E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced Gastric and Gastroesophageal Cancer |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced Gastric and Gastroesophageal Cancer |
Cancer gastrique ou gastro-œsophagien avancé |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10017758 |
E.1.2 | Term | Gastric cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare OS in patients with FGFR2-selected GC treated with FPA144 + mFOLFOX6 to those treated with placebo combined with mFOLFOX6 (hereinafter referred to as [placebo +mFOLFOX6]) |
Comparer la SG chez les patients atteints d’un CG à FGFR-2 traités par FPA144 + mFOLFOX6 et les patients traités par placebo en association au mFOLFOX6 (placebo + mFOLFOX6)
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the following in patients with FGFR2-selected GC treated with FPA144 + mFOLFOX6 to those treated with placebo + mFOLFOX6: • Investigator-assessed progression-free survival (PFS) • Investigator-assessed objective response rate (ORR) • Safety and tolerability
To characterize the following: • PK profile of FPA144 + mFOLFOX6 in patients with FGFR2-selected GC • Immunogenicity of FPA144 |
Comparer les paramètres suivants chez les patients atteints d’un CG avec FGFR-2 traités par FPA144 + mFOLFOX6 et les patients traités par placebo + mFOLFOX6 : • Survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur • Taux de réponse objective (TRO) évaluée par l’investigateur • Sécurité et tolérance
Caractériser les paramètres suivants : • Profil PK de FPA144 +mFOLFOX6 chez les patients atteints d’un CG avec FGFR2 • Immunogénicité de FPA144
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase 1 and Phase 3:
1. Disease that is unresectable, locally advanced, or metastatic (not amenable to curative therapy) 2. Understand and sign an Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)-approved ICF prior to any study-specific evaluation 3. Life expectancy of at least 3 months in the opinion of the investigator 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1 5. Age ≥ 18 years at the time the ICF is signed 6. In sexually active patients (women of child bearing potential [WOCBP] and males), willingness to use 2 effective methods of contraception, of which 1 must be a physical barrier method (condom, diaphragm, or cervical/vault cap) until 6 months after the last dose of FPA144. Other effective forms of contraception include: • Permanent sterilization (hysterectomy and/or bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation with surgery, or vasectomy) at least 6 months prior to screening • WOCBP who are on stable oral contraceptive therapy or intrauterine or implant device for at least 90 days prior to the study, or abstain from sexual intercourse as a way of living 7. Adequate hematological and biological function, confirmed by the following laboratory values within 96 hours prior to enrollment: Bone Marrow Function • ANC ≥ 1.5 × 109/L • Platelets ≥ 100 × 109/L • Hemoglobin ≥ 9 g/dL Hepatic Function • AST and ALT < 3 × ULN; if liver metastases, then < 5 × ULN • Bilirubin < 1.5 × ULN except in patients with Gilbert’s disease Renal Function • Calculated CrCl using Cockroft Gault formula ≥ 50 mL/min 8. INR or prothrombin time (PT) < 1.5 × the ULN except for patients receiving anticoagulation, who must be on a stable dose of warfarin for 6 weeks prior to enrollment 9. Measurable or non-measurable, but evaluable disease using RECIST v1.1
Additional Inclusion Criteria for Phase 3 Only: • Histologically documented gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (not amenable to curative therapy) • Radiographic imaging of the chest, abdomen and pelvis (computed tomography [CT] preferred, magnetic resonance imaging [MRI] acceptable) performed within 28 days (± 3 days) of treatment (C1D1) • FGFR2b overexpression as determined by a centrally performed IHC tissue test and/or FGFR2 gene amplification as determined by a centrally performed ctDNA blood based assay • Patient must be a candidate for mFOLFOX6 chemotherapy • No prior chemotherapy for metastatic or unresectable disease (except a maximum of 1 dose of mFOLFOX6 administered while waiting for results of FGFR2 testing during the Pre-Screening period) • If prior adjuvant or neo-adjuvant therapy (chemotherapy and/or chemoradiation) has been received, more than 6 months must have elapsed between the end of adjuvant therapy and the confirmation of radiographic disease progression
|
Phase I et phase III : 1. Maladie non résécable, localement avancée ou métastasique (réfractaire au traitement curatif) 2. Comprendre et signer un formulaire de consentement éclairé validé par un comité de protection des personnes avant toute évaluation propre à l’étude 3. Espérance de vie minimale de trois mois, de l’avis de l’investigateur 4. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris entre 0 et 1 5. Patients âgés de 18 ans ou plus au moment de la signature du FCE 6. Chez les patients sexuellement actifs (c’est-à-dire les femmes en âge de procréer et les hommes), être disposé(e) à utiliser deux méthodes contraceptives efficaces, dont une doit être une méthode à barrière physique (préservatif, diaphragme vaginal) jusqu’à six mois après la prise de la dernière dose de FPA144. Autres méthode contraceptives efficaces : • Stérilisation définitive (hystérectomie ou oophorectomie bilatérale, ou ligature bilatérale des trompes par intervention chirurgicale, ou vasectomie) au moins six mois avant la sélection • Pour les patientes en âge de procréer : sous traitement contraceptif oral stable ou stérilet ou implant contraceptif depuis au moins 90 jours au moment du début de l’étude, ou pratique de l’abstinence sexuelle 7. Fonction hématologique et biologique adéquate, confirmée par les valeurs biochimiques suivantes obtenues au cours des 96 heures précédant l’inclusion : Fonction de la moelle osseuse • NAN ≤ 1,5 x LSN • plaquettes ≥ 100 × 109/l • Hémoglobine ≥ 9 g/dl Fonction hépatique • ASAT et ALAT < 3 x LSN ; si métastases hépatiques, < 5 x LSN • Bilirubine < 1,5 × LSN sauf chez les patients atteints de la maladie de Gilbert Fonction rénale • ClCr calculée par la formule de Cockroft Gault ≥ 50 ml/min 8. INR ou temps de prothrombine (TP) < 1,5 x LSN sauf pour les patients recevant un traitement anticoagulant, qui doivent être sous dose stable de warfarine pendant six semaines avant l’inclusion 9. Maladie évaluable selon les critères RECIST v1.1, mesurable ou non.
Autres critères d’inclusion pour la phase III uniquement : • Adénocarcinome documenté histologiquement de la jonction œso-gastrique (JOG) ou gastrique (réfractaire au traitement curatif) • Imagerie radiographique du thorax, de l’abdomen et du bassin (tomodensitométrie [TDM] de préférence, imagerie par résonance magnétique [IRM] acceptable) pratiquée dans les 28 jours (± 3 jours) précédant le traitement (J1C1) • Surexpression du FGFR2b déterminée par une analyse immuno-histochimique (IHC) des tissus et/ou amplification génique du FGFR2 déterminée par un test de l’ADN sanguin circulant réalisé par un laboratoire central • Les patients doivent être candidats à une chimiothérapie avec mFOLFOX6 • Aucune chimiothérapie antérieure pour maladie métastasique ou non résécable (sauf au plus une dose de mFOLFOX6 administrée dans l’attente des résultats de l’analyse FGFR2 pendant la phase de présélection) • Si les patients ont reçu un traitement adjuvant ou néo-adjuvant (chimiothérapie ou chimio-radiothérapie), plus de six mois doivent s’être écoulés entre la fin du traitement adjuvant et la confirmation de la progression radiographique de la maladie
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Phase 1 and Phase 3:
