E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) |
Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) metastásico o irresecable localmente avanzado |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Gastrointestinal Tumours and Solid Tumours |
Tumores gastrointestinales y tumores sólidos |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065252 |
E.1.2 | Term | Solid tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10051066 |
E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumour |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to demonstrate the efficacy of avapritinib based on progression-free survival (PFS) determined by central radiological assessment per mRECIST, version 1.1 in patients with advanced GIST following 2 or 3 regimens of prior treatment, including imatinib, compared to patients treated with regorafenib. |
El objetivo principal consiste en demonstrar la eficacia de avapritinib con base en la supervivencia sin progresión (SSP) determinada mediante una evaluación radiológica central según los mRECIST, versión 1.1, en pacientes con GIST avanzado tras dos o tres pautas de tratamiento previo que incluyan imatinib, en comparación con pacientes tratados con regorafenib. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate objective response rate determined by central radiology assessment per mRECIST v1.1 in patients with advanced GIST treated with avapritinib vs patients treated with regorafenib. • To evaluate overall survival in patients with advanced GIST treated with avapritinib compared to patients treated with regorafenib. • To evaluate EORTC-QLQ-C30 physical functioning score in patients with advanced GIST treated with avapritinib vs patients treated with regorafenib. • To evaluate EORTC-QLQ-C30 pain score in patients with advanced GIST treated with avapritinib vs patients treated with regorafenib. • To evaluate EORTC-QLQ-C30 role functioning score in patients with advanced GIST treated with avapritinib vs patients treated with regorafenib. • To evaluate EORTC-QLQ-C30 appetite loss score in patients with advanced GIST treated with avapritinib vs patients treated with regorafenib. |
• Evaluar la tasa de respuesta objetiva determinada mediante evaluación radiológica central según mRECIST v1.1, en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib. • Evaluar la supervivencia general en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib. • Evaluar la puntuación del desempeño físico en el EORTC-QLQ-C30 en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib. • Evaluar la puntuación del dolor en el EORTC-QLQ-C30 en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib. • Evaluar la puntuación del desempeño de tareas en el EORTC-QLQ-C30 en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib. • Evaluar la puntuación de la pérdida de apetito en el EORTC-QLQ-C30 en pacientes con GIST avanzado tratados con avapritinib, vs pacientes tratados con regorafenib. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients who are ≥ 18 years of age. 2. Patients who have GIST, which is histologically confirmed metastatic and/or unresectable (confirmed to be unresectable by a qualified surgeon). 3. Patients who received imatinib and 1 or 2 other TKIs as prior treatment regimens, including adjuvant therapy, with objective disease progression, inadequate clinical benefit, or intolerance. Additionally, disease progression or intolerance to other systemic therapies including investigational agents and radiotherapy is allowed. Patients who experienced intolerance to prior therapies must have objective disease progression prior to enrollment onto BLU-285-1303 study. 4. Patients who have an ECOG PS of 0 to 2. 5. Patient, or legal guardian if permitted by local regulatory authorities, who provides informed consent to participate in the study |
1. Pacientes a partir de 18 años. 2. Pacientes con GIST metastásico o irresecable confirmado histológicamente. El GIST irresecable debe ser confirmado como tal por un cirujano cualificado. 3. Pacientes que recibieron imatinib y uno o dos TKI distintos como pautas de tratamiento previas, incluido el tratamiento complementario, con progresión objetiva de la enfermedad, beneficio clínico insuficiente o intolerancia. Además, se permite la progresión de la enfermedad o la intolerancia a otros tratamientos sistémicos, entre los que se incluyen fármacos en investigación y radioterapia. Los pacientes que han padecido intolerancia a tratamientos previos deben presentar una progresión de la enfermedad objetiva antes de inscribirse en el estudio BLU-285-1303. 4. Pacientes con estado funcional de 0 a 2 conforme a la escala del ECOG. 5. Pacientes, o tutor legal si lo permiten las autoridades sanitarias locales, que proporcionen el consentimiento informado para participar en el estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with avapritinib or regorafenib. 2. More than 3 different prior TKI treatment regimens. If a patient receives the same TKI more than once sequentially (eg, imatinib followed by a period without systemic therapy and retreatment with imatinib), that will be counted as a single TKI treatment regimen. 3. Patients who are known to be both KIT and PDGRFα wild type. 4. Any systemic anticancer therapy within 2 weeks before randomization. Prior radiotherapy to major organs within 2 weeks of randomization, or focal radiotherapy, such as to bones, limbs, or other areas not involving major organs, within 3 days. 5. Clinically significant, uncontrolled, cardiovascular disease, including congestive heart failure Grades II, III or IV according to the NYHA classification, myocardial infarction or unstable angina within the previous 6 months, or uncontrolled hypertension. 6. Arterial thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), or pulmonary embolism within the 6 months before randomization or venous thrombotic events such as deep vein thrombosis within the 3 months before randomization. 7. Hemorrhage or bleeding event NCI CTCAE version 4.03 Grade 3 or higher within 4 weeks before randomization. 8. Known risk of intracranial bleeding, such as a brain aneurysm or history of intracranial bleeding within one year prior to randomization. 9. Non-healing wound, ulcer, or bone fracture. 10. Poor organ function as by one or more of the following laboratory parameters: o Persistent proteinuria of NCI-CTCAE version 4.03 Grade 3 or higher o Alanine aminotransferase and AST > 3 × upper limit of normal (ULN) if no hepatic metastases are present; > 5 × ULN if hepatic metastases are present. o Total bilirubin >1.5 × ULN; and in presence of Gilbert's syndrome, total bilirubin > 3 × ULN or direct bilirubin > 1.5 × ULN. o Estimated (Cockcroft-Gault formula) or measured creatinine clearance < 40 mL/min. o Platelet count < 90 × 109/L and absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 × 109/L. o Hemoglobin < 9 g/dL. Transfusion and erythropoietin may be used to reach at least 9 g/dL, but administered at least 2 weeks before randomization. 11. Patients who have received neutrophil growth factor support within 14 days of randomization. 12. Patients who require therapy with a concomitant medication that is a strong inhibitor or strong inducer of CYP3A4. 13. Major surgical procedure (minor surgical procedures such as central venous catheter placement, tumor needle biopsy, and feeding tube placement are not major surgical procedures) within 14 days of randomization. Patient has significant traumatic injury within 28 days before randomization. 14. History of another primary malignancy that has been diagnosed or required therapy within 3 years before randomization. (The following are exempt from the 3-year limit: completely resected basal cell and squamous cell skin cancer, curatively treated localized prostate cancer, and completely resected carcinoma in situ of any site.) 15. History of a seizure disorder requiring anti-seizure medication. 16. Metastases to the brain. 17. Patients who are unwilling or unable to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, or other study procedures and study restrictions. 18. QT interval corrected using Fridericia's formula (QTcF) of > 450 msec 19. Women who are unwilling, if not postmenopausal or surgically sterile, to abstain from sexual intercourse or employ highly effective contraception from the time of randomization and for at least 30 days after the last dose of study drug. Men who are unwilling, if not surgically sterile, to abstain from sexual intercourse or employ highly effective contraception from the time of randomization and for at least 90 days after the last dose of study drug. 20. Women who are pregnant, as documented by a serum beta human chorionic gonadotropin (βhCG ) pregnancy test consistent with pregnancy, obtained within 7 days before the randomization. 21. Women who are breastfeeding. 22. Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, or laboratory abnormality that, in the Investigator’s opinion, could affect the safety of the patient; alter the absorption, distribution, metabolism, or excretion of the study drug; or impair the assessment of study results. |
1.Tratamiento previo con avapritinib o regorafenib. 2.Más de tres pautas diferentes de tratamiento TKI anteriores. Si un paciente recibe el mismo TKI más de una vez secuencialmente (p.e. imatinib seguido de un periodo sin terapia sistémica y retratamiento con imatinib), se contará como una única pauta de tratamiento TKI. 3.Pacientes con KIT y PDGRFα naturales . 4.Cualquier tratamiento antineoplásico sistémico en las dos semanas antes de la aleatorización. Radioterapia en órganos vitales en las 2 semanas previas a la aleatorización, o radioterapia focal p.e. en huesos, extremidades u otras zonas distintas de órganos vitales en los 3 días previos a aleatorización. 5.Enfermedad cardiovascular significativa y no controlada, incluyendo fallo cardíaco congestivo de grados II, III ó IV según la clasificación de la NYHA, infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses, o hipertensión no controlada. 6.Episodios trombóticos o embólicos arteriales como accidente cerebrovascular (incluyendo accidentes isquémicos transitorios) o embolia pulmonar en los 6 meses antes de la aleatorización o episodios trombóticos venosos como trombosis venosa profunda en los 3 meses antes de la aleatorización. 7.Hemorragia o episodio hemorrágico de grado 3 o superior según NCI CTCAE versión 4.03 en las 4 semanas antes de la aleatorización. 8.Riesgo conocido de hemorragia intracraneal, como aneurisma cerebral o antecedentes de hemorragia intracraneal en el año previo a la aleatorización. 9.Herida o úlcera que no cicatriza, o fractura ósea que no se consolida. 10.Insuficiencia orgánica, según uno o más de los siguientes parámetros de laboratorio: o Proteinuria persistente de grado 3 o superior según NCI-CTCAE versión 4.03 o Alanina aminotransferasa y AST > 3 × límite superior de normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas; > 5 × LSN si hay metástasis hepáticas. o Bilirrubina Total >1.5 × LSN; y si existe síndrome de Gilbert, bilirrubina total > 3 × LSN o bilirrubina directa > 1.5 × LSN. o Aclaramiento de Creatinina Estimado (formula de Cockcroft-Gault) o medido < 40 mL/min. o Recuento de plaquetas < 90 × 109/L y recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1.0 × 109/L. o Hemoglobina < 9 g/dL. Se pueden usar transfusiones y eritropoyetina para alcanzar al menos 9 g/dL, pero administradas al menos 2 semanas antes de la aleatorización. 11.Pacientes que han recibido factor de crecimiento de neutrófilos en los 14 días antes de la aleatorización. 12. Pacientes que requieren terapia con una medicación concomitante que es un potente inhibidor o inductor de CYP3A4. 13.Intervención de cirugía mayor (intervenciones de cirugía menor como implantación de catéter venoso central, biopsia tumoral con aguja o implantación de sonda de alimentación no son intervenciones de cirugía mayor) en los 14 días antes de la aleatorización. Pacientes que tengan traumatismo significativo en los 28 días antes de la aleatorización. 14.Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria diagnosticada o tratada en los 3 años antes de la aleatorización. (Los siguientes están exentos del límite de 3 años: carcinoma basocelular o epidermoide resecado por completo, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y carcinoma in situ resecado por completo en cualquier ubicación). 15.Antecedentes de trastorno convulsivo que requiera medicamentos anticonvulsivos. 16.Metástasis cerebral. 17.Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, análisis clínicos u otros procedimientos y restricciones del estudio. 18.Intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) de > 450 msec 19.Mujeres que no desean abstenerse de mantener relaciones sexuales (si no son postmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) o usar anticonceptivos de alta eficacia desde el momento de la aleatorización hasta al menos 30 días después de la última dosis de la medicación del estudio. Hombres que no desean abstenerse de mantener relaciones sexuales (si no son estériles quirúrgicamente) o usar anticonceptivos de alta eficacia desde el momento de la aleatorización hasta al menos 90 días después de la última dosis de la medicación del estudio. 20.Mujeres embarazadas, documentado a través de un test de embarazo en suero para la gonadotropina coriónica beta (βhCG ) compatible con embarazo, obtenido en los 7 días antes de la aleatorización. 21.Mujeres que estén dando el pecho. 22.Enfermedad, dolencia, antecedentes quirúrgicos, resultados en la exploración física o anomalía en el análisis, pasados o en curso y de importancia clínica, que, en opinión del investigador, podrían afectar a la seguridad del paciente; alterar la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción del fármaco del estudio, o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is progression-free survival (PFS), based on central radiological assessment per mRECIST, version 1.1, in patients with advanced GIST. PFS is defined as time from randomization to disease progression, or death due to any cause, whichever occurs first. |
El criterio de valoración principal es la supervivencia sin progresión (SSP), basada en la evaluación radiológica central según mRECIST, versión 1.1, en pacientes con GIST avanzado. La supervivencia sin progresión se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte debido a cualquier causa, lo que ocurra primero. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary analysis for PFS is based on the central radiological assessment of progressive disease (PD) per mRECIST, v1.1 in the ITT population. Patients without disease progression or death at the time of analysis will be censored at their last date of tumor evaluation. Patients who withdraw from the study and receive subsequent antineoplastic therapy without documented PD will be censored at the time of the last adequate (CT or MRI scan available) disease assessment. For PD documented between scheduled evaluations, the actual date of PD will be used not the date of the next scheduled evaluation. For death or PD after no more than 1 missed evaluation, the date of the event will be the date of PD or death, whichever occurs first. |
El análisis principal de SSP se basa en la evaluación radiológica central de la Progresión de la Enfermedad (PE) según mRECIST, v1.1, en la población ITT. Pacientes sin PE o que no hayan fallecido en el momento del análisis se censurarán en la última fecha de evaluación del tumor. Pacientes que se retiren del estudio y reciban el consiguiente tratamiento antineoplásico sin PE documentada se censurarán en el momento de la última evaluación adecuada de la enfermedad (TAC o RMN disponible). En caso de que la PE esté documentada entre evaluaciones programadas, se utilizará la fecha actual de la PE, no la fecha de la siguiente evaluación programada. En caso de muerte o PE después de solo una ausencia de evaluación, la fecha del acontecimiento será la de la PE o la muerte, lo que ocurra primero. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Objective response rate defined as the percentage of patients whose best response is complete response (CR) or partial response (PR) as assessed by central radiology using mRECIST, version 1.1. • Overall survival defined as the time from date of randomization to death due to any cause. • European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ-C30) physical functioning score. • EORTC-QLQ-C30 pain score. • EORTC-QLQ-C30 role functioning score. • EORTC-QLQ-C30 appetite loss score. • Adverse events, serious AEs (SAEs), and changes in safety laboratory parameters, 12-lead ECG evaluations, and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS). The intensity of AEs will be assessed by the NCI CTCAE, version 4.03. • Response as assessed by Investigator per mRECIST, version 1.1. and assessed by central radiology per Choi criteria. • Disease control is defined as the rate of CR + PR + stable disease (SD) lasting for at least 16 weeks. • Duration of response defined as the time from documentation of tumor response to disease progression or death due to any cause. • EORTC-QLQ-C30 scores not included in the key secondary endpoints. • Plasma drug concentration at specified time points. • Abdominal pain, as measured by a numeric rating scale (0-10). |
• Tasa de respuesta objetiva definida como el porcentaje de pacientes cuya mejor respuesta es respuesta completa (RC) o Respuesta Parcial (RP) según la evaluación por radiología central mediante los mRECIST, versión 1.1. • Supervivencia general definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la muerte debida a cualquier causa. • Puntuación del desempeño físico en el Cuestionario de Calidad de Vida de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC-QLQ-C30). • Puntuación del dolor en el EORTC-QLQ-C30. • Puntuación del desempeño de tareas en el EORTC-QLQ-C30. • Puntuación de la pérdida de apetito en el EORTC-QLQ-C30. • Acontecimientos adversos, AA graves y cambios en los parámetros de laboratorio de seguridad, las evaluaciones de ECG de 12 derivaciones y el estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La intensidad de los AA se evaluará a través de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03. • Respuesta evaluada por el investigador según los mRECIST, versión 1.1, y evaluada por radiología central según los criterios Choi. • El control de la enfermedad se define como el índice de RC + PR + enfermedad estable (EE) con una duración de al menos 16 semanas. • Duración de la respuesta definida como el tiempo transcurrido desde la documentación de la respuesta del tumor hasta la muerte debida a cualquier causa. • Las puntuaciones en el EORTC-QLQ-C30 no se incluyen en los criterios de valoración secundarios clave. • Concentración del fármaco en plasma en puntos temporales especificados. • Dolor abdominal medido mediante una escala de valoración numérica (0-10). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The Kaplan-Meier method will estimate the distribution of PFS for each treatment group. The primary treatment comparison is based on a stratified log-rank test in the intent-to-treat population. The hazard ratio, and its 95% confidence interval (CI), are to be estimated based on a stratified Cox's model with treatment as the explanatory variable. Stratification factors include treatment regimen (third vs. fourth), geographic region (Asia vs. rest of the world), and mutation status measured in ctDNA or a tumor sample (PDGFRα D842V mutation present vs absent ). One interim analysis for futility and efficacy will be performed at approximately 50% of the information fraction (ie, 132 PFS events). |
Método de Kaplan-Meier estimará la distribución de la SSP de cada grupo de tratamiento. La comparación del tratamiento principal se basa en una prueba de orden logarítmico estratificado en la población por intención de tratar. Cociente de riesgos y su intervalo de confianza (IC) del 95 % se estimarán en función de un modelo de Cox estratificado con tratamiento como variable explicativa. Los factores de estratificación incluyen la pauta de tratamiento (3ª vs 4ª), región geográfica (Asia vs resto del mundo) y el estado mutacional medido en el ADNtc o muestra tumoral (presencia vs ausencia de mutación D842V de la PDGFRα). Se hará un análisis preliminar de la futilidad y la eficacia en, aproximadamente, el 50 % de la fracción de información (es decir, a los 132 acontecimientos de SSP). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Netherlands |
Poland |
Singapore |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the time that the last patient completes his/her last visit (LPLV), including assessments performed as part of PFS follow-up, if the patient enters the PFS follow-up part of the study. |
El fin de estudio se define como el momento en el que el ultimo paciente complete su última visita (LPLV), incluyendo las valoraciones realizadas como parte del seguimiento SSP, si el paciente entra en la parte de seguimiento de SSP del estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |