| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced Unresectable or Metastatic gastrointestinal Stromal |
| Tumore stromale gastrointestinale (GIST) non resecabile o metastatico localmente avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastrointestinal Tumours and Solid Tumours |
| Tumori gastrointestinali o tumori solidi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051066 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate the efficacy of avapritinib based on progression-free survival (PFS) determined by central radiological assessment per mRECIST, version 1.1 in patients with advanced GIST following 2 or 3 regimens of prior treatment, including imatinib, compared to patients treated with regorafenib. |
| L’obiettivo primario è dimostrare l’efficacia di avapritinib in base alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) determinata mediante valutazione radiologica centrale secondo la versione 1.1 dei criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi (mRECIST) nei pazienti con GIST avanzato dopo 2 o 3 precedenti regimi di trattamento, compreso imatinib rispetto ai pazienti trattati con regorafenib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Key secondary objectives: 1) To evaluate the ORR determined by central radiology assessment per mRECIST v1.1 in patients with advanced GIST treated with avapritinib compared to patients treated with regorafenib. 2) To evaluate the OS in patients with advanced GIST treated with avapritinib compared to patients treated with regorafenib. 3) To evaluate EORTC-QLQ-C30 physical functioning score in patients with advanced GIST treated with avapritinib compared to patients treated with regorafenib. 4) To evaluate EORTC-QLQ-C30 pain score in patients with advanced GIST treated with avapritinib compared to patients treated with regorafenib. 5) To evaluate EORTC-QLQ-C30 role functioning score in patients with advanced GIST treated with avapritinib compared to patients treated with regorafenib. 6) To evaluate EORTC-QLQ-C30 appetite loss score in patients with advanced GIST treated with avapritinib compared to patients treated with regorafenib. |
| I principali obiettivi secondari sono: 1) Valutare il tasso di ORR determinato mediante valutazione radiologica centrale secondo i criteri mRECIST v1.1 nei pazienti con GIST avanzato trattati con avapritinib VS regorafenib. 2) Valutare la OS nei pazienti con GIST avanzato trattati con avapritinib VS regorafenib. 3) Valutare i punteggi relativi alla funzione fisica mediante il questionario sulla qualità della vita EORTC-QLQ-C30 nei pazienti con GIST avanzato trattati con avapritinib VS regorafenib. 4) Valutare il punteggio relativo al dolore mediante il questionario EORTC-QLQ-C30 nei pazienti con GIST avanzato trattati con avapritinib VS regorafenib. 5) Valutare i punteggi relativi all'opertività mediante il questionario EORTC-QLQ-C30 nei pazienti con GIST avanzato trattati con avapritinib VS regorafenib. 6) Valutare i punteggi relativi alla perdita di appetito mediante il questionario EORTC-QLQ-C30 nei pazienti con GIST avanzato trattati con avapritinib VS regorafenib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1) Patients who are = 18 years of age. 2) Patients who have GIST, which is histologically confirmed metastatic and/or unresectable (confirmed to be unresectable by a qualified surgeon). 3) Patients who received imatinib and 1 or 2 other TKIs as prior treatment regimens, including adjuvant therapy, with objective disease progression, inadequate clinical benefit, or intolerance. Additionally, disease progression or intolerance to other systemic therapies including investigational agents and radiotherapy is allowed. Patients who experienced intolerance to prior therapies must have objective disease progression prior to enrollment onto BLU-285-1303 study. 4) Patients who have an ECOG PS of 0 to 2. 5) Patient, or legal guardian if permitted by local regulatory authorities, who provides informed consent to participate in the study |
1) Pazienti di età =18 anni. 2) Pazienti con GIST metastatico o non resecabile confermato istologicamente. Il GIST non resecabile deve essere confermato come tale da parte di un chirurgo qualificato.
3) Pazienti che hanno ricevuto imatinib e altri 1 o 2 TKI come precedenti regimi di trattamento, compresa la terapia adiuvante, con progressione della malattia oggettiva, beneficio clinico inadeguato o intolleranza. Inoltre, è consentita la progressione della malattia o l’intolleranza ad altre terapie sistemiche, compresi agenti sperimentali e radioterapia. I pazienti che hanno manifestato intolleranza a terapie pregresse devono mostrare progressione della malattia obiettiva prima dell’arruolamento nello studio BLU-285-1303. 4) Pazienti con ECOG PS da 0 a 2. 5) Il paziente, o il tutore legale se consentito dalle autorità normative, deve fornire il consenso informato a partecipare allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patients who have received prior treatment with avapritinib or regor. 2) Patients who have received more than 3 different prior TKI treatment regimens. If a patient receives the same TKI more than once sequentially, that will be counted as a single TKI treatment regimen. 3) Patients who are known to be both KIT and PDGRFa wild type. 4) Patients who received any systemic anticancer therapy within 2w before randomization. Prior radiotherapy to major organs within 2w of randomization, or focal radiotherapy, such as to bones, limbs, or other areas not involving major organs, within 3d. 5) Patients who have clinically significant, uncontrolled, cardiovascular disease, including congestive heart failure GII, III or IV according to the New York Heart Association classification, myocardial infarction or unstable angina within the previous 6m, or uncontrolled hypertension. 6) Patients who have experienced arterial thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident or pulmonary embolism within the 6m before randomization or venous thrombotic events such as deep vein thrombosis within the 3m before randomization. 7) Patients who have experienced any hemorrhage or bleeding event NCI CTCAE v4.03 G3 or higher within 4w before randomization. 8) Patients who have a known risk of intracranial bleeding, such as a brain aneurysm or history of intracranial bleeding within one year prior to randomization. 9) Patients who have a non-healing wound, ulcer, or bone fracture. 10) Patients who have poor organ function as defined by one or more of the following laboratory parameters: Persistent proteinuria of NCI-CTCAE v4.03 G3 or higher; Alanine aminotransferase and AST > 3 × upper limit of normal (ULN) if no hepatic metastases are present; > 5 × ULN if hepatic metastases are present; Total bilirubin >1.5 × ULN; and in presence of Gilbert's syndrome, total bilirubin > 3 × ULN or direct bilirubin > 1.5 × ULN; Estimated (Cockcroft-Gault formula) or measured creatinine clearance < 40 mL/min; Platelet count < 90 × 109/L and absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 × 109/L; Hemoglobin < 9 g/dL. Transfusion and erythropoietin may be used to reach at least 9 g/dL, but must have been administered at least 2 weeks before randomization. 11) Patients who have received neutrophil growth factor support within 14 days of randomization. 12) Patients who require therapy with a concomitant medication that is a strong inhibitor or strong inducer of CYP3A4. 13) Patients who have had a major surgical procedure within 14 days of randomization. Patient has significant traumatic injury within 28 days before randomization. 14) Patients who have a history of another primary malignancy that has been diagnosed or required therapy within 3 years before randomization. (The following are exempt from the 3-year limit: completely resected basal cell and squamous cell skin cancer, curatively treated localized prostate cancer, and completely resected carcinoma in situ of any site.) 15) Patients who have a history of a seizure disorder requiring antiseizure medication. 16) Patients who have metastases to the brain. 17) Patients who are unwilling or unable to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, or other study procedures and study restrictions. 18) Patients who have a QT interval corrected using Fridericia's formula (QTcF) of > 450 msec 19) Women who are unwilling, if not postmenopausal or surgically sterile, to abstain from sexual intercourse or employ highly effective contraception from the time of randomization and for at least 30 days after the last dose of study drug. Men who are unwilling, if not surgically sterile, to abstain from sexual intercourse or employ highly effective contraception from the time of randomization and for at least 90 days after the last dose of study drug. 20) Women who are pregnant, ßhCG pregnancy test consistent with pregnancy, obtained within 7 days before the randomization. 21. Women who are breastfeeding. |
| 1) Pz che hanno ricevuto un precedente trattamento con avapritinib o regor 2) Pz che hanno ricevuto più di 3 diversi regimi di trattamento TKI precedenti. Se un Pz riceve lo stesso TKI più di una volta in sequenza, questo verrà considerato come un singolo regime di trattamento con TKI. 3) Pz noti per essere sia di KIT wild type che PDGRFa wild type 4) Pz che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica entro 2s prima della randomiz. Precedente radioterapia agli organi principali entro 2s dalla randomiz o radioterapia focale entro 3g. 5) Pz con malattia cardiovascolare clinic sign, non controllata, inclusi insufficienza cardiaca congestizia GII, III o IV secondo la classificazione New York Heart Association, infarto miocardico o angina instabile nei 6m precedenti o ipertensione non controllata. 6) Pz che hanno avuto eventi trombotici o embolici arteriosi come incidente cerebrovascolare o embolia polmonare nei 6m precedenti la randomiz o eventi trombotici venosi come trombosi venosa profonda nei 3m precedenti la randomiz. 7) Pz che hanno subito emorragie o eventi emorragici = Grado 3, secondo il NCI CTCAE v 4.03, entro 4s prima della randomiz. 8) Pz che hanno un rischio noto di sanguinamento intracranico, come un aneurisma cerebrale o una storia di sanguinamento intracranico entro 1a prima della randomiz. 9) Pz con ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea. 10) Pz con funzionalità organica limitata definita da uno o più dei seguenti parametri di lab: Proteinuria persistente di = G3 secondo il NCI CTCAE v4.03; ALT e AST> 3 × ULN se non sono presenti metastasi epatiche; > 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche; Bilir tot> 1,5 × ULN; e in presenza della sindrome di Gilbert, bilir tot> 3 × ULN o bilir diretta> 1,5 × ULN; Stima (formula di Cockcroft-Gault) o clearance della creatinina misurata <40 mL/min; Conta piastrinica <90 × 109/L e ANC<1,0 × 109/L; Emoglobina <9 g / dl. Trasfusione ed eritropoietina possono essere utilizzate per raggiungere almeno 9 g/dl, ma devono essere state somministrate almeno 2s prima della randomiz. 11) Pz che hanno ricevuto il supporto del fattore di crescita dei neutrofili entro 14g dalla randomiz. 12) Pz che richiedono terapia con un farmaco concomitante che è un forte inibitore o forte induttore del CYP3A4. 13) Pazienti sottoposti a una procedura chirurgica maggiore entro 14g dalla randomizzazione. Il paziente ha una lesione traumatica significativa entro 28g prima della randomiz. 14) Pz con anamnesi di un'altra neoplasia primaria che è stata diagnosticata o ha richiesto la terapia entro 3a prima della randomiz. I seguenti sono esenti dal limite di 3a: carcinoma cutaneo a cellule basali e cellule squamose completamente resecato, carcinoma prostatico localizzato curativamente trattato e carcinoma completamente. 15) Pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi che necessitano di farmaci antiepilettici. 16) Pz che hanno metastasi cerebrali. 17) Pz che non vogliono o non sono in grado di rispettare visite programmate, piani di somministrazione di farmaci, test di lab o altre procedure e restrizioni previste dallo studio. 18) I Pz che hanno un intervallo QTcF> 450 msec. 19) Donne che non sono disposte, se non in postmenopausa o chirurgicamente sterili, ad astenersi dai rapporti sessuali o impiegare metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento della randomiz e per almeno 30g dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Uomini che non sono disposti, se non chirurgicamente sterili, ad astenersi dai rapporti sessuali o impiegare contraccezione altamente efficace dal momento della randomiz e per almeno 90g dopo l'ultima dose di farmaco in studio. 20) Donne in gravidanza, ß-hCG coerente con la gravidanza, ottenuto entro 7g prima della randomiz. Le donne con valori di ß-hCG falsi positivi possono essere arruolate con consenso scritto dello sponsor dopo che la gravidanza è stata esclusa. Le donne in età non fertile non richiedono un test ß-hCG nel siero. 21)Donne in allattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is progression-free survival (PFS), based on central radiological assessment per mRECIST, version 1.1, in patients with advanced GIST. PFS is defined as time from randomization to disease progression, or death due to any cause, whichever occurs first. |
| L’endpoint primario è la PFS, in base alla valutazione radiologica centrale secondo i criteri mRECIST, versione 1.1, nei pazienti con GIST avanzato. La PFS è definita come l’intervallo di tempo compreso tra la randomizzazione e la progressione della malattia o il decesso per qualsiasi causa, a seconda dell’evento che si verifica per primo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis for PFS is based on the central radiological assessment of progressive disease (PD) per mRECIST, version 1.1 in the ITT population. Patients without disease progression or death at the time of analysis will be censored at their last date of tumor evaluation. Patients who withdraw from the study and receive subsequent antineoplastic therapy without documented PD will be censored at the time of the last adequate (CT or MRI scan available) disease assessment. For PD documented between scheduled evaluations, the actual date of PD will be used not the date of the next scheduled evaluation. For death or PD after no more than 1 missed evaluation, the date of the event will be the date of PD or death, whichever occurs first. |
| L’analisi primaria per la PFS è basata sulla valutazione radiologica centralizzata della PD secondo criteri mRECIST v1.1 nella popolazione che si intende trattare. Pazienti senza PD o deceduti al momento dell’analisi saranno censurati alla loro ultima data di valutazione del tumore. Pazienti che si ritirano dallo studio e ricevono successivamente una terapia antineoplastica senza PD documentata saranno censurati al tempo dell'ultima valutazione adeguata della malattia. Per la PD documentata tra le valutazioni programmate, sarà usata la data effettiva della PD e non la data della successiva valutazione programmata. Per decesso o PD dopo non più di 1 valutazione saltata, la data dell’evento sarà la data di PD o decesso, a seconda dell’evento che si verifica per primo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Objective response rate defined as the percentage of patients whose best response is complete response (CR) or partial response (PR) as assessed by central radiology using mRECIST, version 1.1.
