Clinical Trial Results:
FIGHT: A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Controlled Study Evaluating FPA144 and Modified FOLFOX6 in Patients with Previously Untreated Advanced Gastric and Gastroesophageal Cancer: Phase 2 Preceded by Dose-Finding in Phase 1
Summary
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EudraCT number |
2017-003507-22 |
Trial protocol |
HU GB DE PT FR BE ES RO PL IT |
Global end of trial date |
13 May 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
31 Dec 2022
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First version publication date |
31 Dec 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
FPA144-004
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03694522 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
ClinicalTrials.gov (Phase 1): NCT03343301 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Amgen Inc.
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Sponsor organisation address |
One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA, United States, 91320
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Public contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Scientific contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 May 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 May 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the Phase 1 portion of this study was to determine the recommended dose of bemarituzumab (FPA144), a targeted antibody, in combination with 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (modified FOLFOX6) to use in the Phase 2 portion of the trial.
The main objective of the Phase 2 part of the study was to evaluate the efficacy of bemarituzumab in combination with modified FOLFOX6 compared to placebo in combination with modified FOLFOX6 in participants with advanced gastrointestinal cancer.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Council for Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) and applicable national or regional regulations/guidelines.
The study protocol and all amendments, the informed consent form (ICF), and any accompanying materials provided to the subjects were reviewed and approved by an Institutional Review Board (IRB) or Independent Ethics Committee (IEC) at each study center.
The investigator or his/her designee informed the subject of all aspects pertaining to the subject’s participation in the study before any screening procedures were performed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Dec 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
24 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 24
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Worldwide total number of subjects |
167
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EEA total number of subjects |
38
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
117
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From 65 to 84 years |
50
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study FPA144-004 was a Phase 1/2 study. Phase 1 was a safety run-in to determine the recommended dose of bemarituzumab to be administered in combination with a fixed dose of modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) chemotherapy regimen in the Phase 2 part of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
In Phase 1, dose cohorts began at bemarituzumab 6 mg/kg per dose, with enrollment into subsequent dose cohorts depending on safety and tolerability. In Phase 2 participants were randomized equally, stratified based on geographic region, prior treatment status, and administration of a single dose of mFOLFOX6 prior to enrollment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The Phase 1 safety run-in was an open-label dose escalation study.
The Phase 2 part was a randomized, controlled, double-blind study design.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Phase 1: Bemarituzumab 6 mg/kg + mFOLFOX6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 6 mg/kg bemarituzumab administered every 2 weeks (Q2W) and modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) chemotherapy administered Q2W until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bemarituzumab
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Investigational medicinal product code |
FPA144
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered by intravenous infusion over approximately 30 minutes.
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Investigational medicinal product name |
Modified FOLFOX6
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Modified FOLFOX6 regimen consists of the following:
- Oxaliplatin 85 mg/m² IV infusion over 120 minutes;
- Leucovorin 400 mg/m² IV infusion over 120 minutes, or 200 mg/m² levo-leucovorin if leucovorin is unavailable;
- 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² bolus over approximately 5 minutes then 5-FU 2400 mg/m² as a continuous IV infusion over approximately 48 hours.
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Arm title
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Phase 1: Bemarituzumab 15 mg/kg + mFOLFOX6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 15 mg/kg bemarituzumab administered Q2W with a single additional bemarituzumab 7.5 mg/kg dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bemarituzumab
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Investigational medicinal product code |
FPA144
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered by intravenous infusion over approximately 30 minutes.
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Investigational medicinal product name |
Modified FOLFOX6
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Modified FOLFOX6 regimen consists of the following:
- Oxaliplatin 85 mg/m² IV infusion over 120 minutes;
- Leucovorin 400 mg/m² IV infusion over 120 minutes, or 200 mg/m² levo-leucovorin if leucovorin is unavailable;
- 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² bolus over approximately 5 minutes then 5-FU 2400 mg/m² as a continuous IV infusion over approximately 48 hours.
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Arm title
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Phase 2: Bemarituzumab + mFOLFOX6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 15 mg/kg bemarituzumab administered Q2W with a single additional bemarituzumab 7.5 mg/kg dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bemarituzumab
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Investigational medicinal product code |
FPA144
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered by intravenous infusion over approximately 30 minutes.
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Investigational medicinal product name |
Modified FOLFOX6
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Modified FOLFOX6 regimen consists of the following:
- Oxaliplatin 85 mg/m² IV infusion over 120 minutes;
- Leucovorin 400 mg/m² IV infusion over 120 minutes, or 200 mg/m² levo-leucovorin if leucovorin is unavailable;
- 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² bolus over approximately 5 minutes then 5-FU 2400 mg/m² as a continuous IV infusion over approximately 48 hours.
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Arm title
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Phase 2: Placebo + mFOLFOX6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo for bemarituzumab administered Q2W with a single additional placebo dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered by intravenous infusion over approximately 30 minutes.
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Investigational medicinal product name |
Modified FOLFOX6
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Modified FOLFOX6 regimen consists of the following:
- Oxaliplatin 85 mg/m² IV infusion over 120 minutes;
- Leucovorin 400 mg/m² IV infusion over 120 minutes, or 200 mg/m² levo-leucovorin if leucovorin is unavailable;
- 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² bolus over approximately 5 minutes then 5-FU 2400 mg/m² as a continuous IV infusion over approximately 48 hours.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1: Bemarituzumab 6 mg/kg + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received 6 mg/kg bemarituzumab administered every 2 weeks (Q2W) and modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) chemotherapy administered Q2W until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 1: Bemarituzumab 15 mg/kg + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received 15 mg/kg bemarituzumab administered Q2W with a single additional bemarituzumab 7.5 mg/kg dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2: Bemarituzumab + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received 15 mg/kg bemarituzumab administered Q2W with a single additional bemarituzumab 7.5 mg/kg dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2: Placebo + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received placebo for bemarituzumab administered Q2W with a single additional placebo dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1: Bemarituzumab 6 mg/kg + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received 6 mg/kg bemarituzumab administered every 2 weeks (Q2W) and modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) chemotherapy administered Q2W until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||
Reporting group title |
Phase 1: Bemarituzumab 15 mg/kg + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received 15 mg/kg bemarituzumab administered Q2W with a single additional bemarituzumab 7.5 mg/kg dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||
Reporting group title |
Phase 2: Bemarituzumab + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received 15 mg/kg bemarituzumab administered Q2W with a single additional bemarituzumab 7.5 mg/kg dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||
Reporting group title |
Phase 2: Placebo + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received placebo for bemarituzumab administered Q2W with a single additional placebo dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. |
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End point title |
Phase 1: Number of Participants With Treatment-related Adverse Events ≥ Grade 2 [1] [2] | |||||||||
End point description |
A treatment-related adverse event (TRAE) is defined as an adverse event (AE) with an onset date on or after the date of first dose of study treatment, or an event present before treatment that worsened after treatment, and with an onset date prior to 28 days after the last date of dose, for which the investigator assessed as related to investigational product The investigator classified the severity of each AE using the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), version 5.0 on a scale from mild (Grade 1), moderate (Grade 2), severe (Grade 3), life-threatening (Grade 4), or death due to the AE (Grade 5).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 28 days after last dose; Actual median (min, max) duration of treatment emergent period was 19.3 (12.3, 22.3) weeks in the bemarituzumab 6 mg/kg group and 19.4 (4.0, 35.4) weeks in the bemarituzumab 15 mg/kg group.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analyses were not conducted in Phase 1. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [3] - Safety analysis set (participants who received any portion of at least 1 dose of study treatment) [4] - Safety analysis set |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 1: Number of Participants With Dose Limiting Toxicities (DLTs) [5] [6] | |||||||||
End point description |
DLTs were defined as any of the following events considered by the investigator to be related to study drug:
-Absolute neutrophil count (ANC) < 0.5 × 10^9/L > 5 days duration or febrile neutropenia.
-Platelets < 25 × 10^9/L or < 50 × 10^9/L with bleeding requiring medical intervention or for > 3 days.
-Grade 4 anemia.
-Any Grade 2-3 ophthalmologic AE not resolving within 7 days.
-Any Grade 4 ophthalmologic AE.
-Any Grade 4 laboratory value.
-Any Grade 3 laboratory values that are not of clinical significance according to investigator and Sponsor agreement if they do not resolve within 72 hours.
-Aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase (AST/ALT) ≥ 3 × upper limit of normal (ULN) and concurrent total bilirubin ≥ 2 × ULN not related to liver involvement with cancer.
-Any non-hematological AE ≥ Grade 3 (except nausea, vomiting, and diarrhea).
-Grade 3 nausea, vomiting or diarrhea not resolving with supportive care in 72 hours.
