| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| newly diagnosed FLT3 non-mutated acute myeloid leukemia |
| Leucemia mieloide acuta (AML) con mutazione FLT-3 negativa di nuova diagnosi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| newly diagnosed FLT3 non-mutated acute myeloid leukemia |
| AML con FLT3-MN di nuova diagnosi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if the addition of midostaurin to standard induction and consolidation therapy, followed by single agent post-consolidation therapy improves EFS in patients with newly diagnosed FLT3-MN (SR<0.05) AML. |
| Obiettivo primario: Determinare se l’associazione di midostaurina alla terapia d’induzione e consolidamento standard, seguite dalla terapia post-consolidamento con midostaurina in monoterapia migliori la sopravvivenza libera da eventi (EFS) nei pazienti con leucemia mieloide acuta con FLT3-MN (SR < 0.05) di nuova diagnosi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Key: determine if addition of midostaurin to standard induction + consolidation, followed by single agent post-consolidation improves OS in pts with newly diagnosed FLT3-MN (SR<0.05) AML.
2. Compare CR + CRi with adequate recovery rate in the 2 treatment groups.
3. Compare percentage of pts who reached MRD neg status in the 2 groups.
4. Compare percentage of pts with MRD neg status in the post-consolidation phase in the 2 groups.
5. Compare time to MRD neg bone marrow between the two treatment arms in the 2 groups.
6. Compare DFS, as well as CIR and CID in the 2 groups.
7. Compare time to neutrophil recovery in the 2 groups.
8. Compare time to platelet recovery in the 2 treatment groups.
9. Assess safety and tolerability of midostaurin in combination with chemotherapy and as monotherapy during post-consolidation.
10. Characterize PK of midostaurin, CGP52421 and CGP62221.
11. Assess impact of midostaurin on health related quality of life and AML symptom reduction. |
Obiettivo secondario principale: Determinare se l’associazione di midostaurina alla terapia d’induzione e consolidamento standard, seguite dalla terapia post-consolidamento con midostaurina in monoterapia migliori la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con leucemia mieloide acuta con FLT3-MN (SR < 0.05) di nuova diagnosi.
Obiettivo 1: Confrontare il tasso di remissione completa (CR + CRi con recupero adeguatodella conta ematica) nei due gruppi di trattamento.
Obiettivo 2: Confrontare la percentuale di pazienti che hanno raggiunto lo status di malattia residua minima (MRD) negativo nei due gruppi di trattamento.
Obiettivo 3: Confrontare la percentuale di pazienti con status MRD negativo nella fase di post-consolidamento nei due gruppi di trattamento.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of AML (≥20% blasts in the bone marrow based on WHO 2016 classification). Patients with APL (acute promyelocytic leukemia) with PML-RARA are not eligible.
2. Suitability for intensive induction chemotherapy in the judgment of the investigator
3. Documented absence of an ITD and TKD activating mutation at codons D835 and I836 in the FLT3 gene, as determined by analysis in a Novartis designated FLT3 screening laboratory using a validated clinical trial assay with clinical cutoff of 0.05 mutant to wild type ratio.
4. Age ≥ 18 years
5. Laboratory values that indicate adequate organ function assessed locally at the screening visit:
• AST ≤ 3 times ULN
• Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 times ULN
• Serum total bilirubin ≤ 1.5 times ULN, unless in case of hyperbilirubinemia due to an isolated Gilbert syndrome
• Estimated (by Cockcroft-Gault) creatinine clearance ≥ 30ml/min
6. Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures.
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1. Diagnosi di AML (conta dei blasti nel midollo osseo ≥ 20% in base alla classificazione
WHO 2016). I pazienti con leucemia promielocitica acuta (APL) con riarrangiamento
dei geni PML (leucemia promielocitica) e del recettore dell’acido retinoico (PMLRARA)
non sono eleggibili.
2. Pazienti candidabili alla chemioterapia di induzione intensiva, secondo il giudizio
dello sperimentatore.
3. Assenza documentata di ITD e mutazione attivante TKD nei codoni D835 e I836 nel
gene FTL3, come determinato dall’analisi presso un laboratorio designato da Novartis,
utilizzando saggi validati di studi clinici con cut-off clinico del SR mutante rispetto a
wild type di 0.05 .
4. Età ≥ 18 anni.
5. Valori di laboratorio che indicano una funzione d’organo adeguata, valutata localmente alla visita di screening:
- Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN
- Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN
- Bilirubinemia totale ≤ 1,5 x ULN, eccetto il caso di iperbilirubinemia dovuta a sindrome di Gilbert isolata
- Clearance della creatinina calcolata (mediante Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min.