1. Untreated or symptomatic central nervous system (CNS) metastases (CNS imaging not required). Patients with asymptomatic CNS metastases are eligible provided they have been clinically stable for at least 4 weeks and do not require intervention such as surgery, radiation, or any corticosteroid therapy for management of symptoms related to CNS disease 2. Impaired cardiac function or clinically significant cardiac disease, including any of the following (Criteria a through g): a) Unstable angina pectoris ≤ 6 months prior to enrollment b) Acute myocardial infarction ≤ 6 months prior to enrollment c) New York Heart Association Class II-IV congestive heart failure d) Uncontrolled hypertension (as defined as ≥ 160/90 despite optimal medical management) e) Uncontrolled cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy other than beta blockers or digoxin f) Active coronary artery disease g) Fridericia’s correction formula (QTcF) ≥ 480 3) Peripheral sensory neuropathy ≥ CTCAE Grade 2 4. Active infection requiring systemic treatment or any uncontrolled infection ≤14 days prior to enrollment 5. Known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness, or known active or chronic hepatitis B or C infection 6. History of interstitial lung disease (eg, pneumonitis or pulmonary fibrosis) 7. Evidence or history of bleeding diathesis or coagulopathy 8. Radiotherapy ≤ 28 days of enrollment. Patients must be recovered from all acute radiotherapy-related toxicities. No radiopharmaceuticals (strontium, samarium) within 8 weeks of enrollment 9. Prior treatment with any selective inhibitor (eg, AZD4547, BGJ398, JNJ-42756493, BAY1179470) of the FGF-FGFR pathway 10. Ongoing adverse effects from prior systemic treatment > NCI CTCAE Grade 1 (with the exception of Grade 2 alopecia) 11. Participation in another therapeutic clinical study or receiving any investigational agent within 28 days of enrollment or during this clinical study 12. Corneal defects, corneal ulcerations, keratitis, keratoconus, history of corneal transplant, or other known abnormalities of the cornea that may pose an increased risk of developing a corneal ulcer 13. Known positivity for HER2 (as defined by a positive IHC test of 3+ or IHC of 2+ with fluorescent in situ hybridization [FISH]) 14. Major surgical procedures not permitted ≤ 28 days prior to enrollment. Surgery requiring local/epidural anesthesia must be completed at least 72 hours before enrollment. In all cases, the patient must be sufficiently recovered and stable before treatment administration 15. Women who are pregnant or breastfeeding (unless the patient is willing to interrupt breastfeeding during study treatment administration and then resume 6 months after study discontinuation); WOCBP must not consider getting pregnant during the study 16. Presence of any serious or unstable concomitant systemic disorder incompatible with the clinical study (eg, substance abuse, psychiatric disturbance, uncontrolled intercurrent illness including arterial thrombosis, or symptomatic pulmonary embolism) 17. Presence of any other condition that may increase the risk associated with study participation, or may interfere with the interpretation of study results, and, in the opinion of the investigator, would make the patient inappropriate for entry in the study 18. Known allergy, hypersensitivity or contraindication to components of the FPA144 formulation including polysorbate or to platinum-containing medications, 5-FU, or leucovorin 19. History of prior malignancy, except (Criteria a through f): a) Curatively treated non-melanoma skin malignancy b) Cervical cancer in situ c) Curatively treated Stage I uterine cancer d) Curatively treated ductal or lobular breast carcinoma in situ and not currently receiving any systemic therapy e) Localized prostate cancer that has been treated surgically with curative intent and presumed cured f) Solid tumor treated curatively more than 5 years previously without evidence of recurrence |