-Grade 4 nausea, vomiting or diarrhea.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
28 days
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analyses were not conducted in Phase 1. [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [7] - DLT-evaluable analysis set (participants who completed 2 cycles of treatment or experienced a DLT) [8] - DLT-evaluable analysis set |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 2: Progression-Free Survival (PFS) [9] | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as time from randomization until the date of radiographic disease progression based on investigator assessment using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 or death from any cause, whichever came first. PFS was analyzed using Kaplan-Meier methods. Participants with no progression or death, or who started new anticancer therapy before documented progression or death without documented progression, or who had ≥ 2 consecutive missing tumor assessments before documented progression or death without documented progression were censored on the date of last adequate tumor assessment. Participants with no baseline tumor assessment, were censored at the date of randomization.
The primary efficacy analysis was pre-specified to be conducted after at least 84 PFS events were observed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization until the primary analysis data cut-off date of 23 September 2020; median time on follow-up was 10.9 months.
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [10] - Intent-to-treat population (all participants randomized in Phase 2) [11] - Intent-to-treat population |
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Statistical analysis title |
Primary Analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A non-parametric stratified log-rank test was used to compare the treatment groups with the stratification factors of geographical region and administration of a single dose of mFOLFOX6. Hazard ratio and 95% CIs were calculated using the Cox proportional hazards model, adjusted for randomization stratification factors.
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Comparison groups |
Phase 2: Bemarituzumab + mFOLFOX6 v Phase 2: Placebo + mFOLFOX6
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Number of subjects included in analysis |
155
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0727 [12] | ||||||||||||
Method |
Stratified log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.68
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.44 | ||||||||||||
upper limit |
1.04 | ||||||||||||
Notes [12] - Stratified log-rank test adjusted for randomization stratification factors of geographic region and administration of mFOLFOX6 single dose prior to randomization. |
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End point title |
Phase 1: Number of Participants With Treatment-emergent Adverse Events [13] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Treatment-emergent adverse events are defined as AEs that started or worsened between the start of study drug and 28 days after permanent discontinuation of study drug.
A serious AE is defined as any untoward medical occurrence that at any dose resulted in death, was life-threatening, required inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, resulted in persistent or significant disability or incapacity, or was a congenital anomaly or birth defect.
The investigator assessed the causality/relationship between the study treatment and each AE, and assessed the severity of each AE according to the NCI-CTCAE, version 5.0.
Ocular events associated with symptomatic corneal involvement and symptomatic and asymptomatic retinal involvement were events of special interest (TE-AESI) in this study. Cornea and retina AEs were defined by Standardized Medical Dictionary for Regulatory Activities Queries (SMQs) of corneal disorders and retinal disorders (broad).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug up to 28 days after last dose; Actual median (min, max) duration of the treatment emergent period was 19.3 (12.3, 22.3) weeks in the bemarituzumab 6 mg/kg group and 19.4 (4.0, 35.4) weeks in the bemarituzumab 15 mg/kg group.
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Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [14] - Safety analysis set [15] - Safety analysis set |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 1: Maximum Observed Serum Concentration (Cmax) of Bemarituzumab [16] | ||||||||||||||||||
End point description |
Bemarituzumab serum concentration was measured by a validated enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). The lower limit of quantitation (LLOQ) of the assay was 0.125 μg/mL.
The pharmacokinetic (PK)-evaluable analysis set included all participants who had sufficient PK data for the reliable calculation of at least 1 PK parameter.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 day 1 at predose, 0.25, 4, 48, and 168 hours after end of infusion, and for participants in Cohort 2 day 8 at 0.25 and 4 hours end of infusion; Cycle 2 day 1 at predose, 0.25 and 48 hours after end of infusion.
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Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [17] - PK-evaluable analysis set [18] - PK-evaluable analysis set; N=7 for Cycle 2 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 1: Observed Serum Concentration of Bemarituzumab at the End of the Dose Interval (Ctrough) [19] | ||||||||||||||||||
End point description |
Bemarituzumab serum concentration was measured by a validated enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). The lower limit of quantitation (LLOQ) of the assay was 0.125 μg/mL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 day 14 predose for cohort 1 and day 8 predose for cohort 2; Cycle 2 day 14 predose
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Notes [19] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [20] - PK-evaluable analysis set [21] - PK-evaluable analysis set |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 1: Area Under the Observed Concentration-time Curve From the Time of Dosing to Day 14 (AUC0-14) [22] | ||||||||||||
End point description |
Bemarituzumab serum concentration was measured by a validated enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). The lower limit of quantitation (LLOQ) of the assay was 0.125 μg/mL.
Area under the observed concentration-time curve from the time of dosing to Day 14 (0-336h) calculated by log-linear trapezoidal approximation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 day 1 at predose, 0.25, 4, 48, and 168 hours after end of infusion, and for participants in Cohort 2 day 8 at 0.25 and 4 hours after the end of infusion.
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Notes [22] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [23] - PK-evaluable analysis set [24] - PK-evaluable analysis set with available AUC data |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 1: Terminal Half-life (t1/2) of Bemarituzumab [25] | ||||||||||||
End point description |
Bemarituzumab serum concentration was measured by a validated enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). The lower limit of quantitation (LLOQ) of the assay was 0.125 μg/mL.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 day 1 at predose, 0.25, 4, 48, and 168 hours after end of infusion, and for participants in Cohort 2 day 8 at 0.25 and 4 hours after end of infusion.
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Notes [25] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [26] - PK-evaluable analysis set [27] - PK-evaluable analysis set with available half-life data |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 1 : Number of Participants With Treatment Induced Anti-bemarituzumab Antibodies [28] | |||||||||
End point description |
Postbaseline treatment induced antidrug antibody (ADA) positive is defined as participants who were:
• ADA negative at baseline and ADA positive at any postbaseline timepoint, or
• ADA positive at baseline and ADA positive with titer of at least 4-fold of the baseline titer at one or more postbaseline timepoint.
The ADA-evaluable analysis set includes all enrolled participants who received at least 1 dose of bemarituzumab and had at least 1 ADA sample drawn at any timepoint with available ADA data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Samples were collected for ADA analysis predose on day 1 of Cycles 1, 2, 3, 7, and 10 and at 28 days following the last dose.
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Notes [28] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [29] - ADA-evaluable analysis set [30] - ADA-evaluable analysis set |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 2: Overall Survival (OS) [31] | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as time from randomization until death from any cause. Participants who were lost to follow-up or did not have a date of death were censored at the last date that they were known to be alive. Participants with confirmed death or alive status after the data cutoff date were censored at the data cutoff date. Median OS was estimated using a Kaplan-Meier analysis.
"99999" indicates values that could not be estimated due to the low number of events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization until the primary analysis data cut-off date of 23 September 2020; median time on follow-up was 10.9 months.
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Notes [31] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [32] - Intent-to-treat population [33] - Intent-to-treat population |
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Statistical analysis title |
Primary Analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2: Bemarituzumab + mFOLFOX6 v Phase 2: Placebo + mFOLFOX6
|
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Number of subjects included in analysis |
155
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0268 [34] | ||||||||||||
Method |
Stratified log-rank test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.58
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.35 | ||||||||||||
upper limit |
0.95 | ||||||||||||
Notes [34] - Stratified log-rank test adjusted for randomization stratification factors, including geographic region and administration of mFOLFOX6 single dose prior to randomization. |
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End point title |
Phase 2: Overall Response Rate (ORR) [35] | ||||||||||||
End point description |
Tumor response assessment was performed by the investigator per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 guidelines. ORR is defined as the percentage of participants who achieved a best overall response (BOR) of either complete response (CR) or partial response (PR) based on investigator assessment of tumor lesions per RECIST v1.1.
CR was defined as the disappearance of all lesions except lymph node short axis < 10 mm; PR was defined as a ≥ 30% reduction in sum of diameters in target lesions.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Tumor assessments were performed every 8 weeks until 12 months and then every 12 weeks thereafter until disease progression or additional anticancer therapy was initiated; the median duration of follow-up time was 10.9 months.
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Notes [35] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [36] - Intent-to-treat population [37] - Intent-to-treat population |
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Statistical analysis title |
Analysis of ORR | ||||||||||||
Comparison groups |
Phase 2: Bemarituzumab + mFOLFOX6 v Phase 2: Placebo + mFOLFOX6
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Number of subjects included in analysis |
155
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.106 [38] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||
Point estimate |
13.1
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-2.8 | ||||||||||||
upper limit |
29 | ||||||||||||
Notes [38] - P-value was calculated based on stratum-adjusted Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) proportions |
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End point title |
Phase 2: Number of Participants With Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) [39] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAEs are defined as adverse events (AEs) that started or worsened from the start of study drug to 28 days after permanent discontinuation of study drug.
A serious AE is defined as any untoward medical occurrence that:
• Resulted in death;
• Was life-threatening;
• Required inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization;
• Resulted in persistent or significant disability or incapacity;
• Was a congenital anomaly or birth defect.
The investigator assessed the causality/relationship between study treatment and each AE, and assessed the severity of each AE according to the NCI-CTCAE, version 5.0 on a scale from mild (Grade 1), moderate (Grade 2), severe (Grade 3), life-threatening (Grade 4), or death due to the AE (Grade 5). Cornea and retina AEs were defined by Standardized Medical Dictionary for Regulatory Activities Queries (SMQs) of corneal disorders and retinal disorders (broad).
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From first dose of study drug to 28 days after last dose of study drug. Actual median (min, max) duration of treatment emergent period was 29 (4.1, 157) weeks in the bemarituzumab + mFOLFOX6 group and 28 (4.3, 133) weeks in the placebo + mFOLFOX6 group.
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Notes [39] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [40] - Safety analysis set [41] - Safety analysis set |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Phase 2: Overall Survival - Updated Analysis [42] | ||||||||||||
End point description |
OS is defined as time from randomization until death from any cause. Participants who were lost to follow-up or did not have a date of death were censored at the last date that they were known to be alive. Median OS was estimated using a Kaplan-Meier analysis.
"99999" indicates values that could not be estimated due to the low number of events.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
From randomization until 28 February 2021; median time on follow-up was 12.5 months.
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Notes [42] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Phase 1 and Phase 2 results are reported separately. |
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Notes [43] - Intent-to-treat population [44] - Intent-to-treat population |
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Statistical analysis title |
Post-hoc Analysis of Overall Survival | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and 95% CIs were calculated using the Cox proportional hazards model, adjusted for randomization stratification factors, including geographic region and administration of mFOLFOX6 single dose prior to randomization.
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Comparison groups |
Phase 2: Bemarituzumab + mFOLFOX6 v Phase 2: Placebo + mFOLFOX6
|
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Number of subjects included in analysis |
155
|
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Analysis specification |
Post-hoc
|
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Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.38 | ||||||||||||
upper limit |
0.94 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Deaths: Up to end of study; median (range) time on study was 21 (4-50) weeks in Phase 1, 59 (1-176) weeks in Phase 2.
AEs: From first dose to 28 days after last dose; median (range) duration was 19 (4-35) weeks in Phase 1, 29 (4-157) weeks in Phase 2.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
|
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Reporting groups
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Reporting group title |
Phase 1: Bemarituzumab 6 mg/kg + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received 6 mg/kg bemarituzumab administered Q2W and mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 1:Bemarituzumab 15 mg/kg + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received 15 mg/kg bemarituzumab administered Q2W with a single additional bemarituzumab 7.5 mg/kg dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2: Placebo + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received placebo for bemarituzumab administered Q2W with a single additional placebo dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase 2: Bemarituzumab + mFOLFOX6
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Reporting group description |
Participants received 15 mg/kg bemarituzumab administered Q2W with a single additional bemarituzumab 7.5 mg/kg dose on cycle 1 day 8. Participants also received mFOLFOX6 chemotherapy administered Q2W. Treatment continued until unacceptable toxicity, disease progression, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Jan 2018 |
Major changes included:
- Updated phase 3 objectives and endpoints to reflect OS instead of PFS;
- Updated method of radiological assessment to investigator assessed instead of blinded independent central review;
- Updated statistical methods to support revised endpoint of OS, increase in phase 3 sample size;
- Revised adverse event reporting period for ophthalmologic exams;
- Updated clinical experience of bemarituzumab based on recent data, clarified the timing for serious adverse event reporting;
- Defined adverse events of special interest;
- Updated timing of tumor scans. |
||
19 Nov 2018 |
Major changes included:
- Removed language involving informed consent requirements in protocol synopsis;
- Clarified distinction between prescreening and screening period;
- Added phase 3 recommended dose;
- Added exception for anemia to exclusion criteria;
- Revised window for baseline radiographic imaging to be within 28 days (± 3 days);
- Clarified when and how bemarituzumab dose recalculations should be performed;
- Removed rounding convention for oxaliplatin and 5-FU;
- Addressed explicit dose levels for dose reduction;
- Added PI ability to unblind treatment code in case of emergency. |
||
05 Jun 2020 |
Major changes included:
- Changed study design to phase 2;
- Changed primary endpoint to PFS;
- Changed secondary endpoint to OS;
- Changed PK/ADA to exploratory endpoints;
- Removed circulating tumor DNA (ctDNA) analysis at end of treatment (EOT). |
||
10 Mar 2021 |
Major changes included:
- Updated long term follow up (LTFU) survival duration (phase 2) to 24 months;
- The planned duration for study completion approximately 43 months. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
|||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36244398 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32965540 |