6. Consenso informato scritto, ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Central nervous system (CNS) leukemia
2. Therapy-related secondary AML
3. Isolated extramedullary leukemia
4. Prior therapy for leukemia or myelodysplasia with the following exceptions:
a) Emergency leukapheresis
b) Emergency treatment for hyperleukocytosis with hydroxyurea or low-dose cytarabine for ≤ 7 days
c) Cranial RT for CNS leukostasis (one dose only)
d) Hematopoietic Growth factor/cytokine support
e) Other supportive therapy including antibiotics at the discretion of the investigator
5. AML after antecedent myelodysplasia (MDS) with prior cytotoxic treatment (e.g., azacytidine or decitabine)
6. Any investigational agent within 30 days or 5 half-lives, whichever is greater, prior to Day 1. An investigational agent is defined as an agent with no approved medical use in adults or in pediatric patients.
7. Prior treatment with a FLT3 inhibitor (e.g., midostaurin, quizartinib, sorafenib)
8. Strong CYP3A4/5 enzyme inducing drugs unless they can be discontinued or replaced prior to enrollment.
9. Any other known disease or concurrent severe and/or uncontrolled medical condition (e.g., cardiovascular disease including congestive heart failure or active uncontrolled infection) that could compromise participation in the study.
10. Abnormal chest X-ray with corresponding clinical symptoms or findings that indicate an active infection, or other pulmonary conditions that are currently clinically significant.
11. Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that might alter significantly the absorption of midostaurin.
12. Known confirmed diagnosis of HIV infection or active viral hepatitis (testing is not mandatory to exclude these viral infections).
13. Cardiovascular abnormalities, including any of the following:
• History of MI, angina pectoris, CABG within 6 months prior to starting study treatment
• Clinically uncontrolled cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade AV block (e.g., bifascicular block, Mobitz type II and third degree AV block)
• Uncontrolled congestive heart failure
• Left ventricular ejection fraction of <50%,
• Poorly controlled hypertension
14. Pregnant or nursing (lactating) women
15. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception during dosing and for at least 4 months after stopping medication.
Women are considered post-menopausal and not of child bearing potential if they have had 12 months of natural (spontaneous) amenorrhea with an appropriate clinical profile (i.e., age appropriate, history of vasomotor symptoms) or have had surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy), total hysterectomy, or tubal ligation at least six weeks ago. In the case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been confirmed by follow up hormone level assessment is she considered not of child bearing potential.
16. Sexually active males unless they use a condom during intercourse while taking the drug during treatment, and for at least 4 months after stopping treatment and should not father a child in this period. A condom is required to be used also by vasectomized men as well as during intercourse with a male partner in order to prevent delivery of the drug via semen.
17. Unwillingness or inability to comply with the protocol.
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1. Leucemia del sistema nervoso centrale (SNC).
2. AML secondaria correlata alla terapia.
3. Leucemia extramidollare isolata.
4. Terapia precedente per leucemia o mielodisplasia con le seguenti eccezioni:
a. leucoaferesi in caso d’emergenza
b. trattamento d’emergenza per iperleucocitosi con idrossiurea o bassa dose di citarabina per ≤ 7 giorni
c. radioterapia cranica per leucostasi del SNC (solo una dose)
d. integrazione con fattore di crescita ematopoietico/citochina
e. altra terapia di supporto compresi antibiotici, a discrezione dello sperimentatore
5. AML dopo mielodisplasia (MDS) precedente con precedente trattamento citotossico (ossia azacitidina o decitabina)
6. Qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale, qualunque sia più lungo, prima del Giorno 1. Un farmaco sperimentale è definito come un farmaco il cui impiego medico non è approvato nei pazienti adulti o pediatrici.
7. Trattamento precedente con un inibitore di FLT3 (per esempio, midostaurina, quizartinib, sorafenib).
8. Farmaci forti induttori dell’enzima CYP3A4/5 (vedi Appendice 1) a meno che possano essere sospesi o sostituiti prima dell’arruolamento.
9. Qualsiasi altra patologia nota o condizione medica concomitante grave e/o non controllata (per esempio, patologia cardiovascolare compreso scompenso cardiaco congestizio o infezione in fase attiva non controllata) che possa compromettere la partecipazione allo studio.
10. Alterazione della radiografia del torace con sintomi clinici corrispondenti o riscontri indicativi di un’infezione in fase attiva o altre patologie polmonari che sono attualmente clinicamente rilevanti.
11. Compromissione della funzionalità gastrointestinale (GI) o gastropatia che potrebbe alterare significativamente l’assorbimento di midostaurina.
12. Diagnosi nota confermata di infezione da HIV o epatite virale acuta (i test non sono obbligatori per escludere queste infezioni virali).
13. Alterazioni cardiovascolari, compresa una qualsiasi delle condizioni seguenti:
- Anamnesi positiva per infarto miocardico, angina pectoris, by-pass aorto-coronarico (CABG) entro 6 mesi prima dell’inizio del trattamento in studio
- Aritmia cardiaca clinicamente non controllata (per esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra completo, blocco atrio-ventricolare (AV) di grado elevato (per esempio, blocco bifascicolare, Mobitz di tipo II e blocco atrio-ventricolare di III grado)
- Insufficienza cardiaca congestizia non controllata
- Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%
- Ipertensione arteriosa scarsamente controllata
14. Donne in gravidanza o allattamento.
15. Donne potenzialmente fertili, definite come ogni donna fisiologicamente in grado di rimanere gravida, non possono partecipare al presente studio a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo di efficacia elevata durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo la sospensione del trattamento in studio. Metodi contraccettivi di efficacia elevata comprendono:
- Astinenza completa dai rapporti sessuali, se questa è coerente con lo stile di vita preferito e usuale della paziente. L’astinenza periodica (secondo calendario, ovulazione, sintotermica o post-ovulazione) e il coitus interruptus non sono metodi di contraccezione accettabili.
- Sterilizzazione femminile (rimozione chirurgica bilaterale delle ovaie con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell’assunzione del trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia lo stato riproduttivo della donna deve essere confermato dal follow up del livello ormonale.
- Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti donne in studio il partner sterilizzato deve essere l’unico partner.
- Impiego di contraccezione ormonale per via orale, iniezione o impianto o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o impiego di altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di insuccesso < 1%), ad esempio anello ormonale vaginale o contraccezione ormonale transdermica.
- Nel caso di contraccezione orale le donne devono anche aggiungere un metodo contraccettivo di barriera, soprattutto poiché al momento non è noto se midostaurina possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
Le donne sono considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea fisiologica (spontanea), con un profilo clinico adeguato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima. Nel caso della sola ovariectomia le donne sono considerate non potenzialmente fertili solo se lo stato riproduttivo della donna viene confermato da un follow up dei livelli ormonali.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
EFS defined as the time from randomization to failure to obtain a CR or CRi with adequate blood count recovery in induction, relapse after CR or CRi with adequate blood count recovery or death due to any cause, whichever occurs first as assessed by the investigator.
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| EFS definito come il tempo dalla randomizzazione al fallimento per ottenere un CR o CRi con adeguato recupero del conteggio ematico in induzione, recidiva dopo CR o CRi con adeguato riscontro ematico o morte per qualsiasi causa, qualunque cosa avvenga prima come valutato dallo sperimentatore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Response disease assessment at end of each cycle and every 3 months during post-treatment follow-up
Interim analysis at 12 and 20 months, final analysis at 39 months |
Valutazione della malattia di risposta alla fine di ogni ciclo e ogni 3 mesi durante il follow-up post-trattamento
Analisi ad interim a 12 e 20 mesi, analisi finale a 39 mesi
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall survival is defined as the time from randomization to date of death due to any cause.
2. CR and CRi with adequate recovery rate according to the International Working Group (IWG) for AML (Cheson et al 2003, ELN 2017) as per investigator assessment.
3. Percentage of patients with MRD negative status.
4. Percentage of patients with MRD negative status during post-consolidation phase
5. Number of days from date of randomization to first documented MRD negative
6. DFS, as measured from the date of first CR or CRi with adequate blood count recovery to relapse or death from any cause, whichever occurs first.
CIR is defined for patients with CR or CRi with adequate blood count recovery: time from achieving CR or CRi with adequate blood count recovery until onset of relapse. Patients without relapse are censored at the last adequate response assessment. Patients who died without relapse are counted as a competing cause of failure.
CID is defined for patients with CR or CRi with adequate blood count recovery: time from achieving CR or CRi with adequate blood count recovery until death. Patients who did not die are censored at the last contact date. Patients who relapsed are counted as a competing cause of failure.
7. Number of days from the first day of a chemotherapy cycle to first day neutrophils ≥0.5 x 10^9/L.
Number of days from day 1 of commencing induction therapy to first day neutrophils ≥1.0 x 10^9/L.
8. Number of days from the first day of a chemotherapy cycle to first day platelets ≥50 x 10^9/L.
Number of days from day 1 of commencing induction therapy to first day platelets ≥100 x10^9/L.
9. Frequency/severity of AEs, and laboratory abnormalities.
10. Plasma concentrations and pharmacokinetic parameters for midostaurin, CGP52421 and CGP62221.
11. Descriptive statistics will be calculated at each time point for the FACT-Leu and the EQ5D-5L (VAS) by treatment arm. Change from baseline scores will be assessed. Mixed models for repeated measures for the FACT-Leu will be calculated to estimate the treatment effect.
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1. La sopravvivenza globale è definita come il tempo dalla randomizzazione alla data di
morte dovuta a qualsiasi causa.
2. CR e CRi con tasso di recupero adeguato secondo Working Group Internazionale (IWG) per AML (Cheson et al 2003, ELN 2017) come da valutazione dello Sperimentatore.
3. Percentuale di pazienti con stato negativo della MRD.
4. Percentuale di pazienti con stato negativo della MRD durante la fase di postconsolidamento
5. Numero di giorni dalla data della randomizzazione alla MRD negativa prima documentata
6. DFS, misurato dalla data del primo CR o CRi con un adeguato recupero di conta ematica per ricaduta o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale di questi si verifichi per primo.
CIR è definito per pazienti con CR o CRi con adeguato recupero di conta ematica: tempo dal raggiungimento di CR o CRi con adeguato recupero di conta ematica fino all'inizio della ricaduta. I pazienti senza ricaduta sono censurati all’ultima valutazione adeguiata di risposta. I pazienti che sono morti senza le ricadute sono considerati come una causa concorrente di fallimento.
La CID è definita per pazienti con CR o CRi con adeguato recupero di conta ematica: tempo dal raggiungimento di CR o CRi con adeguato recupero di conta ematica. I pazienti che non sono morti sono censurati all'ultima data di contatto. I pazienti che hanno recidivato sono considerati come una causa concorrente di fallimento.
7. Numero di giorni dal primo giorno di un ciclo di chemioterapia al primo giorno
Di neutrofili ≥0,5 x 10 ^ 9 / L. Numero di giorni dal giorno 1 di inizio della terapia di induzione al primo giorno di neutrofili ≥1,0 x 10 ^ 9 / L.
8. Numero di giorni dal primo giorno di un ciclo di chemioterapia al primo giorno di piastrine ≥50 x 10 ^ 9 / L. Numero di giorni dal giorno 1 di inizio della terapia di induzione al primo giorno di piastrine ≥100 x10 ^ 9 / L.
9. Frequenza / gravità degli eventi avversi e anomalie di laboratorio.
10. Concentrazioni plasmatiche di midostaurina e dei suoi metaboliti attivi CGP62221 e CGP52421.
11. Le statistiche descrittive saranno calcolate in ciascun momento per il FACT-Leu e EQ5D-5L (VAS) per braccio di trattamento. Cambiamenti dai punteggi dal baseline saranno valutati. Modelli misti per misure ripetute per il FACT-Leu saranno esaminati per stimare l'effetto del trattamento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. at 20, 39 and 64 months
2. at end of each cycle and every 3 months during post-treatment follow-up
3.-5. MRD assessed at end of each induction cycle, first cycle of consolidation, end of consolidation phase, cycle 4, cycle 7 and cycle 10 of post-consolidation and every 3 months during post-treatment
6. at end of each cycle and every 3 months during post-treatment follow-up
7. and 8. at various points throughout the duration of the trial (see protocol for details)
9. throughout the trial
10. at various points throughout the duration of the trial (see protocol for details)
11. start of each induction cycle, end of each consolidation cycle, start of each post-consolidation cycle, every 6 months during post-treatment follow-up |
1. a 20, 39 e 64 mesi
2. alla fine di ogni ciclo e ogni 3 mesi durante il followup post-trattamento
3-5. MRD valutato alla fine di ogni ciclo di induzione, primo ciclo di
consolidamento, fase di consolidamento, ciclo 4, ciclo 7 e ciclo 10 di
post-consolidamento e ogni 3 mesi durante il post-trattamento
6. alla fine di ogni ciclo e ogni 3 mesi durante il post-trattamento
azione supplementare
7 e 8. in vari punti per tutta la durata del processo (vedi
protocollo per dettagli)
9. Nel corso dello studio
10. in vari punti per tutta la durata della prova (vedi protocollo
per dettagli
11. inizio di ogni ciclo di induzione, fine di ciascun ciclo di consolidamento, inizio di
ogni ciclo post-consolidamento, ogni 6 mesi durante il post-trattamento
azione supplementare |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 113 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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