Clinical Trial Results:
A Two-Part Study of ZX008 in Children and Adults with Lennox-Gastaut Syndrome (LGS); Part 1: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Two Fixed Doses of ZX008 (Fenfluramine Hydrochloride) Oral Solution as Adjunctive Therapy for Seizures in Children and Adults with LGS, Followed by Part 2: An Open-label Extension to Assess Long-Term Safety of ZX008 in Children and Adults with LGS
Summary
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EudraCT number |
2017-002628-26 |
Trial protocol |
BE DE ES AT DK GB IT SE NL FR PL |
Global end of trial date |
23 May 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
05 Jan 2025
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First version publication date |
05 Jan 2025
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ZX008-1601
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03355209 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Zogenix International Limited A wholly owned subsidiary of UCB Biosciences, Inc.
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Sponsor organisation address |
4000 Paramount Pkwy, Suite 200, Morrisville, United States, NC 27560
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Public contact |
Clin Trial Reg & Results Disclosure, UCB BIOSCIENCES GmbH, clinicaltrials@ucb.com
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Scientific contact |
Clin Trial Reg & Results Disclosure, UCB BIOSCIENCES GmbH, clinicaltrials@ucb.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Jun 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
23 May 2024
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 May 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of Part 1 is the primary objective of the entire study.
The primary objective of Part 1 is: To evaluate the effect of ZX008 0.8 mg/kg/day versus placebo as adjunctive therapy for the treatment of uncontrolled seizures in children and adults with Lennox-Gastaut syndrome (LGS) based on the change in frequency of seizures that result in drops between baseline and the combined Titration and Maintenance Periods (T+M)
The primary objective of Part 2 is to assess the long-term safety and tolerability of ZX008 in children and adults with LGS with regard to AEs, laboratory parameters, physical examination, neurological examination, Tanner Staging, cognition (BRIEF), vital signs (blood pressure, heart rate (HR), temperature, and respiratory rate), electrocardiograms (ECG), echocardiograms (ECHO), body weight, and body mass index (BMI).
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Protection of trial subjects |
During the conduct of the study all participants were closely monitored
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Background therapy |
Background therapy as permitted in the protocol | ||
Evidence for comparator |
Not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
27 Nov 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
72 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 122
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Worldwide total number of subjects |
296
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EEA total number of subjects |
122
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
117
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Adolescents (12-17 years) |
87
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Adults (18-64 years) |
92
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study started to enroll participants in November 2017 and concluded in May 2024. Cohort A included participants enrolled at sites in North America, Europe, and Australia. Cohort B included participants enrolled at sites in Japan only. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The Participant Flow refers to the All Enrolled Participants Set for Part 1 and OLE Safety Population for Part 2 of the study. As planned, Part 2 summaries were presented by the participant's Part 1 treatment groups (placebo, ZX008 0.2 mg/kg/day, ZX008 0.8 mg/kg/day). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Part 1: Double-Blind Period
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort A: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received matching placebo at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort A: ZX008 0.2 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
|
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort A: ZX008 0.8 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant stiripentol [STP]). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort B: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, bid over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received matching placebo at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort B: ZX008 0.2 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort B: ZX008 0.8 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant STP). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Period 2
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Period 2 title |
Part 2:Open-Label Extension (OLE) Period
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort A: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort A: ZX008 0.2 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort A: ZX008 0.8 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant stiripentol [STP]). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort B: Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, bid over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort B: ZX008 0.2 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Arm title
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Cohort B: ZX008 0.8 mg/kg/day | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant STP). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fenfluramine hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
ZX008
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received ZX008 at pre-specified time-points.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: 3 participants completed Part 1 but did not receive Part 2 study treatment. Reason for withdrawal after completing Part 1 but not Entering Part 2 was AE/AE/Withdrawal by Subject. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort A: Placebo
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Reporting group description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort A: ZX008 0.2 mg/kg/day
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Reporting group description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort A: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
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Reporting group description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant stiripentol [STP]). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B: Placebo
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Reporting group description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, bid over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