• Overall survival defined as the time from date of randomization to death due to any cause.
• All individual EORTC QLQ-C30 scores, eg, physical functioning score, pain score, role functioning score, appetite loss score, etc.
• Adverse events, serious AEs (SAEs), and changes in safety laboratory parameters, 12-lead ECG evaluations, and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS). The intensity of AEs will be assessed by the NCI CTCAE, version 5.0.
• Response as assessed by Investigator per mRECIST, version 1.1. and assessed by central radiology per Choi criteria.
• Disease control is defined as the rate of CR, or PR of any duration, or SD lasting for at least 16 weeks per mRECIST, version 1.1.
• Duration of response defined as the time from first documentation of tumor response to disease progression or death due to any cause.
• Plasma drug concentration at specified time points.
• Abdominal pain, as measured by a numeric rating scale (0-10). |
• Tasso di risposta obiettiva definito come la percentuale di pazienti la cui migliore risposta è la risposta completa (CR) o la risposta parziale (PR) valutata dalla radiologia centrale utilizzando mRECIST, versione 1.1.
• Sopravvivenza globale definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla morte dovuta a qualsiasi causa.
• Tutti i punteggi individuali EORTC QLQ-C30, ad esempio punteggio di funzionamento fisico, punteggio del dolore, punteggio di funzionamento del ruolo, punteggio di perdita dell'appetito, ecc.
• Eventi avversi, eventi avversi gravi (SAE) e cambiamenti nei parametri del laboratorio di sicurezza, valutazioni ECG a 12 derivazioni e stato delle prestazioni del gruppo di oncologia della cooperativa orientale (ECOG PS). L'intensità degli eventi avversi sarà valutata dall'NCI CTCAE, versione 5.0.
• Risposta valutata dall'investigatore per RECIST, versione 1.1. e valutato dalla radiologia centrale secondo i criteri di Choi.
• Il controllo delle malattie è definito come il tasso di CR o PR di qualsiasi durata o SD che dura almeno 16 settimane per mRECIST, versione 1.1.
• Durata della risposta definita come il tempo dalla prima documentazione della risposta del tumore alla progressione della malattia o alla morte dovuta a qualsiasi causa.
• Concentrazione di farmaco al plasma in punti temporali specifici.
• Dolore addominale, misurato da una scala di valutazione numerica (0-10). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The Kaplan-Meier method will be used to estimate the distribution of PFS for each treatment group. The primary treatment comparison is based on a stratified log-rank test in the intent-to-treat population. The hazard ratio, and its 95% confidence interval (CI), are to be estimated based on a stratified Cox's model with treatment as the explanatory variable. Stratification factors include treatment regimen (third vs. fourth), geographic region (Asia vs. rest of the world), and mutation status measured in ctDNA or a tumor sample (PDGFRa D842V mutation present vs absent ). One interim analysis for futility and efficacy will be performed at approximately 50% of the information fraction (ie, 132 PFS events). |
| Per stimare la distribuzione della PFS per ciascun gruppo di trattamento sarà usato il metodo di Kaplan-Meier. Il confronto primario tra trattamenti si basa sul test dei ranghi logaritmici stratificato nella popolazione che si intende trattare. Il rapporto di rischio e il rispetto intervallo di confidenza (CI) al 95% devono essere stimati in base a un modello stratificato di Cox con trattamento come variabile esplicativa. I fattori di stratificazione includono regime di trattamento (terzo vs quarto), regione geografica (Asia vs resto del mondo) e stato mutazionale misurato nel ctDNA o campione tumorale (presenza vs assenza di mutazione PDGFRa D842V). Sarà eseguita un’analisi ad interim per futilità ed efficacia all’incirca al 50% della frazione di informazioni (ovvero, 132 eventi PFS). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czech Republic |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the time that the last patient completes his/her last visit (LPLV), including assessments performed as part of PFS follow-up, if the patient enters the PFS follow-up part of the study. |
| La fine dello studio è definiti come il momento in cui l'ultimo paziente completa la sua ultima visita (LPLV), comprese le valutazioni eseguite come parte del follow-up per la PFS, se il paziente entra nel follow-up per la PFS dello studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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