| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Cold Agglutinin Disease |
| MALATTIA DA AGGLUTININE A FREDDO PRIMARIA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autoimmune Disease against red blood cells (Haemolytic Anaemia) |
Malattia Autoimmune contro gli eritrociti (Anemia Emolitica)
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073785 |
| E.1.2 | Term | Autoimmune haemolytic anaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A:
The primary objective of Part A is to determine whether BIVV009
administration results in a = 2 g/dL increase in hemoglobin (Hgb) levels
or increases Hgb to = 12 g/dL and obviates the need for blood
transfusion during treatment in patients with primary CAgD who have a
recent history of transfusion
Part B:
The primary objective of Part B is to evaluate the long-term safety and
tolerability of BIVV009 in patients with primary CAgD. |
Parte A: L'obiettivo primario della parte A ¿ quello di determinare se la somministrazione di BIVV009 produce un aumento dei livelli di emoglobina (HGB) di = 2 g/dL o aumenta il livello di Hgb a = 12 g/dL e previene la necessit¿ di trasfusioni di sangue durante il trattamento in pazienti affetti da CAgD primaria che hanno un¿anamnesi recente di trasfusioni
Parte B: L'obiettivo primario della Parte B ¿ valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilit¿ di BIVV009 in pazienti affetti da CAgD primaria |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
Efficacy:
¿To assess the effect of BIVV009 on clinical events and laboratory
parameters related to hemolysis and anemia in patients with primary
CAgD
¿To assess the effect of BIVV009 on quality of life (QOL) in patients with
primary CAgD
Safety:
¿To evaluate the overall safety and tolerability of BIVV009 in patients
with primary CAgD
Exploratory:
¿To assess the effect of BIVV009 on specific complications of CAgD
¿To evaluate the effect of BIVV009 on certain disease-related
biomarkers in patients with primary CAgD
¿To evaluate the pharmacokinetics of BIVV009
Part B:
¿The secondary objective of Part B is to investigate the durability of
response during long-term treatment with BIVV009 in patients with
primary CAgD. |
Parte A:
Efficacia:
¿Valutare l'effetto di BIVV009 su eventi clinici e parametri di laboratorio correlati a emolisi e anemia in pazienti affetti da CAgD primaria
¿Valutare l'effetto di BIVV009 sulla qualit¿ della vita (QOL) in pazienti affetti da CAgD primaria
Sicurezza:
¿Valutare la sicurezza globale e la tollerabilit¿ di BIVV009 in pazienti affetti da CAgD primaria
Esplorativi:
¿Valutare l'effetto di BIVV009 su specifiche complicanze di CAgD
¿Valutare l'effetto di BIVV009 su alcuni biomarcatori correlati alla malattia in pazienti affetti da CAgD primaria
¿Valutare la farmacocinetica di BIVV009
Parte B:
¿L'obiettivo secondario della parte B ¿ studiare la durata della risposta durante il trattamento a lungo termine con BIVV009 in pazienti affetti da CAgD primaria. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult males and females = 18 years of age at Screening
2. Body weight of = 39 kg at Screening
3. Confirmed diagnosis of primary CAgD based on the following criteria:
a. Chronic hemolysis
b. Polyspecific direct antiglobulin test (DAT) positive
c. Monospecific DAT strongly positive for C3d
d. Cold agglutinin titer = 64 at 4¿C
e. IgG DAT = 1+, and
f. No overt malignant disease
4. History of at least one documented blood transfusion within 6 months of enrollment
5. Hemoglobin level = 10.0 g/dL
6. Bilirubin level above the normal reference range, including patients with Gilbert’s Syndrome
7. Ferritin levels above the lower limit of normal. Concurrent treatment with iron supplementation is permitted if the patient has been on a stable dose during the previous 4 weeks.
8. Presence of one or more of the following CAgD-related signs or symptoms within 3 months of Screening:
a. Symptomatic anemia defined as:
i. Fatigue
ii. Weakness
iii. Shortness of breath
iv. Palpitations, fast heart beat
v. Light headedness and/or
vi. Chest pain
b. Acrocyanosis
c. Raynaud’s syndrome
d. Hemoglobinuria
e. Disabling circulatory symptoms, and/or
f. Major adverse vascular event (including thrombosis)
9. Bone marrow biopsy within 6 months of Screening with no overt evidence of lymphoproliferative disease or other hematological malignancy. An additional bone marrow biopsy will be required if the prior bone marrow is deemed unsuitable for analysis by the Sponsor.
10. Documented vaccinations against encapsulated bacterial pathogens (Neisseria meningitis, including serogroup B meningococcus where available, Haemophilus influenzae, and Streptococcus pneumoniae) within 5 years of enrollment or as specified in Section 6.1.1.1.
11. Adequate IV access
12. If female, must be post-menopausal, surgically sterile, or be established on (= 3 months prior to Screening) and agree to continue to use the same highly effective methods of birth control throughout the study and for 9 weeks following administration of the last dose of study drug
13. Males must be surgically sterile for at least 90 days or when sexually active with female partners of child-bearing potential will agree to use highly effective contraception from Day 0 until 9 weeks following administration of the last dose of study drug.
14. Able to comprehend and give informed consent
15. Able to comply with the requirements of the study and to complete the full sequence of protocol-related procedures |
1. Adulti di sesso maschile e femminile di età = 18 anni allo Screening
2. Peso corporeo = 39 kg allo Screening
3. Diagnosi confermata di CAgD primaria sulla base dei seguenti criteri:
a. Emolisi cronica,
b. Test dell’antiglobulina diretto (DAT) polispecifico positivo,
c. DAT monospecifico fortemente positivo per C3d,
d. Titolo delle agglutinine a freddo =64 a 4¿C,
e. DAT IgG = 1+, e
f. Nessuna evidenza di patologia maligna
4. Anamnesi di almeno una trasfusione di sangue documentata entro 6 mesi dall’arruolamento
5. Livello di emoglobina = 10,0 g/dL
6. Livello di bilirubina al di sopra del normale intervallo di riferimento, compresi pazienti con la Sindrome di Gilbert
7. Livelli di ferritina superiori al limite inferiore della norma. Il trattamento concomitante con supplemento di ferro è consentito se il paziente ha assunto una dose stabile durante le 4 settimane precedenti.
8. Presenza di uno o più dei seguenti segni o sintomi correlati a CAgD entro 3 mesi dallo Screening:
a. Anemia sintomatica definita come:
i. affaticamento
ii. debolezza
iii. respiro affannoso
iv. palpitazioni, battito cardiaco accelerato
v. stordimento e/o
vi. dolore al petto
b. acrocianosi
c. Sindrome di Raynaud
d. Emoglobinuria
e. Sintomi circolatori invalidanti, e/o
f. Eventi avversi vascolari maggiori (compresa trombosi)
9. Biopsia del midollo osseo entro 6 mesi dallo Screening e nessuna palese evidenza di malattia linfoproliferativa o altre neoplasie ematologiche. Se il precedente campione di midollo osseo viene ritenuto non idoneo per l'analisi da parte dello Sponsor, sarà necessario eseguire una biopsia del midollo osseo aggiuntiva.
10. Documentate vaccinazioni contro patogeni batterici incapsulati (Neisseria meningitis compreso il sierogruppo meningococco B dove disponibile, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae) entro 5 anni dall’arruolamento o come specificato nella Sezione 6.1.1.1.
11. Accesso EV adeguato
12. Se di sesso femminile, deve essere in post-menopausa, chirurgicamente sterile, o usare stabilmente (= 3 mesi prima dello Screening) e accettare di continuare a utilizzare lo stesso metodo contraccettivo altamente efficace durante tutto lo studio e per 9 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose di farmaco in studio
13. Gli uomini devono essere chirurgicamente sterili da almeno 90 giorni o, se sessualmente attivi con partner di sesso femminile in età fertile, dovranno accettare di usare metodi di contraccezione altamente efficaci dal Giorno 0 fino a 9 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose di farmaco in studio.
14. In grado di comprendere e dare il proprio consenso informato
15. In grado di soddisfare le esigenze dello studio e di completare l’intera sequenza delle procedure correlate al protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Cold agglutinin syndrome secondary to infection, rheumatologic disease, or active hematologic malignancy
2. Clinically relevant infection of any kind within the month preceding enrollment (eg, active hepatitis C, pneumonia).
3. Clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus (SLE) or other autoimmune disorders with anti-nuclear antibodies at Screening. Anti-nuclear antibodies of long standing duration without associated clinical symptoms will be adjudicated on a case-by-case basis during the Confirmatory Review of Patient Eligibility (Section 6.1.1.3).
4. Positive hepatitis panel (including hepatitis B surface antigen and/or hepatitis C virus antibody) prior to or at Screening.
5. Positive human immunodeficiency virus (HIV) antibody at Screening.
6. Treatment with rituximab monotherapy within 3 months or rituximab combination therapies (eg, with bendamustine, fludarabine, ibrutinib, or cytotoxic drugs) within 6 months prior to enrollment.
7. Concurrent treatment with corticosteroids other than a stable daily dose equivalent to = 10 mg/day prednisone for previous 3 months.
8. Erythropoietin deficiency. Concurrent treatment with erythropoietin is permitted if the patient has been on a stable dose for the previous 3 months.
9. Concurrent usage of iron supplementation unless the patient has been on a stable dose for at least 4 weeks.
10. Clinically significant medical history or ongoing chronic illness that would jeopardize the safety of the patient or compromise the quality of the data derived from his/her participation in this study (as determined by the Investigator [or designee]) at Screening.
11. Concurrent treatment with other experimental drugs or participation in another clinical trial with any investigational drug within 30 days or 5 half lives, whichever is greater, prior to treatment start.
12. Females who are pregnant, lactating, or, if having reproductive potential, are considered potentially unreliable with respect to contraceptive practice.
13. History of hypersensitivity to BIVV009 or any of its components.
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1. Sindrome da agglutinine a freddo secondaria a infezione, malattia reumatologica o neoplasia ematologica attiva
2. Infezione clinicamente rilevante di qualsiasi genere entro il mese precedente l’arruolamento (ad es, epatite C attiva, polmonite).
3. Diagnosi clinica di lupus eritematoso sistemico (SLE) o altre malattie autoimmuni con anticorpi anti-nucleo allo Screening. Gli anticorpi anti-nucleari di lunga durata senza la presenza di sintomi clinici associati, saranno valutati caso per caso durante la Confirmatory Review dell’Eleggibilità del Paziente (Sezione 6.1.1.3.).
4. Quadro completo di analisi per l’epatite positivo (compresi antigene superficiale dell’epatite B e/o anticorpo del virus dell’epatite C) prima di o allo Screening
5. Esito positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo Screening
6. Trattamento con rituximab in monoterapia entro 3 mesi o in combinazione (ad es., con bendamustina, fludarabina, ibrutinib, o farmaci citotossici) entro 6 mesi prima dell'arruolamento
7. Trattamento concomitante con corticosteroidi diverso da una dose giornaliera stabile equivalente a = 10 mg/die di prednisone per i 3 mesi precedenti
8. Deficit di eritropoietina Il trattamento concomitante con eritropoietina è consentito se il/la paziente ha seguito una terapia con dosaggio stabile per i 3 mesi precedenti.
9. Utilizzo concomitante di integratori di ferro a meno che il/la paziente non abbia seguito una terapia con dosaggio stabile da almeno 4 settimane.
10. Anamnesi medica clinicamente significativa o malattia cronica in corso che metterebbe a rischio la sicurezza del/della paziente o comprometterebbe la qualità dei dati derivati dalla sua partecipazione a questo studio (come stabilito dallo sperimentatore [o da un suo incaricato]) allo Screening.
11. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione ad un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale dei due sia il periodo più lungo, prima di iniziare il trattamento
12. Donne in gravidanza o allattamento o, se in età fertile, considerate potenzialmente inaffidabili rispetto alla pratica contraccettiva.
13. Storia clinica di ipersensibilità a BIVV009 o a qualcuno dei suoi componenti. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the responder rate. A patient will be
considered a responder if he or she did not receive a blood transfusion
from Week 5 through Week 26 (EOT) and did not receive treatment for
CAgD beyond what is permitted per protocol. Additionally, the patient's
Hgb level must meet either of the following criteria:
• Hgb level is = 12 g/dL at the treatment assessment endpoint (defined
as mean value from Weeks 23, 25, and 26), or
• Hgb increased = 2 g/dL from baseline (defined as the last Hgb value
before administration of the first dose of study drug) at treatment assessment endpoint |
L'endpoint di efficacia primario è la percentuale di responder. Un paziente sarà considerato responder se lui o lei non ha ricevuto una trasfusione di sangue
dalla Settimana 5 alla Settimana 26 (EOT) e non ha ricevuto il trattamento per CAgD al di là di quanto è consentito per protocollo. Inoltre, i livelli di Hgb del paziente devono soddisfare uno dei seguenti criteri:
• Il livello Hgb è = 12 g / dL all'endpoint per la valutazione del trattamento (definito
come valore medio dalle Settimane 23, 25 e 26), oppure
• Hgb è aumentato di = 2 g / dL dal baseline (definito come ultimo valore Hgb
prima della somministrazione della prima dose di farmaco in studio) all'endpoint per la valutazione del trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 26 (EOT) |
| Settimana 26 (EOT) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿Mean change from baseline in bilirubin (excluding patients with
Gilbert's Syndrome) at the treatment assessment endpoint (mean of
values at Week 23, 25, and 26)
¿Mean change from baseline in QOL, as assessed by the change in
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue scale
scores at the treatment assessment endpoint
¿Mean change from baseline in lactate dehydrogenase (LDH) at the
treatment assessment endpoint
¿Number of transfusions and number of units after the first 5 weeks of
study drug administration
¿Mean change from baseline in Hgb at the treatment assessment endpoint |
¿ Variazione media rispetto alla baseline di bilirubina (esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert), all¿endpoint di valutazione del trattamento (media dei valori alle Settimane 23, 25 e 26)
¿ Variazione media rispetto alla baseline della QOL, valutata mediante la variazione dei punteggi sulla Scala di valutazione funzionale della fatica collegata alla terapia di una malattia cronica (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy FACIT-Fatigue) all¿endpoint di valutazione del trattamento
¿ Variazione media rispetto alla baseline dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH) all¿endpoint di valutazione del trattamento
¿ Numero di trasfusioni e numero di unit¿ dopo le prime 5 settimane di somministrazione del farmaco in studio
¿ Variazione media rispetto alla baseline di Hgb all¿endpoint di valutazione del trattamento
|
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 26 (EOT) |
| Settimana 26 (EOT) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| New Zealand |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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