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Reporting group description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort B: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
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Reporting group description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant STP). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort A: Placebo
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Reporting group description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||
Reporting group title |
Cohort A: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
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Reporting group description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||
Reporting group title |
Cohort A: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
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Reporting group description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant stiripentol [STP]). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||
Reporting group title |
Cohort B: Placebo
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Reporting group description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, bid over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||
Reporting group title |
Cohort B: ZX008 0.2 mg/kg/day
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Reporting group description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||
Reporting group title |
Cohort B: ZX008 0.8 mg/kg/day
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Reporting group description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant STP). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||
Reporting group title |
Cohort A: Placebo
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Reporting group description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||
Reporting group title |
Cohort A: ZX008 0.2 mg/kg/day
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Reporting group description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||
Reporting group title |
Cohort A: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
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Reporting group description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant stiripentol [STP]). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||
Reporting group title |
Cohort B: Placebo
|
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Reporting group description |
Part 1: Participants received matching placebo as an oral solution, bid over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||
Reporting group title |
Cohort B: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
||
Reporting group description |
Part 1: Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||
Reporting group title |
Cohort B: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||
Reporting group description |
Part 1: Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant STP). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. In Part 2 (OLE Period): Participants initially received ZX008 0.2 mg/kg/day for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||
Subject analysis set title |
Part 2: Cohort A- Overall
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All Cohort A participants who continued in Part 2 received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) as an oral solution, twice a day (bid), for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Dose changes were made in maximum increments of 0.2 mg/kg/day, to a maximum of 0.8 mg/kg/day (or 0.5 mg/kg/day for participants taking concomitant STP) but not to exceed a total dose of 30 mg/day (or 20 mg/kg/day for subjects taking concomitant STP). Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period.
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Subject analysis set title |
Part 2: Cohort B- Overall
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
All Cohort B participants who continued in Part 2 received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, twice a day (bid), for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Dose changes were made in maximum increments of 0.2 mg/kg/day, to a maximum of 0.8 mg/kg/day (or 0.5 mg/kg/day for participants taking concomitant STP) but not to exceed a total dose of 30 mg/day (or 20 mg/kg/day for subjects taking concomitant STP). Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country.
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Subject analysis set title |
Part 2: Cohort A- Overall
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All Cohort A participants who continued in Part 2 received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) as an oral solution, twice a day (bid), for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Dose changes were made in maximum increments of 0.2 mg/kg/day, to a maximum of 0.8 mg/kg/day (or 0.5 mg/kg/day for participants taking concomitant STP) but not to exceed a total dose of 30 mg/day (or 20 mg/kg/day for subjects taking concomitant STP). Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period.
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Subject analysis set title |
Part 2: Cohort B- Overall
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All Cohort B participants who continued in Part 2 received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, twice a day (bid), for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Dose changes were made in maximum increments of 0.2 mg/kg/day, to a maximum of 0.8 mg/kg/day (or 0.5 mg/kg/day for participants taking concomitant STP) but not to exceed a total dose of 30 mg/day (or 20 mg/kg/day for subjects taking concomitant STP). Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country.
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Subject analysis set title |
Part 2: Cohort A- Overall
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All Cohort A participants who continued in Part 2 received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) as an oral solution, twice a day (bid), for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Dose changes were made in maximum increments of 0.2 mg/kg/day, to a maximum of 0.8 mg/kg/day (or 0.5 mg/kg/day for participants taking concomitant STP) but not to exceed a total dose of 30 mg/day (or 20 mg/kg/day for subjects taking concomitant STP). Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period.
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Subject analysis set title |
Part 2: Cohort A- Overall
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All Cohort A participants who continued in Part 2 received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) as an oral solution, twice a day (bid), for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Dose changes were made in maximum increments of 0.2 mg/kg/day, to a maximum of 0.8 mg/kg/day (or 0.5 mg/kg/day for participants taking concomitant STP) but not to exceed a total dose of 30 mg/day (or 20 mg/kg/day for subjects taking concomitant STP). Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period.
