| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Lennox-Gastaut Syndrome in Children and Adults |
| síndrome de Lennox-Gastaut en niños y adultos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048816 |
| E.1.2 | Term | Lennox-Gastaut syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of Part 1 is to evaluate the effect of ZX008 0.8 mg/kg/day versus placebo as adjunctive therapy for the treatment of uncontrolled seizures in children and adults with Lennox-Gastaut syndrome (LGS) based on the change in frequency of seizures that result in drops between baseline and the combined Titration and Maintenance Periods (T+M)
The primary objective of Part 2 is to assess the long-term safety and tolerability of ZX008 in children and adults with LGS with regard to adverse events (AEs), laboratory parameters, physical examination, neurological examination, suicidality, cognition (BRIEF), vital signs (blood pressure, heart rate, temperature, and respiratory rate), electrocardiograms (ECG), echocardiograms (ECHO), body weight, and BMI. |
| El objetivo principal de la Parte 1 es evaluar el efecto de 0,8 mg/kg/día de ZX008 en comparación con placebo como tratamiento complementario para el tratamiento de crisis epilépticas no controladas en niños y adultos con síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) basado en el cambio en la frecuencia de las crisis epilépticas acompañadas de pérdida de tono muscular entre el momento basal y los periodos de ajuste de la dosis y mantenimiento combinados (AD+M). El objetivo principal de la Parte 2 es evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de ZX008 en niños y adultos con LGS en lo tocante a acontecimientos adversos (AA), parámetros de laboratorio, exploración física, evaluación neurológica, tendencias suicidas, actividad cognitiva (BRIEF), constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardiaca, temperatura y frecuencia respiratoria), electrocardiogramas (ECG), ecocardiogramas (ECO), peso corporal e IMC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives of Part 1 are:
• Evaluation of effect of ZX008 0.2 mg/kg/day vs placebo as adjunctive therapy for the treatment of uncontrolled seizures in children and adults with LGS based on the change in frequency of seizures that result in drops between baseline and T+M
• Evaluation of effect of ZX008 0.2 and 0.8 mg/kg/day (independently) vs placebo on the endpoints listed in Protocol synopsis.
The secondary objectives of Part 2 are assessment of effect of ZX008 relative to the baseline on the effectiveness measures, and determination of incidence of medical services used to treat seizures; of status epilepticus and of rescue medication. |
Los objetivos secundarios clave de la Parte 1 son:
• Evaluar el efecto de 0,2 mg/kg/día de ZX008 en comparación con placebo como tratamiento complementario para el tratamiento de crisis epilépticas no controladas en niños y adultos con LGS basado en el cambio en la frecuencia de las crisis epilépticas acompañadas de pérdida de tono muscular entre el momento basal y AD+M.
• Evaluar el efecto de 0,2 y 0,8 mg/kg/día de ZX008 (independientemente) en comparación con placebo en los criterios de valoración listados en la synopsis del protocol.
El objetivo principal de la Parte 2 es evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de ZX008 relativos a acontecimientos en la línea de medidas de efectividad y la determinación de la incidencia de los servicios médicos utilizados para tratar las convulsiones; del estado epiléptico y de la medicación de rescate. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is male or non-pregnant, non-lactating female, age 2 to 35 years, inclusive as of the day of the Screening Visit. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant or breast-feeding. Female subjects of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test at screening. Subjects of childbearing or child-fathering potential must be willing to use medically acceptable forms of birth control (see Section 4.4), which includes abstinence, while being treated on this study and for 90 days after the last dose of study drug.
2.Subject must have a diagnosis of Lennox-Gastaut syndrome, where seizures that result in drops are not completely controlled by current antiepileptic treatments. (Subjects without a formal diagnosis may still be enrolled at sponsor discretion if all other criteria are met.)
3.Subjects must meet all of the following 4 criteria for Lennox-Gastaut syndrome, as defined in this protocol:
a. Onset of seizures at 11 years of age or younger.
b. Multiple seizure types (must include TS or TA), including countable motor seizures that result in drops. Countable motor seizure types eligible for inclusion are: GTC, TS, CS, AS, FS with observable motor symptoms and MS with a drop.
c. Abnormal cognitive development.
d. Evidence of EEG in the medical history that shows abnormal background activity accompanied by slow spike and wave pattern <2.5 Hz. (Acceptable evidence includes a copy of the EEG trace, EEG report, or physician note that appropriately describes the EEG findings.)
4. Subject must have had at least 8 drop seizures in the last 4 weeks prior to inclusion (minimum of 4 drop seizures in the first two weeks and 4 in the last two weeks before baseline), by parent/guardian report to investigator or investigator medical notes
5. Receiving at least 1 concomitant AED and up to 4 concomitant AEDs, inclusive. KD and VNS are permitted but do not count towards the total number of AEDs. Rescue medications for seizures are not counted towards the total number of AEDs.
6. All medications or interventions for epilepsy (including KD and VNS) must be stable for at least 4 weeks prior to screening and are expected to remain stable throughout the study.
7. Subject has been informed of the nature of the study and informed consent has been obtained from the legally responsible parent/guardian.
8. Subject has provided assent in accordance with Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee requirements, if capable.
9. Subject’s parent/caregiver is willing and able to be compliant with diary completion, visit schedule and study drug accountability.
Randomization Inclusion Criteria: Subjects must meet all of the inclusion criteria and none of the exclusion criteria above and meet the following criteria in order to be randomized:
1. Subject has been approved for study inclusion by the Epilepsy Study Consortium.
2. Subject does not have an exclusionary cardiovascular or cardiopulmonary abnormality based on ECHO, ECG or physical examination and is approved for entry by the central cardiac reader. Exclusionary abnormalities include, but are not limited to:
a. Trace or greater mitral or aortic valve regurgitation in subjects ≤18 years of age
b. Mild or greater mitral or aortic valve regurgitation in subjects >18 yrs of age
c. Possible signs of pulmonary hypertension with abnormal or greater than upper range of normal values
d. Evidence of left ventricular dysfunction (systolic or diastolic)
3. Subject demonstrates a stable baseline with ≥ 2 seizures per week resulting in drops during the 4-week Baseline Period.
4. Subject’s parent/caregiver has been compliant with diary completion during the Baseline Period, in the opinion of the investigator and sponsor.
Selection Criteria for Part 2
To be included in Part 2 all subjects must continue to meet the Selection Criteria for Part 1 (except for criteria related to seizure frequency). If a subject entering Part 2 does not meet Randomization Criteria 2 regarding cardiovascular abnormalities, Section 8.9.1 Follow-up of Cardiovascular Findings will be applied to determine eligibility to continue into Part 2.
1. All subjects must have satisfactorily completed Part 1 of the study in the opinion of the investigator and the sponsor.
2. Those subjects who do not complete the 12-week Maintenance Period of Part 1 may, on a case-by-case basis, be eligible for entrance after consideration of the circumstances of the early termination and the potential benefit-risk of continued participation in a ZX008 trial. The decision whether to permit participation in Part 2 for subjects who do not complete Part 1 resides solely with the sponsor, who may consult with the site investigator, the ICAB and/or the IDSMC. |
1.Varones o mujeres que no estén embarazadas ni en periodo de lactancia, de 2 a 35 años, incluido el día de la visita de selección. Mujeres fértiles que no estén embarazadas ni en período de lactancia. Las mujeres fértiles deben someterse a una prueba de embarazo en orina en la selección que deberá ser negativa. Las mujeres fértiles o los varones que puedan engendrar un hijo deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos aceptables (véase el Apartado 4.4) mientras reciben tratamiento en este estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.2.Los sujetos deben tener un diagnóstico de síndrome de Lennox-Gastaut, en el que las crisis epilépticas acompañadas de pérdida de tono muscular no estén controladas completamente con los tratamientos antiepilépticos que estén recibiendo. 3.Los pacientes deben cumplir los cuatro criterios establecidos para el síndrome de Lennox-Gastaut, como se definen en este protocolo:a.Comienzo de las crisis epilépticas a los 11 años o antes. b.Diversos tipos de crisis epilépticas incluidas crisis epilépticas motoras contables acompañadas de pérdida de tono muscular. Los tipos de crisis epilépticas motoras contables elegibles para la inclusión son: TCG, CT, CC, CA, CF con síntomas motores observables y CM acompañadas de pérdida de tono muscular. c.Desarrollo cognitivo anómalo.
d.Evidencia de EEG en la historia médica que muestre una actividad de fondo anómala acompañada de un pico lento y un patrón de onda <2,5 Hz.
4.El sujeto debe haber sufrido al menos 8 crisis epilépticas acompañadas de pérdida del tono muscular en las últimas 4 semanas antes de la inclusión (mínimo de 4 crisis epilépticas acompañadas de pérdida del tono muscular en las dos primeras semanas y 4 en las últimas dos semanas antes de la visita inicial), según un informe del padre/madre/tutor para el investigador o las notas médicas del investigador.
5.Debe estar recibiendo al menos un antiepiléptico concomitante y hasta 4 antiepilépticos concomitantes, inclusive. Se permiten KD y VNS, pero no cuentan a la hora de calcular el número total de antiepilépticos. Las medicaciones de rescate para las crisis epilépticas no cuentan a la hora de calcular el número total de antiepilépticos.
6.Todas las medicaciones e intervenciones para tratar la epilepsia deben ser estables durante al menos 4 semanas antes de la selección y se espera que continúen estables durante todo el estudio.
7.Se ha informado al sujeto de la naturaleza del estudio y se ha obtenido el consentimiento informado.
9.El padre/madre/cuidador del sujeto puede y desea cumplir con la cumplimentación del diario, el calendario de visitas y el recuento del fármaco del estudio.
Criterios de inclusión para la aleatorización: Los sujetos deben cumplir todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión anteriores y cumplir los criterios siguientes para poder participar en la aleatorización:
1. El sujeto cuenta con la aprobación del grupo de estudio de epilepsia para participar en el estudio.
2. El sujeto no tiene una anomalía cardiovascular o cardiopulmonar excluyente según el ECO, el ECG o la exploración física, y cuenta con la aprobación de inclusión del lector cardiaco central. Entre las anomalías excluyentes se incluyen, pero no se limitan a: a. Indicios o insuficiencia valvular aórtica o mitral mayor en sujetos ≤18 años. b. Insuficiencia valvular aórtica o mitral leve o mayor en sujetos >18 años. c. Posibles signos de hipertensión pulmonar con valores anómalos o valores por encima del rango superior. d.Evidencia de disfunción ventricular izquierda. 3.El sujeto demuestra estabilidad basal con 2 o más crisis epilépticas por semana acompañadas de pérdida de tono muscular durante el periodo basal de 4 semanas. 4.El padre/madre/cuidador del sujeto ha cumplimentado el diario durante el periodo basal, según la opinión del investigador y del promotor.
Criterios de selección para la Parte 2: Para poder participar en la Parte 2, todos los sujetos deben seguir cumpliendo los criterios de selección de la Parte 1. Si un sujeto que participe en la Parte 2 no cumple con el criterio de aleatorización 2 relacionado con las anomalías cardiovasculares, se aplicará el Apartado 8.9.1 Seguimiento de los hallazgos cardiovasculares para determinar la elegibilidad del sujeto para que continúe en la Parte 2.
1.Todos los sujetos deben haber finalizado satisfactoriamente la Parte 1 del estudio según la opinión del investigador y del promotor.
2.Aquellos sujetos que no finalicen el periodo de mantenimiento de 12 semanas de la Parte 1 podrían participar en la Parte 2, discutiéndose los casos de manera individual, después de que se tengan en cuenta las circunstancias de la terminación temprana y el posible riesgo-beneficio que se derive de la participación continuada en un ensayo con ZX008. Por favor, refiérase a la synopsis del protocol por problemas de espacio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has a known hypersensitivity to fenfluramine or any of the excipients in the study medication.
2. Subject’s etiology of seizures is a degenerative neurological disease.
3. Subject has a history of hemiclonic seizures in the first year of life.
4. Subject only has drop seizures in clusters, where individual seizures cannot be counted reliably.
5. Subject has pulmonary arterial hypertension.
6. Subject has current or past history of cardiovascular or cerebrovascular disease, such as cardiac valvulopathy, myocardial infarction or stroke, or clinically significant structural cardiac abnormality, including but not limited to mitral valve prolapse, atrial or ventricular septal defects, patent ductus arteriosis (note: Patent Foramen Ovale or a bicuspid valve are not considered exclusionary).
7. Subject has current or recent history of Anorexia Nervosa, bulimia, or depression within the prior year that required medical treatment or psychological treatment for a duration greater than 1 month.
8. Subject has a current or past history of glaucoma.
9. Subject has had an anoxic episode requiring resuscitation within 6 months of the Screening Visit.
10. Subject has moderate or severe hepatic impairment. Asymptomatic subjects with mild hepatic impairment (elevated liver enzymes < 3x ULN and/or elevated bilirubin <2x ULN) may be entered into the study after review and approval by the Medical Monitor in conjunction with the sponsor, in consideration of comorbidities and concomitant medications.
11. Subject has severe renal impairment (estimated glomerlular filtration rate <30mL/min/1.73m2)
12. Subject is receiving concomitant therapy with any of the following: centrally-acting anorectic agents; monoamine-oxidase inhibitors; any centrally-acting compound with clinically appreciable amount of serotonin agonist or antagonist properties, including serotonin reuptake inhibition; other centrally-acting noradrenergic agonists, including atomexetine; or cyproheptadine (see Appendix 1 for a complete list of prohibited medications). (Note: Short-term medication requirements for prohibted medications will be handled on a per case basis by the Medical Monitor.)
13. Subject has positive result on urine tetrahydrocannabinol (THC) Panel or whole blood cannabidiol (CBD) at the Screening Visit.
14. Subject is taking felbamate for less than 1 year prior to screening and/or does not have stable liver function and hematology laboratory tests, and/or the dose has not been stable for at least 60 days prior to the Screening Visit.
15. Subject is known to be human immunodeficiency virus (HIV) positive.
16. Subject is known to have active viral hepatitis (B or C)
17. Subject is currently receiving an investigational product.
18. Subject has participated in another clinical trial within the past 30 days (calculated from that study’s last scheduled visit). Participation in non-treatment trials will be reviewed by the medical monitor.
19. Subject is at imminent risk of self-harm or harm to others, in the investigator’s opinion, based on clinical interview and responses provided on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Subjects must be excluded if they report suicidal behavior in the past 6 months as measured by the C-SSRS at Screening or Baseline, which includes suicidal ideation with intent and plan (Item #5). If a subject reports suicidal ideation on Item 4 without specific plan, and the investigator feels that the subject is appropriate for the study considering the potential risks, the investigator must document appropriateness for inclusion, and discuss with the parent/caregiver to be alert to mood or behavioral changes, especially around times of dose adjustment.
20. Subject is unwilling or unable to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions.
21. Subject is institutionalized in a general nursing home (ie, in a facility that does not provide skilled epilepsy care).
22. Subject does not have a reliable caregiver who can provide seizure diary information throughout the study.
23. Subject has a clinically significant condition, including chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, or portal hypertension, or has had clinically relevant symptoms or a clinically significant illness in the 4 weeks prior to the Screening Visit, other than epilepsy, that would negatively impact study participation, collection of study data, or pose a risk to the subject. |
1.El sujeto tiene hipersensibilidad conocida a la fenfluramina o a cualquiera de los excipientes de la medicación del estudio. 2.La etiología de las crisis epilépticas del sujeto es una enfermedad neurológica degenerativa. 3.El sujeto ha tenido crisis epilépticas hemiclónicas anteriores durante el primer año de vida. 4.El sujeto solo tiene crisis epilépticas acompañadas de pérdida de tono muscular en brotes, en los que las crisis epilépticas individuales no pueden contarse de forma fiable. 5.El sujeto tiene hipertensión arterial pulmonar.
6.El sujeto tiene en esos momentos o ha tenido una enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, como valvulopatía cardiaca, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, o una anomalía cardiaca estructural clínicamente significativa, lo que incluye, entre otras, prolapso de válvula mitral, comunicación interauricular o interventricular, conducto arterial persistente. 7.El sujeto sufre o ha sufrido anorexia nerviosa, bulimia o depresión el año anterior para lo que ha necesitado tratamiento médico o tratamiento psicológico durante más de un mes. 8.El sujeto tiene o ha tenido glaucoma. 9.El sujeto ha sufrido un episodio anóxico que ha requerido reanimación en los 6 meses anteriores a la visita de selección.10.El sujeto tiene insuficiencia hepática moderada o grave. Los sujetos asintomáticos con insuficiencia hepática leve (aumento de las enzimas hepáticas <3 veces LSN o aumento de la bilirrubina <2 veces LSN) pueden participar en el estudio después de la revisión y la aprobación por parte del monitor médico y el promotor, en consideración de comorbilidades y medicaciones concomitantes. 11.El sujeto tiene insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73 m2). 12.El sujeto está recibiendo tratamiento concomitante con alguno de los siguientes: agentes anoréxicos de actuación central; inhibidores de la monoaminooxidasa; cualquier compuesto de actuación central con una cantidad clínicamente apreciable de propiedades agonistas o antagonistas de la serotonina, incluida la inhibición de la recaptación de la serotonina; otros agonistas noradrenérgicos de actuación central, incluida la atomoxetina; o ciproheptadina (véase una lista completa de los medicamentos prohibidos en el Anexo 1). 13.El sujeto tiene un resultado positivo en el panel de tetrahidrocanabidol (THC) en orina o cannabidiol (CBD) en sangre completa en la visita de selección. 14.El sujeto ha tomado felbamato durante menos de un año antes de la selección o no tiene una función hepática y pruebas de laboratorio hematológicas estables, o la dosis no ha sido estable durante al menos 60 días antes de la visita de selección. 15.El sujeto está infectado por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).16.El sujeto tiene hepatitis vírica activa (B o C). 17.El sujeto está recibiendo actualmente un producto en investigación. 18.El sujeto ha participado en otro ensayo clínico en los últimos 30 días (calculados desde la última visita programada del estudio). La participación en ensayos sin tratamiento la revisará el monitor médico. 19.El sujeto corre un riesgo inminente de autolesionarse o de lesionar a terceros, según la opinión del investigador, basada en una entrevista clínica y en las respuestas proporcionadas en la escala de evaluación del riesgo de conductas suicidas – Columbia (C-SSRS). Deben excluirse los sujetos que informen de conductas suicidas en los últimos 6 meses según la C-SSRS en la selección o visita inicial, lo que incluye ideas suicidas con intento y plan (elemento n.º 5). Si un sujeto indica ideas suicidas en el elemento 4 sin un plan específico y el investigador cree que el sujeto es apto para el estudio teniendo en cuenta los posibles riesgos, el investigador debe documentar la idoneidad para la inclusión, y hablar con el padre/madre/cuidador para que estén alertas ante cambios de humor y comportamiento, sobre todo en los momentos de ajuste de la dosis. 20.El sujeto no puede o no está dispuesto a cumplir las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas analíticas, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio. 21.El sujeto está ingresado en un centro geriátrico general (es decir, un centro que no ofrece cuidados especializados para la epilepsia).
22.El sujeto no tiene un cuidador fiable que pueda incluir en el diario información sobre las crisis epilépticas durante el estudio.
23.El sujeto tiene una afección clínicamente significativa, incluidas enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial e hipertensión portal, o ha tenido síntomas clínicamente significativos o una enfermedad clínicamente significativa en las 4 semanas anteriores a la visita de selección, distinta de la epilepsia, y que puede afectar negativamente a la participación en el estudio o a la recogida de datos del estudio, o que supone un riesgo para el sujeto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1
Efficacy:
The efficacy endpoint for Part 1 of the study is:
• Number, frequency, and duration of countable seizures that result in drops for the 0.8 mg/kg/day |
Parte 1
Eficacia:
Los objetivos de eficacia secundarios adicionales de la Parte 1 son:
. Número, frecuencia, y duración de las convulsiones contables que producen 0.8 mg / kg / día |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Data from Part 1 will constitute the primary analyses of the study and will be performed upon database lock after the last subject enrolled has completed the last study visit of Part 1.
The frequency of seizures that result in drops during the Part 2 OLE Treatment Period will be compared to baseline frequency measured prior to randomization in Part 1. Both the mean and median change from baseline will be presented and the statistical significance of the change will be assessed using a Wilcoxon signed-rank test. Other secondary assessments will be compared to baseline from prior to Part 1, or by visit throughout Part 1 and Part 2, as appropriate. |
| Los datos de la Parte 1 constituirán los análisis principales del estudio y se utilizarán cuando se cierre la base de datos, después de que el último sujeto participante haya realizado la última visita del estudio de la Parte 1. La frecuencia de las crisis epilépticas acompañadas de pérdida de tono muscular durante el periodo de tratamiento de ampliación abierta de la Parte 2 se comparará con la frecuencia basal medida antes de aleatorización en la Parte 1. Se presentarán tanto el cambio de la media como el de la mediana con respecto al valor basal, y la significación estadística del cambio se evaluará usando la prueba de rangos con signos de Wilcoxon. Se compararán otras evaluaciones secundarias con los valores basales antes de la P1, o mediante visitas en la P 1 y P2, según proceda. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Number, frequency, and duration of countable seizures that do not result in drops
• Number, frequency, and duration of all countable seizures by type
• Proportion of subjects who achieve a ≥25%, ≥50%, ≥75%, or 100% reduction from baseline in seizure frequency
• Number of seizure-free days
• Clinical Global Impression – Improvement as assessed by parent/caregiver
• Clinical Global Impression – Improvement as assessed by principal investigator
• Affective symptoms of parent/caregiver using the HADS scale
• Number of episodes of status epilepticus
• Number of instances of rescue medication use and number of doses
• Incidence in use of medical services to treat seizures
Efficacy endpoints for Part 2 are identical, with the exception of the HADS and CGI assessments, which are exploratory during the open-label extension.
Safety:
The safety endpoints for Part1 and Part 2 of the study are:
• AEs
• Laboratory safety (hematology, chemistry, urinalysis)
• Vital signs (blood pressure, heart rate, temperature, and respiratory rate)
• Physical examination
• Neurological examination
• BRIEF to measure changes in cognition of the subject
• Columbia Suicidality Severity Rating Scale (C-SSRS)
• 12-lead ECGs
• Doppler ECHOs
• Body weight and BMI
Exploratory:
The exploratory endpoints for Part 1 and Part 2 of the study are:
• VABS
• QOLCE
• Zarit Caregiver Burden Inventory
Pharmacokinetics:
Steady-state plasma fenfluramine and norfenfluramine PK parameters (average plasma concentration (Cavg ss) and area under the concentration time curve from time zero to time=t (AUC0-t) after administration of ZX008 derived using a PBPK model.
Part 2
The primary objective of Part 2 is to assess the long-term safety and tolerability of ZX008 in children and adults with LGS with regard to AEs, laboratory parameters, physical examination, neurological examination, vital signs, ECG, ECHO, and body weight. |
• Número, frecuencia y duración de las crisis epilépticas contables no acompañadas de pérdida de tono muscular.
• Número, frecuencia y duración de todas las crisis epilépticas contables por tipo.
• Proporción de sujetos que logran una reducción ≥25 %, ≥50 %, ≥75 % o del 100 % desde el momento basal en la frecuencia de las crisis epilépticas.
• Número de días sin crisis epilépticas.
• Impresión clínica global – Mejoría, según la evaluación del padre/madre/cuidador.
• Impresión clínica global – Mejoría, según la evaluación del investigador principal.
• Síntomas afectivos del padre/madre/cuidador usando la escala HADS.
• Número de episodios de estado epiléptico.
• Número de instancias de medicación de rescate y número de dosis.
• Incidencia en el uso de servicios médicos para tratar las crisis epilépticas.
Los criterios de valoración de la eficacia de la Parte 2 son idénticos, con la excepción de las evaluaciones de HADS y CGI, que son exploratorios durante la ampliación abierta.
Seguridad:
Los criterios de valoración de la seguridad para la Parte 1 y la Parte 2 son:
• AA
• Seguridad de laboratorio (hematología, bioquímica, análisis de orina)
• Constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, temperatura y frecuencia respiratoria)
• Exploración física
• Evaluación neurológica
• BRIEF para medir los cambios en la actividad cognitiva del sujeto
• Escala Columbia de clasificación de la gravedad del riesgo de suicidio (C-SSRS)
• ECG de 12 derivaciones
• ECO Doppler
• Peso corporal e IMC
Exploratorios:
Los criterios exploratorios para la Parte 1 y la Parte 2 del estudio son:
• VABS
• QOLCE
• Escala de carga del cuidador Zarit
Farmacocinética:
Parámetros de FC de la fenfluramina y norfenfluramina plasmáticas en estado de equilibrio (promedio de concentración plasmática [Cprom eq]) y área bajo la curva de concentración y tiempo desde el momento cero hasta el momento t (ABC0-t) después de la administración de ZX008 derivados usando un modelo PBPK.
Parte 2
El principal objetivo de la Parte 2 es evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de ZX008 en niños y adultos con LGS en relación con los AA, los parámetros de laboratorio, la exploración física, la exploración neurológica, las constantes vitales, el ECG, el ECO y el peso corporal. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
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