Phase I et phase III : 1. Métastases non traitées ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) – imagerie du SNC non requise. Les patients atteints de métastases asymptomatiques du SNC sont admissibles, dès lors qu’ils sont cliniquement stables depuis quatre semaines au moins et ne requièrent pas d'intervention (chirurgie, radiation) ou de traitement corticoïde pour la prise en charge des symptômes associés à la maladie du SNC 2. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, notamment (critères a à g) : a) Angor instable ≤ 6 mois avant l’inclusion b) Infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant l’inclusion c) Insuffisance cardiaque congestive de classe II à IV de la New York Heart Association d) Hypertension non stabilisée (≥ 160/90 malgré une prise en charge médicale optimale) e) Arythmie cardiaque non stabilisée nécessitant un traitement antiarythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine f) Coronaropathie active g) Formule de correction de Fridericia (QTcF) ≥ 480 3) Neuropathie sensitive périphérique ≥ grade 2 CTCAE 4. Infection active nécessitant un traitement systémique, ou infection non stabilisée ≤ 14 jours avant l’inclusion 5. Virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), ou hépatite infectieuse active de type B ou C ou hépatite chronique de type B ou C 6. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (p. ex., inflammation pulmonaire [pneumonite] ou fibrose pulmonaire) 7. Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie 8. Radiothérapie ≤ 28 jours avant l’inclusion. Les patients doivent être remis de tous les effets toxiques liés à une radiothérapie aigüe. Aucun médicament radiopharmaceutique (strontium, samarium) dans les huit semaines précédant l’inclusion 9. Traitement antérieur avec un inhibiteur sélectif (p. ex., AZD4547, BGJ398, JNJ-42756493, BAY1179470) de la voie FGF-FGFR 10. Effets indésirables en cours liés à un traitement systémique antérieur > grade 1 CTCAE-NCI (à l’exception d’une alopécie de grade 2) 11. Participation à une autre étude clinique thérapeutique ou prise d'un médicament expérimental au cours des 28 jours précédant l’inclusion ou pendant cette étude clinique 12. Malformations cornéennes, ulcérations de la cornée, kératite, kératocône, antécédent de greffe de la cornée, ou autres anomalies connues de la cornée qui risquent d’entrainer un ulcère cornéen 13. Positivité connue au HER2 (test IHC positif de 3+ ou IHC de 2+ par la méthode d’hybridation fluorescente in situ [FISH]) 14. Procédures chirurgicales majeures interdites ≤ 28 jours avant l’inclusion. Les chirurgies nécessitant une anesthésie locale ou épidurale doivent être pratiquées 72 heures au moins avant l’inclusion. Dans tous les cas, les patients doivent être suffisamment remis et stables avant l’administration du traitement 15. Femmes enceintes ou qui allaitent (sauf si les patientes acceptent d’interrompre l’allaitement pendant l’administration du traitement de l’’étude et de le reprendre six mois après l’arrêt de l’étude) ; les femmes en âge de procréer ne doivent pas envisager une grossesse pendant l’étude 16. Présence d’un trouble systémique concomitant instable ou grave incompatible avec l’étude clinique (p. ex., toxicomanie, trouble psychiatrique, maladie intercurrente non stabilisée, y compris thrombose artérielle ou embolie pulmonaire symptomatique) 17. Autre affection susceptible d’augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou de fausser l’interprétation des résultats de l’étude et qui, selon l’investigateur, fait du patient un mauvais candidat pour l’étude 18. Allergie, hypersensibilité ou contrindication connue aux composants de la formulation FPA144, y compris polysorbate, médicaments contenant du platine, 5-FU ou leucovorine 19. Antécédents de tumeur maligne, sauf (critères a à f) : a) tumeur maligne cutanée autre que mélanome, traitée curativement b) cancer du col de l’utérus in situ c) cancer utérin de stade I traité curativement d) carcinome lobulaire ou canalaire in situ du sein traité curativement, la patiente ne recevant pas un traitement systémique e) cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement avec une intention curative et présumé guéri f) tumeur solide traitée curativement plus de cinq ans auparavant, sans signe de récidive
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS), defined as time from enrollment until death from any cause |
