| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cardiac Failure aggravated |
| Insufficienza cardiaca ingravescente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cardiac Failure aggravated |
| Insufficienza cardiaca ingravescente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007557 |
| E.1.2 | Term | Cardiac failure aggravated |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-Assess the safety and tolerability of sotagliflozin in hemodynamically stable patients with worsening of heart failure, compared to placebo.
-Estimate the effects of sotagliflozin on plasma volume changes in hemodynamically stable patients with worsening of heart failure, compared to placebo. |
Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di sotagliflozin in pazienti emodinamicamente stabili con peggioramento dell¿insufficienza cardiaca, rispetto al placebo.
- stimare l¿effetto di sotagliflozin sulle variazioni nel volume plasmatico in pazienti emodinamicamente stabili con peggioramento dell¿insufficienza cardiaca, rispetto al placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Explore the effect of sotagliflozin on erythropoiesis, as assessed by changes in plasma erythropoietin levels, in hemodynamically stable patients with worsening of heart failure, compared to placebo.
-Explore the effect of sotagliflozin on changes in plasma NT-proBNP levels, in hemodynamically stable patients with worsening of heart failure, compared to placebo. |
- Valutare l¿effetto di sotagliflozin sull¿eritropoiesi valutato in base alla variazione dei livelli plasmatici di eritropoietina, in pazienti emodinamicamente stabili con peggioramento dell¿insufficienza cardiaca, rispetto al placebo.
- Valutare l¿effetto di sotagliflozin sulle variazioni nei livelli plasmatici di NT-proBNP in pazienti emodinamicamente stabili con peggioramento dell¿insufficienza cardiaca, rispetto al placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- written informed consent.
-18 years of age or older.
-Patient admitted to the hospital or had urgent visit to emergency department or heart failure unit/clinic or infusion center for Congestive Heart Failure (CHF), defined by:
-Presence of =2 of the following clinical signs and symptoms of congestion: jugular venous distension, pitting edema in lower extremities greater than trace, dyspnea, rales heard on auscultation, radiographic pulmonary congestion,weight gain above historical dry weight of at least 5 lbs (2,27 Kg), and
-Requiring treatment with intravenous IV diuretics
-Prior diagnosis of Heart Failure (ie, prior to most recent episode of CHF decompensation leading to Index Hospitalization), defined as follows (based on appropriate supportive documentation):
-Hospitalization for Congestive Heart Failure within 12 months prior to Index hospitalization, OR
-Prior Diagnosis of Heart Failure (HF) with chronic treatment with a loop diuretic for at least 30 days.
-Estimated glomerular filtration rate (eGFR)>/ =30 mL/min/1.73m^2 at the screening or randomization visit by the 4 variable Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation.
-Female subject must use a double contraception method during the study including a highly effective method of birth control, except if she has undergone sterilization at least 3 months earlier or is postmenopausal.
-Male participants, unless vasectomized and confrimed sterile by sperm analysis, must use condoms during the study and refrain from donating sperm up to 90 days after the day of last dose. If the patient has a female partner of childbearing potential, the patient must wear a condom and female partner must use at least 1 highly effective method of birth control during the study treatment period and the Follow-up period,
-Transitioning from IV to oral diuretics and oral diuretic treatment has been prescribed or administered.
-Hemodynamically stable, defined as:
-SBP>/=100 mmHg;
with no requirement for IV inotropes or IV vasodilators. |
- Consenso informato scritto
- Età >/=18 anni
- Il paziente deve essere ricoverato in ospedale o visitato presso un pronto soccorso o un dipartimento che gestisce l'insufficienza cardiaca o centro di infusione per insufficienza cardiaca congestizia (CHF), definita in base a:
- presenza di =2 dei seguenti segni clinici e sintomi di congestione: distensione della vena giugulare, segno della fovea alle estremità inferiori di dimensioni maggiori a tracce, dispnea, rantoli percepiti all’auscultazione, segni radiografici di congestione polmonare, aumento di peso di almeno 2,27 Kg rispetto al peso secco del paziente
e
- necessità di un trattamento con diuretici endovenosi (EV)
-Precedente diagnosi di insufficienza cardiaca (ovvero, precedente rispetto all’episodio più recente di scompenso per CHF che porta al ricovero indice), definita come segue (in base alla documentazione di supporto adeguata):
ricovero per insufficienza cardiaca congestizia nei 12 mesi precedenti il ricovero indice,
OPPURE
- precedente diagnosi di insufficienza cardiaca in trattamento cronico con un diuretico dell’ansa per almeno 30 giorni
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)>/=30 ml/min/1,73 m2 alla visita di screening o randomizzazione in base all’equazione a 4 variabili della Modifica della dieta nella malattia renale ( MDRD),
- I soggetti di sesso femminile devono usare un metodo contraccettivo doppio durante lo studio, compreso un metodo contraccettivo altamente efficace, esclusi in casi in cui il soggetto si sia sottoposto a sterilizzazione almeno 3 mesi prima o sia in post-menopausa,
- I partecipanti di sesso maschile, se non vasectomizzati o sterili dopo analisi dello sperma, devono usare preservativi durante lo studio e astenersi dalla donazione di sperma fino a 90 giorni dopo il giorno dell’ultima dose. Se il paziente ha una compagna potenzialmente fertile, è tenuto a usare il preservativo e la compagna deve adottare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace,nel corso dello studio o nel periodo di follow-up.
- Passaggio da diuretici endovenosi (EV) a diuretici orali e prescrizione o somministrazione del trattamento con un diuretico orale
- Stabilità emodinamica, definita come:
- SBP>/ =100 mmHg
senza necessità di terapia inotropa IV o vasodilatatori. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-History of Type 1 diabetes mellitus.
-Appears unlikely or unable to participate in the required study procedures, as assessed by the study.
-Investigator, study coordinator, or designee (ex: clinically-significant psychiatric, addictive, or neurological disease), or sectioned due to an official or court order.
-Current admission or visit for Worsening HF that is clearly and primarily triggered by causes such as tachyarrhythmia (example: sustained ventricular tachycardia, or atrial fibrillation/flutter with sustained ventricular response > 130 beats per minute), acute coronary syndrome, pulmonary embolism, cerebrovascular accident, heart valve disorders (such as severe aortic stenosis), as determined by the Investigator.
- Clinically significant myocardial infarction (MI) within past 1 month as determined by Investigator and with objective evidence from ECG, and/or cardiac imaging and/or coronary angiography. Small isolated elevations in troponin that often accompany HF hospitalization are not an exclusion, nor are clinically significant MIs that have been revascularized without complications.
- Patients who recently had or scheduled to have cardiac interventions mey be eligible if:
- stable 48 hours post procedure, and
- have diuretic treatment planned for the duration of treatment in this study.
- Current use of or recent suspension of digoxin therapy with high levels of digoxin (level should be obtained and must be <1.2 ng/mL) at screening.
-History of heart or kidney transplant.
- Diagnosis of hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
- End-stage HF defined as requiring left ventricular assist device insertion, intra-aortic balloon placement (IABP), or any type of mechanical support during the study period.
- Pregnancy (demonstrated by serum pregnancy test at screening), breast-feeding, or inability or refusal to undergo pregnancy testing.
- Use of any investigational drug(s) or prohibited therapy or sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) 5 half-lives prior to screening.
- Patients with moderate or severe respiratory, hepatic, neurological, psychiatric, active malignant tumor or other major systemic disease (including any diseases with evidence of malabsorption), making implementation of the protocol and/or the interpretation of the study results difficult.
- Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to sotagliflozin or any inactive component of sotagliflozin or placebo (ie, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium [disintegrant], talc, silicon dioxide, and magnesium stearate [non-bovine]), unless the reaction is deemed irrelevant to the study by the PI.
- Laboratory findings at the Screening Visit:
-Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) >3 times the upper limit of the normal laboratory range (ULN) (1 repeat lab allowed);
-Total bilirubin >1.7 times the ULN (except in case of Gilbert’s syndrome) (1 repeat lab allowed);
-Amylase and/or lipase > 3 times the ULN (1 repeat lab allowed)
- Patients with a severe or persistent in spite of optimal treatment genitourinary tract infection at time of randomization.
- Patient is the Investigator or any Subinvestigator, reaserch assistant, pharmacist, study coordinator, other staff or relative thereof directly involved in the conduct of the protocol.
- History of diabetic ketoacidosis or non-ketotic hyperosmolar coma within 3 months prior to the screening visit.
- Lower extremity diabetic complications (such as skin ulcers, infection, osteomyelitis and gangrene) identified during the Sceening period, and still requiring tratment at Randomization. |
- Anamnesi di diabete mellito di tipo 1
- Il paziente sembra avere poche probabilità o non è in grado di partecipare alle procedure richieste dello studio in base alla valutazione dello sperimentatore dello studio, del coordinatore dello studio o di un designato (es. in caso di malattia psichiatrica, da dipendenza o neurologica clinicamente significativa), o impossibilitato a causa di un impedimento giudiziario.
- Visita per il peggioramento dell’HF indotto chiaramente e principalmente da cause quali tachiaritmia (esempio: tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione atriale/flutter con risposta ventricolare sostenuta >130 battiti al minuto), sindrome coronarica acuta, embolia polmonare, ictus cerebrovascolare, disturbi delle valvole cardiache (come una stenosi aortica grave), secondo quanto determinato dallo sperimentatore,
- Infarto miocardico (IM) clinicamente significativo entro l’ultimo mese, determinato dallo sperimentatore e con evidenza obiettiva emersa dall’elettrocardiogramma (ECG) e/o dall’esame cardiaco di diagnostica per immagini e/o dall’angiografia coronarica. Piccoli aumenti isolati nella troponina che spesso accompagnano il ricovero per HF non rappresentano motivo di esclusione, così come MIs clinicamente significativi che sono stati rivascolarizzati senza complicanze.
- I pazienti che sono stati sottoposti o che hanno programmato un intervento cardiaco sono eleggibili se:
- sono stabili nelle 48 ore post-procedura e
- hanno un trattamento diuretico pianificato per la durata del trattamento previsto dallo studio.
- Uso attuale o recente sospensione della terapia con digossina con alti livelli di digossina (occorre misurare il livello che deve essere <1,2 ng/ml) allo screening,
- Anamnesi di trapianto di cuore o di rene,
- Diagnosi di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva,
- HF allo stadio terminale, definita in base al fatto che richieda l’inserimento di un dispositivo di assistenza ventricolare, il posizionamento di un contropulsatore aortico (intra-aortic balloon placement, IABP) o qualsiasi tipo di supporto meccanico durante il periodo dello studio,
- Gravidanza (dimostrata mediante un test di gravidanza sul siero allo screening), allattamento al seno o incapacità o rifiuto di sottoporsi al test di gravidanza,
- Uso di qualsiasi farmaco sperimentale o terapia proibita o di un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (sodium-glucose co-transporter 2, (SGLT2) nelle 5 emivite precedenti lo screening.
- Pazienti con moderata o grave patologia respiratoria, epatica, neurologica, psichiatrica in fase attiva, tumore maligno in fase attiva o altra malattia sistemica maggiore (compresa qualsiasi malattia con evidenza di malassorbimento) che rende difficile l’attuazione del protocollo e/o l’interpretazione dei risultati dello studio,
- Allergie, ipersensibilità o intolleranza note a sotagliflozin o a qualsiasi componente inattivo di sotagliflozin o placebo (ovvero, cellulosa microcristallina, sodio croscarmelloso [disintegrante], talco, diossido di silicone e stearato di magnesio [non bovino]), a meno che la reazione non sia ritenuta irrilevante ai fini dello studio dallo sperimentatore principale,
- Risultati di laboratorio alla visita di screening:
a. Alanina aminotransferasi (alanine aminotransferase, ALT) o aspartato aminotransferasi (aspartate aminotransferase, AST) >3 volte il limite superiore dell’intervallo normale (upper limit of normal, ULN) di laboratorio (è consentita 1 ripetizione dell’esame di laboratorio)
b. Bilirubina totale >1,7 volte l’ULN (eccetto in caso di sindrome di Gilbert) (è consentita 1 ripetizione dell’esame di laboratorio)
c. Amilasi e/o lipasi >3 volte l’ULN (è consentita 1 ripetizione dell'esame di laboratorio)
- Pazienti con un’infezione del tratto genitourinario severa e persistente, nonostante il trattamento ottimale, al momento della randomizzazione.
- Se il paziente è lo Sperimentatore o qualsiasi altro Cosperimentatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore dello studio, altro personale o parente direttamente coinvolto nella conduzione del protocollo non può entrare nello studio.
- Anamnesi di chetoacidosi diabetica o coma non chetonico iperosmolare nei 3 mesi precedenti la visita di screening,
- Complicanza diabetica degli arti inferiori (come ulcere della pelle, infezione, osteomielite e cancrena) identificate durante il periodo di screening e che richiedono ancora trattamento nel periodo di Randomizzazione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Adverse events (AEs) : Proportion of patients who experienced
adverse events, AEs leading to discontinuation from the IMP, AE of
special interest, events of special interest, SAEs, and deaths.
2) Change in plasma volume : Absolute change in plasma volume in
milliliters from baseline to day 14
3) Change in hemoconcentration : Absolute change in
hemoconcentration from baseline to day 14
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1) Eventi avversi (EA): percentuale di pazienti che hanno sperimentato eventi avversi, eventi avversi che portano all’interruzione del medicinale sperimentale, eventi avversi di speciale interesse, eventi di speciale interesse, eventi avversi gravi, e decessi.
2) Variazioni nel volume plasmatico: variazione assoluta nel volume plasmatico in millilitri dal basale al giorno 14
3) Variazioni nell’emoconcentrazione: variazione assoluta nell’emoconcentrazione dal basale al giorno 14
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) to 3) Baseline to day 14 |
| Da 1) a 3) Dal basale al giorno 14 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Change in erythropoietin : Absolute change in erythropoietin
(mU/mL) from baseline to day 14
2) Change in N-terminal pro b-type natriuretic peptide (NTproBNP) :
Absolute change in NT-proBNP (pg/mL) from baseline to day 14
|
1) Variazione nel livello di eritropoietina: variazione assoluta nel livello di eritropoietina (mU/mL) dal basale al giorno 14
2) Variazione nel livello di NT-proBNP: variazione assoluta nel livello di NT-proBNP dal basale al giorno 14
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) and 2) Baseline to day 14 |
| 1)e 2) Dal basale al giorno 14 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Italy |
| Netherlands |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Follow-up is through a phone call only Day 26 to 30 to review safety since IMP discontinuation. If necessary, as judged by the investigator, patients will return to clinical site. |
| Il follow-up avviene esclusivamente mediante contatto telefonico dal giorno 26 al giorno 30 per rivalutare la sicurezza dalla discontinuazione del farmaco sperimentale. Se necessario, a giudizio del Medico Sperimentatore, i pazienti ritorneranno al centro sperimentale. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 17 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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