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Subject analysis set title |
Part 2: Cohort B- Overall
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All Cohort B participants who continued in Part 2 received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, twice a day (bid), for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Dose changes were made in maximum increments of 0.2 mg/kg/day, to a maximum of 0.8 mg/kg/day (or 0.5 mg/kg/day for participants taking concomitant STP) but not to exceed a total dose of 30 mg/day (or 20 mg/kg/day for subjects taking concomitant STP). Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country.
|
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End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in the frequency of seizures that result in drops (ESC-confirmed) in the combined Titration and Maintenance Period (T+M) in the ZX008 0.8 mg/kg/day group compared to the placebo group [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change in frequency of seizures that result in drops (DSF: drop seizure frequency) per 28 days between the combined Titration and Maintenance (T+M) and Baseline. The percent change from Baseline DSF was calculated as the change in DSF between T+M and Baseline / DSF during Baseline* 100. The seizure types included in the count were: atonic, tonic, tonic/atonic, generalized tonic-clonic, and secondarily generalized tonic-clonic seizures resulting in drops. The Modified Intent-to-Treat (mITT) Population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]
|
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Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The 'Cohort A: ZX008 0.2 mg/kg/day' and 'Cohort B: ZX008 0.2 mg/kg/day' arms which was part of baseline period were not required for the primary endpoint assessment. Therefore, no data was reported for this arm. |
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|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cohort A: Placebo v Cohort A: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
174
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0008 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference (A-P) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-19.88
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-31.02 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-8.74 | ||||||||||||||||||||
Notes [2] - Median Difference was calculated using Hodges-Lehmann (HL) method. |
|
|||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage of participants with treatment-emergent adverse events (TEAEs) [3] | ||||||||||||
End point description |
An Adverse event (AE) was defined as any unfavourable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of investigational product, or whether considered related to the investigational product. A TEAE in Part 2 was defined as any AE with an onset on or after the first dose in Part 2. AEs with onset in Part 1 that are ongoing in Part 2 were not included in the count of AEs in Part 2. The OLE Safety Population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 during the OLE.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Part 2 Baseline until end of the OLE Period (up to 72 months)
|
||||||||||||
Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypothesis testing was planned for this study. Results were summarized as descriptive statistics only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage of participants with Serious TEAEs [4] | ||||||||||||
End point description |
A serious adverse event (SAE) was defined as any untoward medical occurrence that at any dose: Results in death, is life-threatening, requires in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability or incapacity, is a congenital anomaly or birth defect, or is medically significant. The OLE Safety Population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 during the OLE.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From Part 2 Baseline until end of the OLE Period (up to 72 months)
|
||||||||||||
Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical hypothesis testing was planned for this study. Results were summarized as descriptive statistics only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 1: Percentage of participants who achieve a >=50% reduction from Baseline in the frequency of seizures that result in drops comparing the ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The seizure types included in the count were: atonic, tonic, tonic/atonic, generalized tonic-clonic, and secondarily generalized tonic-clonic seizures resulting in drops. Participants who achieved a >=50% reduction from Baseline in the DSF, ie, a decrease in DSF of at least 50 percentage points per 28 days during Titration and Maintenance Period. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cohort A: Placebo v Cohort A: ZX008 0.8 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
174
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.015 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.87
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.23 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
6.7 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cohort A: Placebo v Cohort A: ZX008 0.2 mg/kg/day
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
176
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0051 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3.3
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.43 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
7.59 |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in the frequency of seizures that result in drops (ESC-confirmed) in T+M in the ZX008 0.2 mg/kg/day group compared to the placebo group [5] | ||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change in frequency of seizures that result in drops (DSF: drop seizure frequency) per 28 days between the combined Titration and Maintenance (T+M) and Baseline. The percent change from Baseline DSF was calculated as the change in DSF between T+M and Baseline / DSF during Baseline* 100. The seizure types included in the count were: atonic, tonic, tonic/atonic, generalized tonic-clonic, and secondarily generalized tonic-clonic seizures resulting in drops. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The data for the 'Cohort A: ZX008 0.8 mg/kg/day' and 'Cohort B: ZX008 0.8 mg/kg/day' arms was reported in primary endpoint therefore, these arms which was part of baseline period were not required for the secondary endpoint assessment. Hence, no data was reported for these arms. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cohort A: Placebo v Cohort A: ZX008 0.2 mg/kg/day
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Number of subjects included in analysis |
176
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.146 | ||||||||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Median Difference (A-P) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-10.5
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-24.99 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
3.99 | ||||||||||||||||||||
Notes [6] - Median Difference was calculated using HL method. |
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End point title |
Part 1: Percentage of participants who achieve improvement (minimally, much or very much improved) in the CGI-I scale as assessed by Principal Investigator comparing ZX008 0.8 and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) scale measures improvement in the participant's condition from Baseline. The severity of a participant's condition was rated on a 7-point scale ranging from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), as follows: 1-very much improved,2-much improved, 3-minimally improved, 4- no change, 5-minimally worse, 6-much worse and 7-very much worse. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Day 99 (Visit 12)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Visit 12
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Comparison groups |
Cohort A: Placebo v Cohort A: ZX008 0.8 mg/kg/day
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Number of subjects included in analysis |
160
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0567 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.86
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.98 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.52 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Visit 12
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Comparison groups |
Cohort A: Placebo v Cohort A: ZX008 0.2 mg/kg/day
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Number of subjects included in analysis |
165
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1565 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.58
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.84 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.97 |
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End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in the frequency of all countable motor seizures in T+M in the ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC, TS, AS, TA, clonic seizures [CS], hemiclonic seizures [HS], and focal seizures [FS] with clearly observable signs. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in frequency of all seizures that typically result in drops in T+M, whether ESC-confirmed as drop or not in the ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Seizures that typically result in drops included all: generalized tonic-clonic seizures [GTC], secondarily generalized tonic-clonic [SGTC], tonic seizures [TS], atonic seizures [AS], and tonic/atonic seizures [TA], whether confirmed by the ESC or not. Seizures that result in a drop were defined as seizures involving the entire body, trunk, or head that led to a fall, injury, slumping in a chair, or the participant's head hitting a surface or that could have led to a fall or injury, depending on the patient’s position at the time of the seizure. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in the frequency of all countable seizures (motor and non-motor) in T+M in the ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC, TS, AS, TA, CS, HS, and FS with clearly observable signs. Countable non-motor seizures included: FS without clear observable signs, MS, absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Change from Baseline in the frequency of all countable non-motor seizures in T+M in the ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable non-motor seizures included: focal seizures [FS] without clear observable signs, myoclonic seizures [MS], absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. For each participant, the seizure frequency per 28 days was calculated as the number of seizures recorded during the period, divided by the number of days in the period and multiplied by 28. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in the frequency of seizures that typically result in drops in the Maintenance Period in the ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Seizures that typically result in drops included all: GTC, SGTC, TS, AS, and TA, whether confirmed by the ESC or not. The mITT Population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in the frequency of seizures that result in drops (ESC confirmed) between Baseline and the Maintenance Period | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The frequency of drop seizures during a given interval was derived from the number and type of events recorded in participant electronic diaries. The seizure types included in the count were: atonic, tonic, tonic/atonic, generalized tonic-clonic, and secondarily generalized tonic-clonic seizures resulting in drops. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in the frequency of all countable motor seizures in the Maintenance Period in the ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC,TS, AS, TA, CS, HS, and FS with clearly observable signs. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Change from Baseline in the frequency of all countable non-motor seizures in the Maintenance Period in the ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable non-motor seizures included: focal seizures [FS] without clear observable signs, myoclonic seizures [MS], absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. For each participant, the seizure frequency per 28 days was calculated as the number of seizures recorded during the period, divided by the number of days in the period and multiplied by 28. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in the frequency of all countable seizures (motor and non-motor) in the Maintenance Period in ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC, TS, AS, TA, CS, HS, and FS with clearly observable signs. Countable non-motor seizures included: FS without clear observable signs, MS, absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percent change from Baseline in frequency of countable seizures that do not result in drops (ESC Confirmed) | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Non-drop seizures were defined as any countable seizure types that did not meet the criteria of drop seizures, ie, are classified as CS, HC, FS with or without observable signs, MS, absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, or other; or are seizures of the following classifications that were approved for each subject as non-drop seizure types by the ESC: GTC, SGTC, TS, AS, or TA. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline (ie <=0% reduction), or >0, >=25%, >=50%, >=75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” between Baseline and T+M, and Baseline and M, in seizures that result in drops | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The seizure types included in the count were: atonic, tonic, tonic/atonic, generalized tonic-clonic, and secondarily generalized tonic-clonic seizures resulting in drops. The participants who experienced a worsening or no change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during T+M); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during combined T+M Period and Maintenance Period were reported. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, 'n' included those participants who were evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]; During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline, or >0%, >=25%, >=50%, >=75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” between Baseline and T+M, and Baseline and M, in seizures that typically results in drops | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Seizures that typically result in drops included all: GTC, SGTC, TS, AS, and TA, whether confirmed by the ESC or not. The participants who experienced a worsening no change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during T+M); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during combined T+M Period and Maintenance Period were reported. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, 'n' included those participants who were evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]; During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline, or >0%, >=25%, >=50%, >=75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” between Baseline and T+M, and Baseline and M, in all countable motor seizures | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC, TS, AS, TA, CS, HS, and FS with clearly observable signs. The participants who experienced a worsening or no change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during T+M); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during combined T+M Period and Maintenance Period were reported. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, 'n' included those participants who were evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]; During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline, or >0%, >=25%, >=50%, >=75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” between Baseline and T+M, and Baseline and M, in countable motor seizures that do not result in drops | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC; TS, AS, TA, CS, HS, FS with clearly observable signs. The participants who experienced a worsening or no change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during T+M); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during combined T+M Period and Maintenance Period were reported. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment. 'n' included those participants who were evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]; During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline (ie <= 0% reduction), or >0%, >=25%, >=50%, >=75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” between Baseline and T+M, and Baseline and M, in all countable seizures | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC; TS, AS, TA, CS, HS, and FS with clearly observable signs. Countable non-motor seizures included: FS without clear observable signs, MS, absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. The participants who experienced a worsening or no change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during T+M); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during combined T+M Period and Maintenance Period were reported. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, 'n' included those participants who were evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]; During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline, or >0%, >=25%, >=50%, >=75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” between Baseline and T+M, and Baseline and M, in all countable non-motor seizures | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable non-motor seizures include: FS without clear observable signs, MS, absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. The participants who experienced a worsening or no change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during T+M); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during combined T+M Period and Maintenance Period were reported. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment. 'n' included those participants who were evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]; During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Change from Baseline in number of seizure-free days during T+M and M Period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A day with no seizures leading to a drop was defined as a day for which electronic (e) diary data were available and no drop seizures were reported. The total number of drop seizure–free days was calculated per 28 days for Baseline and for T+M. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, 'n' included those participants who were evaluable for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]; During Maintenance Period (12 weeks), compared to Baseline
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Clinical Global Impression – Improvement as assessed by the Parent/Caregiver | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CGI-I scale measures improvement in the participant's condition from Baseline. The severity of a participant's condition was rated on a 7-point scale ranging from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), as follows: 1-very much improved,2-much improved, 3-minimally improved, 4- no change, 5-minimally worse, 6-much worse and 7-very much worse. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment. 'n' included those participants who were evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Days (D) 15, 43, 71, and 99
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Duration of longest interval (days) between seizures that result in drops comparing the ZX008 0.8 mg/kg/day and 0.2 mg/kg/day groups independently versus placebo | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The longest interval between seizures leading to drops were obtained from the eDiary entries in Titration and Maintenance Period. The interval was derived as the maximum value of the number of days between consecutive drop seizures. The mITT population included all randomized participants who received at least 1 dose of ZX008 or placebo and for whom at least 1 week of diary data were available.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to 14 weeks [Titration Period (2 weeks) + Maintenance Period (12 weeks)]
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of participants with Serious TEAEs | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A serious adverse event (SAE) was defined as any untoward medical occurrence that at any dose: Results in death, is life-threatening, requires in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability or incapacity, is a congenital anomaly or birth defect, or is medically significant. The Safety Population included all randomized participants who received at least 1 dose of study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 14 weeks + Taper/Transition (2 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Percentage of participants with TEAEs | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events were defined as any unfavorable and unintended sign (including an abnormal, clinically significant laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not considered related to the medicinal (investigational) product. A TEAE in Part 1 was defined as any AE that, based on start date information, occurred after the first dose of study drug in Part 1, but not on or after the first dose of study drug in Part 2. The Safety Population included all randomized participants who received at least 1 dose of study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 14 weeks + Taper/Transition (2 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Maximum observed Plasma concentration of fenfluramine and norfenfluramine determined directly from the concentration time profile [Cmax] at steady state [7] | ||||||||||||||||||
End point description |
Cmax is the maximum plasma concentration determined directly from the concentration time profile. The PK analysis set included those participants who received at least one dose of ZX008 and at least one plasma concentration measurement in Study ZX008-1601.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Visit 8 (Day 43) of the Maintenance Period: pre-dose, 1, 2, and 4-6 hours post-dose
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints were planned to be reported for ZX008 arms only. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Minimum observed plasma concentration of fenfluramine and norfenfluramine at steady state determined directly from the concentration-time profile [Cmin] at steady state [8] | ||||||||||||||||||
End point description |
Cmin is the minimum plasma concentration determined directly from the concentration-time profile. The PK analysis set included those participants who received at least one dose of ZX008 and at least one plasma concentration measurement in Study ZX008-1601.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Visit 8 (Day 43) of the Maintenance Period: pre-dose, 1, 2, and 4-6 hours post-dose
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints were planned to be reported for ZX008 arms only. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percent change from Baseline in the frequency all seizures that typically result in drops between Baseline and the OLE Period whether ESC confirmed as drop or not | ||||||||||||
End point description |
Seizures that typically result in drops included all: generalized tonic-clonic seizures [GTC], secondarily generalized tonic-clonic [SGTC], tonic seizures [TS], atonic seizures [AS], and tonic/atonic seizures [TA], whether confirmed by the ESC or not. Seizures that result in a drop were defined as seizures involving the entire body, trunk, or head that led to a fall, injury, slumping in a chair, or the participant's head hitting a surface or that could have led to a fall or injury, depending on the patient’s position at the time of the seizure. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 1: Area under the concentration-time curve of of fenfluramine and norfenfluramine from time zero to time 24 hours [AUC0-24hours] at steady state [9] | ||||||||||||||||||
End point description |
AUC0-24 is the area under the concentration-time curve from time 0 to 24 hours. The PK analysis set included those participants who received at least one dose of ZX008 and at least one plasma concentration measurement in Study ZX008-1601.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At Visit 8 (Day 43) of the Maintenance Period: pre-dose, 1, 2, and 4-6 hours post-dose
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: PK endpoints were planned to be reported for ZX008 arms only. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percent change from Baseline in the frequency of seizures that result in drops (ESC Confirmed) in OLE Period | ||||||||||||
End point description |
The frequency of drop seizures during a given interval was derived from the number and type of events recorded in subject electronic diaries. The seizure types included in the count were: atonic, tonic, tonic/atonic, generalized tonic-clonic, and secondarily generalized tonic-clonic seizures resulting in drops. The Open-Label Extension Modified Intent-To-Treat (mITT) Population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline, or > 0%, >=25%, >= 50%, >= 75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” from Baseline in frequency of seizures that result in drops (ESC confirmed) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The seizure types included in the count were: atonic, tonic, tonic/atonic, generalized tonic-clonic, and secondarily gneralized tonic-clonic seizures resulting in drops. The participants who experienced a worsening or no change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during OLE Period); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during OLE Period was reported. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percent change from Baseline in the frequency of all countable motor seizures in OLE Period | ||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC, TS, AS, TA, clonic seizures [CS], hemiclonic seizures [HS], and focal seizures [FS] with clearly observable signs. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Change from Baseline in the frequency of all countable non-motor seizures in OLE Period | ||||||||||||
End point description |
Countable non-motor seizures included: focal seizures [FS] without clear observable signs, myoclonic seizures [MS], absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. For each participant, the seizure frequency per 28 days was calculated as the number of seizures recorded during the period, divided by the number of days in the period and multiplied by 28. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percent change from Baseline in the frequency of all countable seizures (ESC confirmed or not) in OLE Period | ||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC, TS, AS, TA, CS, HS, and FS with clearly observable signs. Countable non-motor seizures included: FS without clear observable signs, MS, absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Change from Baseline in the frequency of all countable seizures that did not result in drops (ESC confirmed) in OLE Period | ||||||||||||
End point description |
Non-drop seizures were defined as any countable seizure types that did not meet the criteria of drop seizures, ie, are classified as CS, HC, FS with or without observable signs, MS, absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, or other; or are seizures of the following classifications that were approved for each participant as non-drop seizure types by the ESC: GTC, SGTC, TS, AS, or TA. For each participant, the seizure frequency per 28 days was calculated as the number of seizures recorded during the period, divided by the number of days in the period and multiplied by 28. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline, or > 0%, >=25%, >= 50%, >= 75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” from Baseline in frequency of seizures that typically result in drops | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Seizures that typically result in drops included all: GTC, SGTC, TS, AS, and TA, whether confirmed by the ESC or not. The participants who experienced a worsening or no change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during OLE Period); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during combined OLE Period were reported. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline, or > 0%, >=25%, >= 50%, >= 75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” from Baseline in frequency of all countable motor seizures | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC, TS, AS, TA, CS, HS, and FS with clearly observable signs. The participants who experienced a worsening or no change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during OLE Period); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during OLE Period was reported. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline, or > 0%, >=25%, >= 50%, >= 75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” from Baseline in frequency of all countable non-motor seizures | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable non-motor seizures included: FS without clear observable signs, MS, absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. The participants who experienced a worsening or change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during OLE Period); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during OLE Period was reported. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Percentage of participants who achieved a worsening from Baseline, or > 0%, >=25%, >= 50%, >= 75%, 100% reduction, and “near seizure freedom” from Baseline in frequency of all countable seizures | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Countable motor seizures included: GTC, SGTC; TS, AS, TA, CS, HS, and FS with clearly observable signs. Countable non-motor seizures included: FS without clear observable signs, MS, absence/atypical absence, infantile spasms, epileptic spasms, and other seizures. The participants who experienced a worsening or change from Baseline (ie <= 0% reduction); >0%, >=25%, >=50%, >=75%, and 100% reduction (a 100% reduction was equivalent to achieving seizure freedom during OLE Period); and “near seizure freedom,” (defined as 0 or 1 seizure leading to a drop) during OLE Period were reported. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From OLE Month 1 to Month12, compared to Baseline (Part 1)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Clinical Global Impression – Improvement as assessed by the Principal Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CGI-I scale measures improvement in the participant's condition from Baseline. The severity of a participant's condition was rated on a 7-point scale ranging from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), as follows: 1-very much improved,2-much improved, 3-minimally improved, 4- no change, 5-minimally worse, 6-much worse and 7-very much worse. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment. 'n' analyzed included those participants who were evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At OLE Day 1, OLE Months (M) 1, 2, 3, 6, 9, 12, and Last Assessment (up to 72 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Change from Baseline in number of seizure-free days per 28 Days (ESC Confirmed) in OLE Period | ||||||||||||
End point description |
A day with no seizures leading to a drop was defined as a day for which ediary data were available and no drop seizures were reported. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Part 2 Baseline until end of OLE Period (up to 72 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Change from Baseline in duration of Longest interval between seizures that result in drops (ESC Confirmed) in OLE Period | ||||||||||||
End point description |
The longest interval between seizures leading to drops were obtained from the eDiary entries in OLE Period. The interval was derived as the maximum value of the number of days between consecutive drop seizures. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Part 2 Baseline until end of the OLE Period (up to 72 months)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Part 2: Clinical Global Impression – Improvement as assessed by the Parent/Caregiver | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CGI-I scale measures improvement in the participant's condition from Baseline. The severity of a participant's condition was rated on a 7-point scale ranging from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), as follows: 1-very much improved,2-much improved, 3-minimally improved, 4- no change, 5-minimally worse, 6-much worse and 7-very much worse. The OLE mITT population included all participants who received at least 1 dose of ZX008 and had a valid estimate of the frequency of seizures that resulted in drops from Part 1 and at least 1 month (30 days) of valid seizure data during the OLE. Here, number of participants analyzed included those participants who were evaluable for the assessment. 'n' included those participants who were evaluable at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At OLE Day 1, OLE Months (M) 1, 2, 3, 6, 9, 12, and Last Assessment (up to 72 months)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From Day 1 up to 72 months
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Adverse event reporting additional description |
AEs with onset in Part 1 that are ongoing in Part 2 were not included in the count of AEs in Part 2. Safety Population and OLE Safety Population were assessed.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Part 1:Cohort A- Placebo
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Reporting group description |
Participants received matching placebo as an oral solution, twice a day (bid) over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1: Cohort A- ZX008 0.8 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant stiripentol [STP]). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 1: Cohort A- ZX008 0.2 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2: Cohort A- Overall
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Reporting group description |
All Cohort A participants who continued in Part 2 received ZX008 0.2 milligram per kilogram per day (mg/kg/day) as an oral solution, twice a day (bid), for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Dose changes were made in maximum increments of 0.2 mg/kg/day, to a maximum of 0.8 mg/kg/day (or 0.5 mg/kg/day for participants taking concomitant STP) but not to exceed a total dose of 30 mg/day (or 20 mg/kg/day for subjects taking concomitant STP). Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Part 1: Cohort B- ZX008 0.8 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants were titrated to their blinded randomized dose of ZX008 over the 2-week Titration from 0.2 mg/kg/day to ZX008 0.8 mg/kg/day (or a maximum dose of 30 mg/day or 20 mg/day for participants taking concomitant STP). Following titration, participants continued to receive the randomized dose of ZX008 as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Part 1: Cohort B- ZX008 0.2 mg/kg/day
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Reporting group description |
Participants received ZX008 0.2 mg/kg/day during the 2-week Titration. Following titration, participants received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, bid for an additional 12 weeks during Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part 2: Cohort B- Overall
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Reporting group description |
All Cohort B participants who continued in Part 2 received ZX008 0.2 mg/kg/day as an oral solution, twice a day (bid), for 1 month. After 1 month at a dose of ZX008 0.2 mg/kg/day, the Investigator could adjust the dose if needed. Dose changes were made in maximum increments of 0.2 mg/kg/day, to a maximum of 0.8 mg/kg/day (or 0.5 mg/kg/day for participants taking concomitant STP) but not to exceed a total dose of 30 mg/day (or 20 mg/kg/day for subjects taking concomitant STP). Participants received ZX008 for up to 12 months in OLE Period. Participants who completed 12 months OLE Period had option to receive ZX008 for up to 72 months, or until ZX008 is approved in the participant's country. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Part 1: Cohort B- Placebo
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Reporting group description |
Participants received matching placebo as an oral solution, bid over 2 weeks of Titration Period and an additional 12 weeks of Maintenance Period. Participants who completed the Maintenance Period and did not continue in Part 2, and participants who discontinued from Part 1 early, were tapered off study medication over 8 days. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Jan 2018 |
Amendment 1.0 provided updates and clarifications on the cardiac follow-up windows, added MS that result in a drop to the types of seizures assessed in the secondary endpoints, clarified
inclusion and exclusion criteria, and clarified information to be recorded for adverse event reporting. |
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29 Jul 2019 |
Amendment 2.1 combined details from all country-specific protocols into 1 global document, incorporated corrections of the maximum daily dose for subjects taking concomitant STP, updated background information about completed and ongoing clinical trials, and provided updated information about the following: ECHO alert levels for trace regurgitation, endpoints
and objectives, statistical analyses, increases in enrollment numbers, visit window allowances during the transition between Part 1 and Part 2, options for continuation of treatment after the
end of the trial, prohibited medications, acceptable collection methods for urinalysis samples, phone visit options for Visit 13 and 23, and parameters regarding repeat laboratory sample
collection during Baseline. It also included corrections to blood collection volumes and edits for consistency throughout. |
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02 Jul 2020 |
Amendment 3.1 provided study conduct information for the COVID-19 pandemic. This amendment also removed the Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS) from the study assessments, included updated study drug storage excursions to align with updates to the Pharmacy Manual, and provided updated background information related to existing treatments for Lennox-Gastaut syndrome (LGS) and additional clinical and nonclinical study data. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |