Clinical Trial Results:
An International, Multicenter, Open-label, Randomized, Phase 3 Study of BLU-285 vs Regorafenib in subjects with Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)
Summary
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EudraCT number |
2017-003497-14 |
Trial protocol |
GB FR SE HU DE NL AT ES BE CZ IT |
Global end of trial date |
15 Sep 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 May 2022
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First version publication date |
11 May 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BLU-285-1303
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03465722 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Blueprint Medicines Corporation
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Sponsor organisation address |
45 Sidney Street, Cambridge, United States, MA 02139
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Public contact |
Project Director, Global Oncology, INC Research, +44 7717348365, shaun.bedford@syneoshealth.com
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Scientific contact |
Project Director, Global Oncology, INC Research, +44 7717348365, shaun.bedford@syneoshealth.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Sep 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Sep 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this study was to demonstrate the efficacy of avapritinib based on progression-free survival (PFS) determined by central radiological assessment per (Modified) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST), version 1.1 in subjects with advanced Gastrointestinal stromal tumor (GIST) following 2 or 3 regimens of prior treatment, including imatinib, compared to subjects treated with regorafenib.
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Protection of trial subjects |
This trial was designed and monitored in accordance with Sponsor procedures, which comply with the ethical principles of Good Clinical Practice (GCP) as required by the major regulatory authorities, and in accordance with the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Mar 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 133
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 74
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 10
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Worldwide total number of subjects |
476
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EEA total number of subjects |
180
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
287
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From 65 to 84 years |
186
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Overall, 569 subjects were screened, of them, 476 subjects were randomized and enrolled in the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Avapritinib : 300 mg PO QD | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received avapritinib 300 milligrams (mg) orally (PO) once daily (QD), continuously in 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avapritinib
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Investigational medicinal product code |
BLU-285
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received avapritinib 300 milligrams (mg) orally (PO) once daily (QD), continuously in 28-day cycles.
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Arm title
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Regorafinib: 160 mg PO QD | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received regorafenib 160 mg PO QD, for 3 weeks out of every 4 weeks (ie. 3 weeks on/1 week off) in 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Regorafinib 160mg PO QD
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received regorafenib 160 mg PO QD, for 3 weeks out of every 4 weeks (ie. 3 weeks on/1 week off) in 28-day cycles.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Avapritinib : 300 mg PO QD
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Reporting group description |
Subjects received avapritinib 300 milligrams (mg) orally (PO) once daily (QD), continuously in 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regorafinib: 160 mg PO QD
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Reporting group description |
Subjects received regorafenib 160 mg PO QD, for 3 weeks out of every 4 weeks (ie. 3 weeks on/1 week off) in 28-day cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Avapritinib : 300 mg PO QD
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Reporting group description |
Subjects received avapritinib 300 milligrams (mg) orally (PO) once daily (QD), continuously in 28-day cycles. | ||
Reporting group title |
Regorafinib: 160 mg PO QD
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Reporting group description |
Subjects received regorafenib 160 mg PO QD, for 3 weeks out of every 4 weeks (ie. 3 weeks on/1 week off) in 28-day cycles. |
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End point title |
Efficacy of Avapritinib Based on Progression-free Survival (PFS) Determined by Central Radiological Assessment Per Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST), Version 1.1 | ||||||||||||
End point description |
To demonstrate the efficacy of avapritinib based on progression-free survival (PFS) determined by central radiological assessment per modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST), version 1.1 in subjects with advanced GIST following 2 or 3 regimens of prior treatment with a tyrosine kinase inhibitor (TKI), including imatinib, compared to subjects treated with regorafenib. A progressively growing tumor must meet the following criteria: a) the target lesions must be greater or equal to 2cm in size and be a new GIST active lesion or b) the target lesions must be expanding on at least 2 sequential imaging studies. Intent-to-treat population that included all subject randomized to study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
24 Months
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Statistical analysis title |
stratified log-rank test | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A stratified log-rank test was performed to compare the progression free survival of avapritinib versus regorafenib. The nominal 2-sided p-value was 0.055, indicating there was no significant difference between the two treatments in extending patients' progression free survival.
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Comparison groups |
Avapritinib : 300 mg PO QD v Regorafinib: 160 mg PO QD
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Number of subjects included in analysis |
476
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.055 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.247
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.992 | ||||||||||||
upper limit |
1.5666 |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) Determined by Central Radiology Assessment Per mRECIST, Version 1.1 | |||||||||||||||
End point description |
To evaluate objective response rate (ORR) determined by central radiology assessment per mRECIST, version 1.1 in subjects with advanced GIST treated with avapritinib compared to subjects treated with regorafenib. A complete response (CR) per modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1) is defined as complete disappearance of all target lesions. A partial response (PR) is defined as at least 30% decrease in the sum of diameters of target lesions taking as reference the baseline sum of diameters. Overall Response (OR) = CR + PR. Intent-to-treat population that included all subject randomized to study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 Months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival (OS) in Subjects With Advanced GIST Treated With Avapritinib Compared to subjects Treated With Regorafenib | ||||||||||||
End point description |
To evaluate overall survival (OS) in subjects with advanced GIST treated with avapritinib compared to subjects treated with regorafenib.
Here, "99999" indicates upper bound of the confidence interval is not estimable by the Kaplan-Meier analysis due to the short follow-up time. Intent-to-treat population that included all subject randomized to study. Since the primary endpoint of statiscally significant in PFS was not met subjects are not being followed for OS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 Months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life (EORTC-QLQ-30). Change in Individual Scores in subjects With Advanced GIST Treated With Avapritinib Compared to subjects Treated With Regorafenib | ||||||||||||
End point description |
The Global Health Status Score is derived from question 29 and 30 on the EORTC-QLQ-C30 tool. The change in score was assessed between baseline and week 12 in subjects treated with advanced GIST treated with avapritinib compared to subjects treated with regorafenib. The Global Health Status Score score range is 0 to 100 with a higher score indicating better global health status. A positive change indicates improvement in global health status. Intent-to-treat population with both a baseline and a week 12 measurements.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Difference between baseline and week 12 of treatment
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Notes [1] - “Subject Analysed” signifies those subjects who were evaluable at specified time points. [2] - “Subject Analysed” signifies those subjects who were evaluable at specified time points. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the date of first study drug administration to 30 days after last study drug administration, approximately 6 months
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Adverse event reporting additional description |
The total number of at risk subjects includes subjects that were randomized to treatment and received at least one dose of treatment. Subjects that were randomized by did not receive treatment were excluded from the safety analysis.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Avapritinib: 300 mg PO QD
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Reporting group description |
Avapritinib: Avapritinib tablets for oral administration. Avapritinib will be dosed at 300 mg once daily, continuously. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regorafinib: 160 mg PO QD
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Reporting group description |
Regorafenib tablets for oral administration. Regorafenib will be dosed at 160 mg once daily for 3 weeks out of every 4 weeks (ie. 3 weeks on/1 week off). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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31 Jan 2018 |
• BLU-285 was updated to the newly approved generic name, avapritinib, and the stratification of subjects by mutation status was updated from Platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) vs V-Kit Hardy-Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog (KIT) to PDGFRA D842V mutation present or absent.
• Study Objectives, Study Endpoints, and related sections of the Study Summary were updated and reorganized in response to feedback from the FDA.
• Study Conduct, related sections of the Study Summary, and all other related sections of the protocol were updated to clarify the circumstances where avapritinib doses could be escalated from 300 mg QD to 400 mg QD, to specify that a washout period was required for Subjects who switched from treatment with regorafenib to treatment with avapritinib, and to provide additional details for avapritinib dose reductions and re-escalations. |
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02 Aug 2018 |
• Inclusion criterion, the subjects with ECOG PS of 2 were no longer to be included.
• The Subjects with arterial thrombotic or embolic events within 6 months or venous thrombotic events within 14 days before randomization were excluded.
• Exclude subjects with a brain aneurysm if it had not been removed or repaired.
• Exclude subjects with known hypersensitivity to avapritinib, regorafenib, or the excipients in either study drug as a precautionary measure.
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20 Jun 2019 |
Key modifications made to the protocol as a part of Amendment 3, are summarized below.
• The planned interim analysis was removed in order to provide more mature PFS and OS data at the time of primary analysis of efficacy. This also allowed enrollment of an adequate number of patients in Asia.
• The EORTC-QLQ-C30 physical functioning, pain, role functioning, and appetite loss scores were moved from key secondary to secondary objectives and endpoints and were no longer in the hierarchy of the sequential testing scheme.
• Removed from the exploratory objectives and corresponding endpoints the correlation of clinical efficacy with other cancer-relevant gene mutant allele fractions and mutant allele fractions measured in ctDNA
• Removed the option of escalating the avapritinib dose to 400 mg QD based on analyses of safety showing earlier onset and higher-grade AEs at 400 mg dose versus 300 mg dose.
• Added in Section, Prohibited Concomitant Therapy, that patients who experienced centrally confirmed disease progression but subsequently underwent radiation therapy or surgery may continue to receive study treatment with avapritinib, if the treating investigator considered it to be in the patient’s best medical interest.
• Added brain imaging assessments at Week 12 (± 1 week) and Week 24 (± 1 week), and instructions to repeat as clinically indicated, ie, for unexpected neurologic AEs, in response to feedback from regulatory authorities.
• Updated language used for AE and SAE definitions, recording, and reporting.
• Removed the requirement that patients underwent at least 1 postbaseline tumor assessment by independent radiology reviewers to be included in the per-protocol population. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |