| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate To Severe Crohn's Disease (CD) |
| Malattia di Crohn (CD) da moderata a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Moderate To Severe Crohn's Disease |
| Malattia di Crohn da moderata a grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective(s) during the Induction Period:
- To evaluate the efficacy of PF-06651600 and PF-06700841 compared to placebo at Week 12 in subjects with moderate to severe CD
Primary Objective(s) during the Open Label Extension Period:
- To assess the safety and tolerability of PF-06651600 and PF- 6700841 therapy during open label extension period for subjects with moderate to severe CD |
Obiettivo principale durante il periodo di induzione:
- Valutare l’efficacia di PF-06651600 e PF-06700841 rispetto al placebo alla Settimana 12 in soggetti affetti da CD da moderata a grave
Obiettivo principale durante il periodo di estensione in aperto:
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità della terapia con PF 06651600 e PF-06700841 durante il periodo di estensione in aperto per soggetti affetti da CD da moderata a grave |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives during the Induction Period
-To evaluate the safety and tolerability of PF-06651600 and PF- 06700841 compared to placebo in subjects with moderate to severe CD over 12 weeks
-To evaluate the efficacy of PF-06651600 and PF-06700841 compared to placebo during induction of additional endoscopic endpoints in subjects with moderate to severe CD.
Secondary objectives during the Open Label Extension Period:
-To evaluate the efficacy of PF-06651600 and PF-06700841 as maintenance therapy in subjects with moderate to severe CD |
Obiettivi secondari durante il periodo di induzione:
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di PF-06651600 e PF 06700841 rispetto al placebo in soggetti affetti da CD da moderata a grave nell’arco di 12 settimane
- Valutare l’efficacia di PF-06651600 e PF-06700841 rispetto a placebo durante l’induzione in relazione a endpoint endoscopici aggiuntivi in soggetti affetti da CD da moderata a grave
Obiettivi secondari durante il periodo di estensione in aperto:
- Valutare l’efficacia di PF-06651600 e PF-06700841 come terapia di mantenimento in soggetti affetti da CD da moderata a grave |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and/or female subjects (including Women of Child Bearing Potential (WOCBP)) =18 years to =75 years of age at the time of informed consent. For subjects in Korea: Male and/or female subjects =
19 years to =5 years of age at the time of informed consent.
2. Documented diagnosis of ileal, ileocolonic, or colonic CD with a minimum disease duration of 3 months, as determined by endoscopic and histopathology assessment.
3. Endoscopic (central reading) confirmation of active disease with total SES-CD total score of at least 7 (=7)). For isolated ileal disease, SES-CD total score should be at least 4 (=4).
4. An average daily liquid/soft stool frequency (SF) =2.5 or daily abdominal pain (AP) score =2.0.
5. Must have inadequate response to, loss of response to, or intolerance to at least one conventional therapy for CD:
• Steroids;
• Immunosuppressants (azathioprine [AZA], 6-MP, or methotrexate
[MTX]);
• Anti-TNF inhibitors (infliximab, adalimumab, or certolizumab);
• Anti-integrin inhibitors (eg, vedolizumab);
• Anti-IL-12/23 inhibitor (ustekinumab).
6. Subjects currently receiving the following treatment for CD are eligible providing they have been on stable doses as described below:
• Oral corticosteroids (prednisone or equivalent up to 25 mg/day; budesonide up to 9 mg/day). Stable dose for at least 2 weeks prior to baseline. If oral corticosteroids have been recently discontinued, they
must have been stopped at least 2 weeks prior to baseline. Decreases in steroid use due to AEs are allowed.
• Oral 5-ASA or sulfasalazine are allowed providing that the dose is stable for at least 4 weeks prior to baseline.
• Crohn's disease-related antibiotics are allowed providing that the dose is stable for at least 4 weeks prior to baseline. If antibiotics are stopped prior to baseline, they must be discontinued at least 4 days prior to baseline.
7. Female subjects of childbearing potential must test negative for pregnancy at screening visit and baseline visit.
8. Female subjects considered to be of non-childbearing potential must meet at least 1 of the following criteria:
a. Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative
pathological or physiological cause; status may be confirmed with a serum follicle-stimulating hormone (FSH) level confirming the postmenopausal state;
b. Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
c. Have medically confirmed ovarian failure.
All other female subjects (including female subjects with tubal ligations) are considered to be of childbearing potential.
9. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of
the study.
10. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. |
1. Soggetti di ambo i sessi (incluse donne in età fertile [WOCBP]), di età compresa tra =18 anni e =75 anni alla data del consenso informato. Per la Corea: soggetti di ambo i sessi, di età compresa tra =19 anni e =75 anni alla data del consenso informato.
2. Diagnosi documentata di CD ileale, ileocolica o colica, con una durata minima di malattia di 3 mesi, come determinato mediante valutazione endoscopica e istopatologica.
3. Conferma endoscopica (lettura centrale) di malattia attiva, con valore totale del punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (SES-CD) pari almeno a 7 (=7). Per la malattia ileale isolata, il valore totale del punteggio SES-CD deve essere pari almeno a 4 (=4).
4. Media giornaliera della frequenza di feci (SF) liquide/molli =2,5 o punteggio giornaliero del dolore addominale (AP) =2,0.
5. Risposta inadeguata, perdita della risposta o intolleranza ad almeno una terapia convenzionale per la CD:
• Steroidi.
• Immunosoppressori (azatioprina [AZA], 6-MP o metotrexato [MTX]).
• Inibitori anti-fattore di necrosi tumorale (TNF) (infliximab, adalimumab o certolizumab).
• Inibitori dell’integrina (per es., vedolizumab).
• Inibitore anti-IL-12/23 (ustekinumab).
6. I soggetti che stanno attualmente ricevendo il trattamento per CD di cui sotto sono considerati eleggibili a condizione che abbiano mantenuto dosi stabili, come descritto di seguito:
• Corticosteroidi orali (prednisone o equivalente fino a 25 mg/die; budesonide fino a 9 mg/die). Dose stabile per almeno 2 settimane prima del basale. Qualora i corticosteroidi orali siano stati sospesi di recente, la sospensione deve essere avvenuta almeno 2 settimane prima del basale. Sono consentite riduzioni nell’uso di steroidi dovute a EA.
• L’assunzione orale di acido 5-aminosalicilico (5-ASA) o sulfasalazina è consentita a condizione che la dose si mantenga stabile per almeno 4 settimane prima del basale.
• L’assunzione di antibiotici correlati alla malattia di Crohn è consentita a condizione che la dose si mantenga stabile per almeno 4 settimane prima del basale. Se gli antibiotici vengono sospesi prima del basale, la sospensione deve avvenire almeno 4 giorni prima del basale.
7. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono risultare negativi al test di gravidanza alla visita di screening e alla visita basale.
8. I soggetti di sesso femminile considerati non in età fertile devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:
a. Aver raggiunto lo stato postmenopausale, definito come segue: cessazione del normale ciclo mestruale per almeno 12 mesi consecutivi, senza alcuna causa patologica o fisiologica alternativa; lo stato postmenopausale può essere confermato da un livello sierico di ormone follicolo stimolante (FSH) coerente con tale stato.
b. Aver subito una procedura documentata di isterectomia e/o ooforectomia bilaterale.
c. Presentare un’insufficienza ovarica clinicamente confermata.
Tutti gli altri soggetti di sesso femminile (compresi i soggetti di sesso femminile sottoposti a legatura delle tube) sono considerati in età fertile.
9. Possesso di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente, indicante che il soggetto è stato informato in merito a tutti gli aspetti relativi allo studio.
10. Soggetto disposto a, e in grado di attenersi alle visite programmate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e alle altre procedure previste dallo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of indeterminate colitis, microscopic colitis, ischemic colitis,infectious colitis, radiation colitis, diverticular disease, ulcerative colitis
(UC), or clinical findings suggestive of UC.
2. Presence of active (draining) fistulae or intra-abdominal or perineal abscesses.
3. Strictures with obstructive symptoms.
4. Short bowel syndrome.
5. History of bowel perforation requiring surgical intervention within the past 12 months.
6. Previous bowel surgery resulting in an existing stoma.
7. History of bowel surgery within 6 months prior to baseline.
8. Subjects considered in imminent need for surgery or with elective surgery scheduled to occur during the study.
9. Subjects displaying clinical signs of fulminant colitis or toxic megacolon.
10. Subjects with primary sclerosing cholangitis.
11. Subjects with evidence of colonic adenomas, dysplasia or neoplasia.
However, subjects with prior history of adenomatous polyps will be eligible if the polyps have been completely removed and the subjects are free of polyps at baseline per the assessment of the investigator based on the screening colonoscopy.
12. Subjects receiving the following therapies within the time period described below or expected to receive any of these therapies during the study period:
a. >9 mg/day of oral budesonide or >25 mg/day of prednisone or equivalent oral systemic corticosteroid dose within 2 weeks prior to baseline.
b. IV, IM (parenteral), or topical (rectal) treatment of 5-ASA or corticosteroid enemas/suppositories within 2 weeks prior to baseline.
c. Azathioprine, 6-mercaptopurine, or methotrexate within 2 weeks prior to baseline.
d. Anti-TNF inhibitors (or biosimilars thereof)
e. Anti-integrin inhibitors (eg, vedolizumab) within 8 weeks prior to baseline.
f. Ustekinumab within 8 weeks prior to baseline.
g. Interferon therapy within 8 weeks prior to baseline.
h. Subjects with prior treatment with lymphocyte-depleting agents/therapies within 1 year prior to baseline (eg, CamPath® [alemtuzumab], alkylating agents [eg, cyclophosphamide or chlorambucil], total lymphoid irradiation, etc).
i. Subjects who have received rituximab or other selective B lymphocytedepleting agents within 1 year prior to baseline.
j. Subjects previously receiving leukocyte apheresis, including selective lymphocyte, monocyte, or granulocyte apheresis, or plasma exchange
within 6 months prior to baseline.
k. Other marketed immunosuppressants or biologics with immunomodulatory properties within 3 months prior to baseline.
l. Subjects who have received other JAK inhibitors within 3 months prior to baseline.
m. Subjects who have not responded to or have been intolerant of other JAK inhibitors.
n. Other investigational procedures(s) or product(s), such as immunosuppressants used in transplantation (eg, mycophenolate mofetil, cyclosporine, rapamycin, or tacrolimus) or live (attenuated) vaccine within 30 days prior to baseline.
13. Participation in other studies involving investigational drug(s) within 30 days, or 5 half-lives of investigational product (IP) (whichever is
greater), prior to study entry and/or during study participation.
14. Presence of active enteric infections (positive stool culture and sensitivity). Clostridium difficile infection (reference C. diff section) or
pseudomembranous colitis, or known active invasive fungal infections such as histoplasmosis or parasitic infections.
15. Abnormal findings on the chest x-ray film such as presence of tuberculosis (TB), general infections, heart failure, or malignancy. |
1. Diagnosi di colite indeterminata, colite microscopica, colite ischemica, colite infettiva, colite da radiazioni, malattia diverticolare, colite ulcerosa (CU), oppure riscontri clinici suggestivi di CU.
2. Presenza di fistole attive (drenanti) o di ascessi intraddominali o perineali.
3. Stenosi con sintomi ostruttivi.
4. Sindrome dell’intestino corto.
5. Anamnesi di perforazione intestinale con necessità di intervento chirurgico nei 12 mesi precedenti.
6. Precedente intervento chirurgico intestinale da cui sia derivata la presenza di una stomia.
7. Anamnesi di intervento chirurgico intestinale entro 6 mesi prima del basale.
8. Soggetti per i quali si ritiene imminente la necessità di un intervento chirurgico o con intervento chirurgico elettivo in programma nel corso dello studio.
9. Soggetti con segni clinici di colite fulminante o megacolon tossico.
10. Soggetti affetti da colangite sclerosante primitiva.
11. Soggetti con evidenza di adenomi, displasia o neoplasia del colon. Tuttavia, i soggetti con anamnesi pregressa di polipi adenomatosi saranno considerati idonei qualora i polipi siano stati completamente rimossi e i soggetti ne risultino privi al basale, come da valutazione dello sperimentatore basata sulla colonscopia di screening.
12. Soggetti in trattamento con le seguenti terapie nel periodo di tempo descritto sotto o trattamento previsto con una qualsiasi di queste terapie durante il periodo dello studio:
a. >9 mg/die di budesonide orale o >25 mg/die di prednisone o dose equivalente di corticosteroide sistemico orale entro 2 settimane prima del basale.
b. Trattamento EV, IM (parenterale) o topico (rettale) con 5 ASA o corticosteroidi in enteroclismi/supposte entro 2 settimane prima del basale.
c. Azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato entro 2 settimane prima del basale.
d. Inibitori anti-TNF (o relativi biosimilari)
e. Inibitori dell’integrina (per es., vedolizumab) entro 8 settimane prima del basale.
f. Ustekinumab entro 8 settimane prima del basale.
g. Terapia con interferone entro 8 settimane prima del basale.
h. Soggetti sottoposti a precedente trattamento con agenti/terapie di deplezione linfocitaria (per es., CamPath® [alemtuzumab], agenti alchilanti [per es., ciclofosfamide o clorambucile], irradiazione linfonodale totale, ecc.) entro 1 anno prima del basale.
i. Soggetti in trattamento con rituximab o altri agenti di deplezione selettiva dei linfociti B entro 1 anno prima del basale.
j. Soggetti sottoposti a precedente trattamento con aferesi leucocitaria, compresa l’aferesi selettiva linfocitaria, monocitaria o granulocitaria, o con scambio plasmatico entro 6 mesi prima del basale.
k. Trattamento con altri immunosoppressori o agenti biologici con proprietà immunomodulatorie disponibili in commercio entro 3 mesi prima del basale.
l. Soggetti in trattamento con altri inibitori della Janus chinasi (JAK) entro 3 mesi prima del basale.
m. Soggetti con mancata risposta o intolleranza ad altri inibitori della JAK.
n. Altra/e procedura/e o prodotto/i sperimentale/i, come gli immunosoppressori usati nel trapianto (per es., micofenolato mofetile, ciclosporina, rapamicina o tacrolimus), oppure vaccini vivi (attenuati) entro 30 giorni prima del basale.
13. Partecipazione ad altri studi con farmaco/i sperimentale/i entro 30 giorni o 5 emivite del prodotto sperimentale (IP) (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell’ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo stesso.
14. Presenza di infezioni enteriche attive (coltura delle feci positiva e sensibilità). Infezione da Clostridium difficile (fare riferimento alla sezione su C. diff) o colite pseudomembranosa o note infezioni fungine invasive attive come l’istoplasmosi o infezioni parassitarie.
15. Risultati anomali della radiografia del torace, quali presenza di tubercolosi (TB), infezioni generali, insufficienza cardiaca o malignità. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint(s) during the Induction Period:
• Proportion of subjects achieving clinically meaningful endoscopic improvement (reduction of =3 points from baseline in SES-CD score) at
Week 12 as assessed by central reading.
Primary Endpoint(s) during the Open Label Extension (OLE) Period:
• Incidence and severity of laboratory abnormalities, vital signs, 12-lead
ECG, adverse events, serious adverse events and withdrawals due to
adverse events. |
End point "primario" durante il periodo d'induzione:
• Proporzione di soggetti che ottengono un miglioramento endoscopico clinicamente significativo (riduzione di =3 punti rispetto al basale del punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn [SES-CD]) alla Settimana 12, valutato mediante lettura centrale.
End point "primario" durante il periodo di estensione in aperto (OLE):
• Incidenza e gravità di anomalie di laboratorio, segni vitali, ECG a 12 derivazioni, eventi avversi, eventi avversi seri e ritiri dovuti a eventi avversi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At Week 12 during the induction period.
Please refer to the schedule of activities (open label extension period) in the protocol for the timepoints during the OLE period. |
Alla Settimana 12 durante il periodo di induzione.
Fare riferimento al Calendario delle attività (periodo di estensione in aperto) riportato nel protocollo per i time point durante il periodo OLE. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoint(s) during the Induction Period
• Incidence and severity of laboratory abnormalities, vital signs, 12-lead
ECG, adverse events, serious adverse events and withdrawals due to
adverse events.
• Incidence of serious infections
• Mean change from baseline in SES-CD score at Week 12.
• Proportion of subjects achieving SES-CD 25 and SES-CD 50 (=25% and
=50% reduction in SES-CD from baseline) at Week 12.
• Proportion of subjects achieving endoscopic remission (SES-CD =2) at
Week 12
• Proportion of subjects achieving mucosal healing (complete absence of
ulcers) at Week 12.
Secondary Endpoint(s) during the Open Label Extension Period
• Proportion of subjects achieving clinically meaningful endoscopic
improvement (CMEI response) at week 64 among subjects who achieved
CMEI response at Week 12.
• Proportion of subjects achieving SES-CD 25 and SES-CD 50 at Week 64
among subjects who achieved SES-CD 25 and SES-CD 50 at week 12 respectively. |
End point "secondario" durante il periodo d'induzione:
• Incidenza e gravità di anomalie di laboratorio, segni vitali, ECG a 12 derivazioni, eventi avversi, eventi avversi seri e ritiri dovuti a eventi avversi.
• Incidenza di infezioni gravi.
• Variazione media rispetto al basale del punteggio SES-CD alla Settimana 12.
• Proporzione di soggetti che ottengono un punteggio SES-CD 25 e SES CD 50 (riduzione =25% e =50% del SES-CD rispetto al basale) alla settimana 12.
• Proporzione di soggetti che ottengono la remissione endoscopica (SES-CD =2) alla Settimana 12.
• Proporzione di soggetti che ottengono la guarigione mucosale (completa assenza di ulcere) alla Settimana 12.
End point "secondario"durante il periodo di estensione in aperto:
• Proporzione di soggetti che ottengono un miglioramento endoscopico clinicamente significativo (risposta CMEI) alla Settimana 64 tra i soggetti che hanno ottenuto una risposta CMEI alla Settimana 12.
• Proporzione di soggetti che ottengono un punteggio SES-CD 25 e SES CD 50 alla Settimana 64 tra i soggetti che hanno ottenuto un punteggio SES-CD 25 e SES-CD 50 alla Settimana 12, rispettivamente.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At various timepoints as detailed in the Schedule of Activities. |
| In corrispondenza di vari time point, come indicato nel Calendario delle attività. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 76 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial in a Member State of the EU is defined as the time at which it is deemed that a sufficient number of subjects have been recruited and completed the study as stated in the regulatory application (i.e, clinical trial application [CTA]) and ethics application in the Member State. |
| Si definisce come fine della sperimentazione in uno Stato membro dell’UE il momento in cui si ritiene sia stato reclutato e abbia completato lo studio un numero sufficiente di soggetti, come indicato nella domanda regolatoria (ovvero, domanda di sperimentazione clinica [CTA]) e nella domanda di parere etico nello Stato membro. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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