La survie globale (SG) se définit comme le temps écoulé entre l’inclusion et le décès toutes causes confondues |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 3 months ± 28 days after the End of Treatment visit until up to 24 months after the last patient is enrolled in the study, or until death, loss to follow-up, withdrawal of consent or study termination by the Sponsor (whichever occurs first). |
Tous les trois mois ± 28 jours après la visite de fin de traitement (FdT) jusqu’à 24 mois après l’inclusion du dernier patient dans l’étude ou jusqu’au décès, au retrait du consentement, à la perte de vue au suivi ou à l’arrêt de l’étude par le promoteur (la première échéance étant retenue). |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression-free survival (PFS), defined as time from enrollment until the date of radiological disease progression based on investigator assessment (using RECIST v1.1) or death from any cause, whichever comes first • Objective response rate (ORR), defined as the proportion of patients with partial or complete response in all enrolled patients based on investigator assessment of tumor lesions per RECIST v1.1 • Incidence of AEs, clinical laboratory abnormalities, corneal and retinal findings, and ECG abnormalities • Pharmacokinetic (PK) parameters, Cmax and Ctrough of FPA144 in combination with mFOLFOX6 • Incidence of treatment-emergent anti-FPA144 antibody response
|
• Survie sans progression (SSP), à savoir le délai entre l’inclusion et la date de progression de la maladie à l’imagerie, selon l’évaluation de l’investigateur (au vu des critères RECIST v1.1), ou le décès, la première échéance étant retenue • Taux de réponse objective (TRO), à savoir le pourcentage de patients affichant une réponse partielle ou complète, sur le total des patients recrutés, selon l’évaluation des lésions tumorales par l’investigateur d'après les critères RECIST v1.1 • Incidence des EI, anomalies des analyses biologiques, résultats des examens de la cornée et de la rétine, et anomalies à l’ECG • Paramètres pharmacocinétiques (PK), Cmax et Cmin de FPA144 en association au mFOLFOX6 • Incidence de la réponse des anticorps anti-FPA144 liée au traitement
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•Radiological/Tumor Assessment: Screening, every 8 weeks from C1D1 until 12 months and then every 12 weeks thereafter, EOT, follow-up (if applicable) •AEs: throughout the study •Laboratory Evaluations: screening; C1D1, C1D8, C2D1, C3D1, C4D1, EoT and as clinically indicated •Vital signs: screening; C1D1, C1D8, C2D1, C3D1, C4D1, EoT; follow-up and as clinically indicated •Ophthalmologic Examination: Screening, every 8 weeks from C1D1, EOT •Slit Lamp Examination: Week 16 and then every 8 weeks through EOT, as clinically indicated, including after EOT •ECG: screening, EoT, as clinically indicated •PK & Immunogenicity Blood Sample collection: Day 1 of Cycles 1, 3, 5, 9, 17 and EoT
Where: C1, C2 = Cycle 1, Cycle 2 etc D1, D2 = Day 1, Day 2 etc EoT = End of Treatment |
• Évaluation radiologique/tumorale : sélection, toutes les 8 semaines à partir de J1C1 pendant 12 mois, puis toutes les 12 semaines, FdT, suivi (si applicable) • EI : tout au long de l’étude • Analyses de labo :sélection, J1C1, J8C1, J1C2, J1C3, J1C4, FdT et selon IC • Constantes vitales :sélection, J1C1, J8C1, J1C2, J1C3, J1C4, FdT; suivi et selon IC • Examen ophtalmo :sélection, toutes les 8 semaines à partir de J1C1, FdT • Examen par lampe à fente :semaine 16 et toutes les huit semaines jusqu’à la FdT, selon IC, y compris après la FdT • ECG :sélection, FdT, selon IC • Échantillons sanguins aux fins d’analyses de PK & immunogénicité : J1 des C1,3,5,9,17; FdT Légende: C1, C2..= cycle 1, cycle 2, etc/ J1, J2..= jour 1, jour 2, etc/ FdT= fin de traitement/ IC= indications cliniques |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
immunogenicity, tolerability |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
China |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Poland |
Portugal |
Romania |
Spain |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
24 months after the last patient is enrolled in the study |
24 mois après l’inclusion du dernier patient dans l’étude |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |