dal basale alla Settimana 30
3. Variazione dal basale alla Settimana 30 nel consumo massimo d¿ossigeno (pVO2) determinato mediante CPET
4. Variazione dal basale alla Settimana 30 nella gravit¿ riferita dal paziente dei sintomi della CMI valutati in base al punteggio del Questionario sui sintomi della CMI
5. Variazione dal basale alla Settimana 30 nella qualità della vita correlata allo stato di salute riferita dal partecipante, valutata attraverso effettuate il punteggio ottenuto del Questionario di Kansas City per la Cardiomiopatia (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, [KCCQ]) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 30
2. Week 30
3. Week 30
4. Week 30
5. Week 30
6. Week 30
|
1. Settimana 30
2. Settimana 30
3. Settimana 30
4. Settimana 30
5. Settimana 30
6. Settimana 30
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
